JP2864653B2 - ２―ヒドロキシニコチン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２−ヒドロキシニコチン酸誘導体の製造方法
に関するものであり、より詳しくは、安価な原料から一
段階で２−ヒドロキシニコチン酸誘導体を収率よく製造
する方法に関するものである。

２−ヒドロキシニコチン酸誘導体は医薬、農薬及び染
料等の重要な合成中間体である。

（従来の技術） 従来、２−ヒドロキシニコチン酸誘導体の製造方法と
して、種々のものが提案されている。例えばJournal of
Organic Chemistry第19巻、1633ページ（1954）には、
永酢酸中、ニコチン酸と過酸化水素を反応させニコチン
酸Ｎ−オキシドを得、次いでオキシ三塩化リン及び五塩
化リンの混合物と反応させ、加水分解して２−クロロニ
コチン酸とした後、永酢酸中で過酸化水素と反応させ
て、２−ヒドロキシニコチン酸を得る方法が記載されて
いる。

あるいは２−クロロニコチノニトリルと濃塩酸とを還
流下に反応させ、冷却後濃アンモニア水でアルカリ性に
し、再度塩酸でpHを調製して、２−ヒドロキシニコチン
酸を得る方法が記載されている。

特開昭58−210065号公報では、新規な製造方法として
２−クロロ−３−トリクロロメチルピリジンを硫酸の存
在下に加水分解する方法が提案されている。

Katritzky Lagowski“Chemistry of the Hetrocyclic
N−Oxides"Academicpress（1971）p281にはピリジンＮ
−オキシド類に無水酢酸を作用させ２−ヒドロキシ−ピ
リジン誘導体（２−ピリドン誘導体と互変異性）を得る
方法が記載されているが、ニコチン酸Ｎ−オキシドでこ
の方法を用いると収率は非常に低い。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、以上の様に従来の技術では目的物であ
る２−ヒドロキシニコチン酸誘導体を製造する工程が長
く繁雑であること、使用する原料の合成が困難であるこ
と及び収率が低く更に反応条件が厳しい等の問題点を有
しており、工業的な製造方法とは言い難いものであっ
た。

（問題点を解決するための手段） そこで、本発明者等はかかる問題点を解決すべく鋭意
検討した結果、特定試薬を用いることにより一段階で収
率よく目的の２−ヒドロキシニコチン酸誘導体が得られ
ることを見い出し本発明に到達した。

すなわち、本発明の目的は安価な原料から１段階で収
率よく２−ヒドロキシニコチン酸誘導体を製造する方法
を提供することにある。

そしてその目的は、下記一般式（１） （上記式中で、Ｒは水素又は低級アルキル基を表わす） で表わされるニコチン酸Ｎ−オキシド誘導体と有機塩基
化合物とを、オキシ三塩化リンの存在下で反応させるこ
とを特徴とする、下記一般式（２） （上記式中で、Ｒは水素又は低級アルキル基を表わす） で表わされる２−ヒドロキシニコチン酸誘導体の製造方
法により容易に達成される。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明で用いるニコチン酸Ｎ−オキシド誘導体は、上
記一般式（１）で表わされるものであり、Ｒは水素もし
くはメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル
等の直鎖あるいは分岐鎖の低級アルキル基を表わす。

好ましくは、ニコチン酸Ｎ−オキシドを用いるのがよ
い。

本発明においては、かかるニコチン酸Ｎ−オキシド誘
導体と有機塩基化合物とを、オキシ三塩化リンの存在下
で反応させることが重要である。

ここで用いるオキシ三塩化リンの使用量はニコチン酸
Ｎ−オキシド誘導体に対し、通常１〜50倍モル、好まし
くは５〜10倍モルとするのがよい。オキシ三塩化リンの
使用量が少ないと、目的とする２−ヒドロキシニコチン
酸誘導体以外の他の化合物が多く副生するので好ましく
ない。

また用いる有機塩基化合物としては、ピリジン，ジア
ザビシクロウンデセンあるいはアルキルアミン等が挙げ
られ、好ましくはトリエチルアミン，トリブチルアミ
ン，ジシクロヘキシルメチルアミン等のアルキルアミン
を用いるのがよい。その使用量としてはニコチン酸Ｎ−
オキシド誘導体に対して、通常１〜50倍モル、好ましく
は５〜10倍モルとするのがよい。

有機塩基化合物の使用量が少ないと反応速度が遅く、
また多いと回収工程が必要となる等、経済性の点で好ま
しくない。

本発明の反応では特に溶媒を必要としないが、反応に
対して不活性な溶媒であれば使用してもよく、例えば、
好適なものとして、トルエン，ベンゼン等の非プロトン
性非極性溶媒が挙げられる。

また反応温度は特に限定されるものではないが通常−
20〜50℃、好ましくは０〜10℃の範囲で行なうのがよ
い。反応温度が高すぎると逐次的に２−クロロニコチン
酸が生成してくるので好ましくない。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明は、その要旨を越えない限り、以下に限定さ
れるものではない。

なお、実施例中の液体クロマトグラフィーの分析は下
記の条件で行った。

カラム：東洋ソーダ80TM,4.6×15cm 展開液:0.1％トリフルオロ酢酸水溶液／メタノール＝80
/20 カラム温度:40℃ 検出波長 :UV230nm 実施例−１ オキシ三塩化リン11gにニコチン酸Ｎ−オキシドを1g
加え、氷冷下撹拌しながら30分でトリエチルアミン3.65
gを滴下した。滴下と共に発熱を伴い、反応液はスラリ
ー状態から褐色の均一溶液に変化した。氷冷下、１時間
撹拌した後、反応液から過剰のオキシ三塩化リンを減圧
下留去し、続いてアルカリ水で液性を中性とした後、液
体クロマトグラフィーを用いて分析を行ない、以下の結
果を得た。

ニコチン酸Ｎ−オキシド転化率:90％ ２−ヒドロキシニコチン酸収率:64％ ２−クロロニコチン酸収率:17％ ６−ヒドロキシニコチン酸収率:10％ 実施例−２ オキシ三塩化リン11gにニコチン酸Ｎ−オキシドを1g
加え、氷冷下撹拌しながら30分でトリノルマルブチルア
ミン6.68gを滴下した。滴下と共に発熱を伴い、反応液
はスラリー状態から褐色の均一溶液に変化した。氷冷
下、１時間撹拌した後、反応液から過剰のオキシ三塩化
リンを減圧下留去し、続いてアルカリ水で液性を中性と
した後、液体クロマトグラフィーを用いて分析を行な
い、以下の結果を得た。

ニコチン酸Ｎ−オキシド転化率:99％ ２−ヒドロキシニコチン酸収率:57％ ２−クロロニコチン酸収率:13％ ６−ヒドロキシニコチン酸収率:9％ ６−クロロニコチン酸収率:7％ 実施例−３ オキシ三塩化リン11gにニコチン酸Ｎ−オキシドを1g
加え、氷冷下撹拌しながら30分でジシクロヘキシルメチ
ルアミン7.04gを滴下した。滴下と共に発熱を伴い、反
応液はスラリー状態から褐色の均一溶液に変化した。氷
冷下、１時間撹拌した後、反応液から過剰のオキシ三塩
化リンを減圧下留去し、続いてアルカリ水で液性を中性
とした後、液体クロマトグラフィーを用いて分析を行な
い、以下の結果を得た。

ニコチン酸Ｎ−オキシド転化率:97％ ２−ヒドロキシニコチン酸収率:47％ ２−クロロニコチン酸収率:5％ ６−ヒドロキシニコチン酸収率:14％ ６−クロロニコチン酸収率:3％ 実施例−４ オキシ三塩化リン22gにニコチン酸Ｎ−オキシドを2g
加え、氷冷下撹拌しながら30分でトリエチルアミン7.3g
を滴下した。滴下と共に発熱を伴い、反応液はスラリー
状態から褐色の均一溶液に変化した。氷冷下、１時間撹
拌した後、反応液から過剰のオキシ三塩化リンを減圧下
留去し、続いて30mlの水で加水分解した。室温で１時間
撹拌したのち生成した結晶を別し、淡褐色の針状晶結
晶を0.93g得た（収率47％、純度99％）。このものは各
種スペクトルが標品（２−ヒドロキシニコチン酸）と一
致し、融点も261.8℃と文献値（260−262℃）と一致し
た。

（発明の効果） 本発明における方法によれば、医薬、農薬及び染料等
の重要な合成中間体である２−ヒドロキシニコチン酸誘
導体を、ニコチン酸Ｎ−オキシド誘導体のような安価な
原料を用いて一段で収率よく製造することができる。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１） （上記式中で、Ｒは水素又は低級アルキル基を表わす） で表わされるニコチン酸Ｎ−オキシド誘導体と有機塩基
   化合物とを、オキシ三塩化リンの存在下で反応させるこ
   とを特徴とする下記一般式（２） （上記式中で、Ｒは水素又は低級アルキル基を表わす） で表わされる２−ヒドロキシニコチン酸誘導体のの製造
   方法。