KR20020085828A - 테르피리딘의 제조 방법 - Google Patents

테르피리딘의 제조 방법 Download PDF

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KR20020085828A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 테르피리딘의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
A') 무수 무기산 또는 그것의 무수물을 첨가하기 전에 등몰량의 물을 2-시아노피리딘 유도체에 가하면서, 물과 C1-C4알칸올의 존재 하에 무수 무기산 또는 그것의 무수물에 의해 2-시아노피리딘 유도체를 산 가수분해하는 단계;
A) 염기로서 알칼리 금속 C1-C4알콕시드 또는 알칼리토 금속 C1-C4알콕시드의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 반응 단계 A'에서 얻은 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 아세톤과 축합 반응시키는 단계;
B) 비말동반제로서 C1-C4알칸올을 사용하여 반응 중에 형성된 물을 제거하면서, 반응 단계 A에서 얻은 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체를 암모니아 또는 암모늄염 (NH4)qY(식중, 변수 Y는 암모늄염의 모체 q-염기산 HqY의 음이온이다)와 반응시키는 단계; 및
C) 염화산화인(POCl3)을 사용하거나, 또는 염화산화인과 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌 중에서 선택된 1 종 이상의 유기 용매를 포함하는 혼합물을 사용하여 반응 단계 B에서 얻은 2,6-비스(2-피리딜)-4-(1H)피리딘온 유도체를 염소화 반응시키는 단계
의 연속 반응 단계를 포함한다:
화학식 1
상기 식에서,
R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하다.
또한, 본 발명은 2-시아노피리딘 유도체로부터 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 제조하는 방법, C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체와 아세톤의 축합 반응에 의해 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-티리온 유도체를 제조하는 방법, 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체와 암모니아 또는 암모늄염의 반응에 의해 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체를 제조하는 방법 및 2,6-비스(2-피리딜)-4-(1H)피리딘온 유도체의 염소화 반응에 의해 화학식 1의 테르피리딘을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

테르피리딘의 제조 방법{PREPARATION OF TERPYRIDINES}
본 발명은 하기 화학식 1의 테르피리딘의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
A) 염기의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 아세톤과 축합 반응시키는 단계;
B) 반응 중에 형성된 물을 제거하면서, 반응 단계 A에서 얻은 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체를 암모니아 또는 암모늄염 (NH4)qY(식중, 변수 Y는 암모늄염의 모체 q-염기산 HqY의 음이온이다)와 반응시키는 단계; 및
C) 반응 단계 B에서 얻은 2,6-비스(2-피리딜)-4-(1H)피리딘온 유도체를 염소화 반응시키는 단계
의 연속 반응 단계를 포함하고, 여기서 상기 반응 단계 A는 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체가
A') 무수 무기산 또는 그것의 무수물을 첨가하기 전에 등몰량의 물을 하기화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체에 가하면서, 물과 C1-C4알칸올의 존재 하에 무수 무기산 또는 그것의 무수물에 의해 2-시아노피리딘 유도체를 산 가수분해하는 단계
에 의해 얻어지는 반응 단계 A'에 후속하며,
반응 단계 A에서 사용된 염기는 알칼리 금속 C1-C4알콕시드 또는 알칼리토 금속 C1-C4알콕시드이고,
반응 단계 B에서 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 C1-C4알칸올을 사용하여 수행하며,
반응 단계 C에서 하기 화학식 4의 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체의 염소화 반응은 염화산화인(POCl3)를 사용하거나, 또는 염화산화인과 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 구성된 군 중에서 선택된 1 종 이상의 유기 용매를 포함하는 혼합물을 사용하여 수행한다:
상기 식에서,
R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하다.
또한, 본 발명은 2-시아노피리딘 유도체로부터 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 제조하는 방법, C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체와 아세톤의 축합 반응에 의해 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-티리온 유도체를 제조하는 방법, 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체와 암모니아 또는 암모늄염의 반응에 의해 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체를 제조하는 방법 및 2,6-비스(2-피리딜)-4-(1H)피리딘온 유도체의 염소화 반응에 의해 화학식 1의 테르피리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
올리고피리딘에 대한 관심이 지대한데, 특히 그 이유는 이것이 금속에 대한 우수한 착화제이기 때문이다. 그 결과, 매우 다양한 합성 경로가 이러한 화합물에 대해 사용되어 왔다. 참고 문헌으로는, 예를 들면 문헌(R. -A. Fallahpour,Synthesis 2000, No. 12, 1665-1667)이 있다.
에틸 피리딘-2-카르복실레이트로부터 중간체 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 및 2,6-비스(2-피리딜)-4-(1H)피리딘온을 경유하는 4'-클로로-2,2':6',6"-테르피리딘의 합성은 문헌(1)(E. C. Constable 및 M. D. Ward,J. Chem. Soc. Dalton Trans.1990, 1404-1409)에 기재되어 있다. 피리딘카르복실산 에스테르와 아세톤의 축합 반응(본 발명의 방법의 반응 단계 A에 해당함)은 염기로서 수소화나트륨의 존재 하에 수행된다. 그 다음, 생성된 펜탄-1,3,5-트리온을 환류 하에 아세트산암모늄과 반응시켜서 해당 4-(1H)피리딘온을 형성시킨 다음(본 발명의 방법의 반응 단계 B에 해당함), 용매로서 염화산화인 중에서 과량의 오염화인과 반응시켜서 소정 테르피리딘을 얻는다(본 발명의 방법의 반응 단계 C에 해당함). 반응 단계 A, B 및 C에 해당하는 반응의 각각의 수율은 각기 80%, 80% 및 62%라고, 저자는 말하는데, 이는 사용된 피리딘카르복실산 에스테르를 기준으로 약 40%의 테르피리딘 전체 수율에 해당한다.
문헌(2)(R. L. Frank 및 E. F. Riener,J. Am. Chem. Soc., Vol. 72, 4182-4183)에 따르면, 에틸 피콜리네이트(에틸 피리딘-2-카르복실레이트)는 2-시아노피리딘을 HCl 가스로 포화된 에탄올과 반응시킴으로써 제조된다. 그 다음, 중간체로서 형성된 이미노 에스테르는 물에 부어서 에틸 에스테르로 가수분해한다. 이 반응의 수율은 40%라고 한다.
문헌(1)에 기재된 방법의 심각한 단점은 극도의 공기 민감성 및 수분 민감성 수소화나트륨을 사용한다는 점, 부식성 및 독성 오염화인 또는 염화산화인을 대량으로 사용한다는 점, 그리고 피리딘카르복실산 에스테르에 대해 대체로 고가의 출발 물질을 사용한다는 점이다. 이러한 이유로, 테르피리딘에 이르는 이 경로는 (대규모) 공업적 규모에 사용된다 하더라도 상당한 난점을 가진 채 사용할 수 밖에 없다.
테르피리딘의 합성에 대해 관심을 끄는 출발 물질은 2-시아노피리딘인데, 그 이유는 피리딘카르복실산 에스테르에 비하여 비용면에서 유리하기 때문이다. 2-시아노피리딘은 문헌(2)에 기재된 바와 같이 에틸 피리딘카르복실레이트로 전환시킬수 있지만, 문헌(2)에 기재된 합성 방법은 2-시아노피리딘의 사용량을 기준으로 단지 작은 수율의 소정 에스테르만이 얻어지므로, 비용 이점이 상쇄된다. 문헌(2)에 보고된 수율을 전술한 약 40% 수율과 곱하면, 2-시아노피리딘으로부터 출발한 테르피리딘의 전체 수율은 단지 약 16%이다. 이것은 (대규모) 공업 공정에 대해서 지나치게 낮다.
본 발명의 목적은 (대규모) 공업적 규모로 수행할 수 있고, 작업상 위생과 환경의 관점에서 허용 가능한, 2-시아노피리딘으로부터 테르피리딘을 저렴하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이러한 목적이 하기 화학식 1의 테르피리딘의 제조 방법에 의해 달성된다는 것을 발견하였으며, 상기 방법은
A) 염기의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식 2의 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 아세톤과 축합 반응시키는 단계;
B) 반응 중에 형성된 물을 제거하면서, 반응 단계 A에서 얻은 하기 화학식 3의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체를 암모니아 또는 암모늄염 (NH4)qY(식중, 변수 Y는 암모늄염의 모체 q-염기산 HqY의 산 음이온이다)와 반응시키는 단계; 및
C) 반응 단계 B에서 얻은 하기 화학식 4의 2,6-비스(2-피리딜)-4-(1H)피리딘온 유도체를 염소화 반응시키는 단계
의 연속 반응 단계를 포함하고, 여기서 상기 반응 단계 A는 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체가
A') 무수 무기산 또는 그것의 무수물을 첨가하기 전에 등몰량의 물을 하기 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체에 가하면서, 물과 C1-C4알칸올의 존재 하에 무수 무기산 또는 그것의 무수물에 의해 2-시아노피리딘 유도체를 산 가수분해하는 단계
에 의해 얻어지는 반응 단계 A'에 후속하며,
반응 단계 A에서 사용된 염기는 알칼리 금속 C1-C4알콕시드 또는 알칼리토 금속 C1-C4알콕시드이고,
반응 단계 B에서 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 C1-C4알칸올을 사용하여 수행하며,
반응 단계 C에서 하기 화학식 4의 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체의 염소화 반응은 염화산화인(POCl3)를 사용하거나, 또는 염화산화인과 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 구성된 군 중에서 선택된 1 종 이상의 유기 용매를 포함하는 혼합물을 사용하여 수행한다:
화학식 1
상기 식에서,
R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하며,
Z는 반응 단계 B에서 암모니아와 반응하는 경우 NH이고, 반응 단계 B에서 암모늄염 (NH4)qY와 반응하는 경우 NH2 +[Y1/q]-이다.
화학식 2에서, 화학식 5의 2-시아노피리딘과 반응하여 화학식 2의 화합물을 형성하는 해당 C1-C4알칸올이 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, sec-부탄올 및 t-부탄올이 되도록, C1-C4알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이다.
또한, 열거된 전자는 반응 중의 물을 제거하기 위한 비말동반제로서 반응 단계 B에서 사용되는 C1-C4알칸올을 포함한다. 단계 A' 및 B에서 사용되는 알칸올은 반드시 동일할 필요는 없다.
화학식 1, a, b, c 및 a'의 C1-C12알킬 라디칼은 전술한 C1-C4알킬 라디칼 이외에도, 펜틸, sec-펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 헥실, 2-메틸펜틸, 헵틸, 2-메틸헥실, 2-에틸헥실, 옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 2-메틸노닐, 이소노닐, 2-메틸옥틸, 데실, 이소데실, 2-메틸노닐, 운데실, 이소운데실, 도데실 및 이소도데실일 수 있다(화학명 이소옥틸, 이소노닐 및 이소데실은 관용명이며, 옥소 과정에서 얻은 카르보닐 화합물로부터 유도된다; Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5판, Vol. A1, pp. 290-293, 및 Vol. A10, pp. 284-285 참조).
화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 C1-C12알콕시 라디칼과 단계 A에서 사용하고자 하는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 알콕시드의 C1-C4알콕시드 라디칼은 전술한 C1-C12알킬 또는 C1-C4알킬 라디칼로부터 유도된다.
화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체를 화학식 2의 해당 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트로 전환시키기 위하여, 통상적으로 전자를 과량의 해당 무수 C1-C4알칸올에 용해시키거나, 또는 현탁시키고, 화학식 5의 화합물의 몰수를 기준으로 등몰량의 물과 혼합하며, 필요에 따라서 무수 무기산을 한번에 조금씩 첨가한다. 또한, 본질적으로, 통상적인 잔수 성분과 함께 알칸올을 사용하는 것도 가능하며, 이 경우, 물의 양은 이에 따라 감소된다.
보통, 2-시아노피리딘 유도체 대 무기산의 몰비는 1:4 내지 1:10이며, 보통 2-시아노피리딘 유도체 대 C1-C4알칸올의 몰비는 1:15 내지 1:40이다.
통상적으로, 반응 단계 A'의 반응 조건은 이미노 에스테르를 유도하는 피너 반응의 조건과 유사한 방식으로 선택되는데, 즉 무기산을 실온 또는 약간 고온에서 첨가하며, 반응의 발열 특성으로 인해 온도가 더 증가하게 된다. 그 후, 혼합물은 통상적으로 환류 하에 종결될 때까지 반응시킨다.
일반적으로, 얻어진 미정제 생성물은 과량의 C1-C4알칸올을 증류시키고, 잔류물을 적절한 용매에 용해시키며, 형성된 에스테르의 가능한 가수분해를 피하기 위해 약 염기 용액, 예를 들면 중탄산나트륨 수용액으로 중성이 될 때까지 세척함으로써 후처리한다. 상 분리 후, 생성물의 생성 용액을 적절한 용매를 사용한 경우에 단계 A에 기재된 바와 같이 직접 추가 처리할 수 있거나, 또는 사전에 적절한 용매로 대체해야 한다.
무수 무기산의 예로는 무수 황산, 발연 황산, 무수 인산, 무수 피로인산 및 염화수소가 있으며, 후자를 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 무기산의 무수물의 예로는 삼산화황 및 십산화사인이 있다.
단계 A에서 알콕시드의 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속으로서, 나트륨과 칼륨, 그리고 또한, 마그네슘과 칼슘, 특히 나트륨을 특별히 언급할 수 있다. 따라서, 나트륨 C1-C4알콕시드, 특히 메톡시화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 단계 A에서 사용할 수 있는 비양성자성 용매는 당업자에게 널리 알려져 있다. 그 예로는 고리 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 그리고 또한, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드로부터 얻을 수 있는 직쇄 및 분지쇄 글리콜 에테르가 있다. 그러한 에테르의 예로는 디메톡시에탄(DME) 및 또한, 상표명 Glyme(등록 상표)으로 시판되는 디메틸 에테르가 있다.
단계 A의 반응 조건은 클라이젠 축합 반응의 통상 조건에 해당하는데, 즉 이 반응은 사용되는 용매의 비점에서 환류 하에 수행한다.
보통, 화학식 2의 에스테르 유도체 대 아세톤의 몰비는 반응의 화학량론에 해당하는 2:1이다. 특정한 경우에서, 이 비율보다 약간 더 크거나 또는 작은 것이 바람직할 수 있다.
일반적으로, 단계 A에서 얻은 미정제 생성물은 충분히 순수하며, 따라서 더정제하지 않고 반응 단계 B에 대한 출발 물질로서 사용할 수 있다. 그러므로, B 단계에서 사용하고자 하는 약산, 예를 들면 아세트산 또는 암모늄염 (NH4)qY에 의해 pH를 중성 또는 약간 산성치로 조절한 후에, 단계 B에 대한 비말동반제를 단계 A에서 얻은 용액/현탁액에 직접 첨가할 수 있다.
그러나, 더 높은 순도가 요구되는 경우, 단계 A에서 사용된 비양성자성 용매를 분리 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키거나, 또는 현택시키며, pH가 중성 또는 약간 산성이 될 때까지 약산, 예컨대 아세트산을 가하고, 통상적으로 고형 반응 생성물을 흡입 여과하며, 이것을 약간의 물로 세척하는 것이 가능하다. 필요에 따라서, 이후에 건조 단계를 수행할 수 있다.
반응 단계 B의 용매 또는 현탁 매질로서, 비말동반제 역할을 하는 C1-C4알칸올을 사용한다. 화학식 3의 트리온 유도체 대 알칸올의 몰비는 보통 1:75 내지 1:125이다.
반응 단계 B의 반응 중의 물 제거는 물 분리의 통상법을 사용하여 수행한다. 비말동반제 역할을 하는 알칸올이 단지 한정된 수혼화성을 가진 경우, 예를 들면 다양한 C4알칸올의 경우에서, 예를 들면 상 분리 후 물을 방출시킴으로써 물을 제거할 수 있으며, 알칸올을 반응 혼합물에 복귀시킬 수 있다. 알칸올과 물이 비한정적 혼화성을 가진 경우, 물은 알칸올과 함께 증발시킴으로써 제거할 수 있으며, 알칸올은 별도의 증류 단계에서 후처리할 수 있다.
본질적으로, 단계 B의 반응 온도는 환류 C1-C4알칸올/물 혼합물에서 통상의온도에 해당하며, 더 저온 또는 온도 프로필도 반응 개시에서 설정할 수 있다.
반응 단계 B의 바람직한 비말동반제는 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 및 n-부탄올이며, 에탄올이 특히 바람직하다.
반응 단계 B에서, 단계 A에서 얻은 트리온과 반응되는 가능한 암모늄염 (NH4)qY로는, 예를 들면 포름산, 아세트산, 탄산, 염산, 황산 또는 인산의 암모늄염, 즉 NH4HCO2(q = 1, Y = HCO2 -), NH4CH3CO2(q = 1, Y = CH3CO2 -), NH4HCO3(q = 1, Y = HCO3 -), (NH4)2CO3(q = 2, Y = CO3 2-), NH4Cl(q = 1, Y = Cl-), NH4HSO4(q = 1, Y = HSO4 -), (NH4)2SO4(q = 2, Y = SO4 2-), NH4H2PO4(q = 1, Y = H2PO4 -) 및 (NH4)2HPO4(q = 2, Y = HPO4 2-)가 있다. 단계 B에서 암모니아를 사용하는 것이 바람직하다.
보통, 암모늄염은 필요에 따라서 결정화의 통상적인 함수량을 가진 고형물로서 사용되며, 암모니아는 기체로서 사용된다. 그러나, 수용액도 필요에 따라 사용할 수 있으며, 이 경우, 4-(1H)피리딘온 유도체의 형성에서 생기는 물 뿐만 아니라, 용액의 물도 단계 B에서 비말동반제에 의해 제거된다.
일반적으로, 암모늄염은 3:1 내지 12:1, 바람직하게는 5:1 내지 10:1의 암모늄 이온:트리온의 몰비로 첨가된다.
기체 암모니아는 암모니아:트리온의 총량의 몰비가 6:1 내지 14:1, 바람직하게는 8:1 내지 12:1에 도달할 때까지, 예컨대 프릿을 통하여 미분 스트림으로서 반응 혼합물에 도입된다. 암모니아 기체의 도입은 환류 조건 이하의 온도 또는 온도 프로필에서 초기에, 또는 반응 중의 물의 제거 조건 하에, 즉 환류 하에 출발 직후부터 수행할 수 있다.
보통, 단계 B에서 얻은 미정제 생성물은 잔류하는 C1-C4알칸올을 증발시키고, 잔류물을 물에 현탁시키며, 이것을 흡입 여과하고, 물과 임의로 약간의 (빙)냉각 에탄올로 세척하며, 최종적으로 이것을 건조시킴으로써 후처리한다.
단계 B에서 얻은 피리딘온은 단계 C에서 염화산화인(POCl3) 또는 염화산화인과 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 구성된 군 중에서 선택된 1 종 이상의 유기 용매를 포함하는 혼합물과 반응시킨다. 일반적으로, 반응은 염화산화인 또는 염화산화인과 유기 용매의 혼합물을 비등하면서 환류 하에 수행한다.
보통, 화학식 4의 피리딘온 대 염화산화인의 몰비는 1:5 내지 1:25, 특히 1:8 내지 1:20이다. 염화산화인과 유기 용매의 혼합물을 사용하는 경우, 피리딘온에 대한 염화산화인의 과잉의 몰량을 감소시킬 수 있다.
보통, 염화산화인 대 유기 용매의 몰비는 0.8:1 내지 2:1, 특히 1:1 내지 1.5:1이다.
보통, 단계 C에서 얻은 미정제 생성물은 과량의 염화산화인 또는 염화산화인과 유기 용매의 혼합물을 제거(예를 들면, 증발)하고, 잔류물(암모늄염)을 물에 용해시키며, 진한 알칼리(예컨대, 수산화나트륨 용액, 탄산나트륨 용액) 또는 염기 화합물(예컨대, 수산화나트륨, 탄산나트륨)을 첨가하여 pH를 7로 하고, 생성된 침전물을 흡입 여과하며, 물로 세척하고, 최종적으로 고형물을 건조시킴으로써 후처리한다.
또한, 본 발명은 물과 C1-C4알칸올의 존재 하에 무수 무기산 또는 그것의 무수물에 의해 하기 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체를 산 가수분해하여 하기 화학식 2의 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 무수 무기산 또는 그것의 무수물을 첨가하기 전에 등몰량의 물을 하기 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체에 첨가한다:
화학식 2
화학식 5
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
이 방법의 반응 조건은 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체로부터 화학식 1의 테르피리딘을 제조하는 본 발명의 방법의 단계 A'에 이미 기재되어 있으며, 여기서 유사하게 적용된다.
또한, 본 발명은 염기로서 알칼리 금속 C1-C4알콕시드 또는 알칼리토 금속 C1-C4알콕시드의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 아세톤으로 하기 화학식 2의 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 축합 반응시켜서 하기 화학식 3의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 3
화학식 2
상기 식에서,
R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 화학식 3에서 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하다.
사용되는 염기는 특히, 알칼리 금속 C1-C4알콕시드이며, 나트륨 C1-C4알콕시드가 바람직하고, 메톡시화나트륨이 특히 바람직하다.
또한, 이 방법의 반응 조건은 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체로부터 화학식 1의 테르피리딘을 제조하는 본 발명의 방법의 단계 A에 이미 기재되어 있으며, 여기서 유사하게 적용된다.
또한, 본 발명은 반응 중에 형성된 물을 제거하면서 암모니아 또는 암모늄염 (NH4)qY로 하기 화학식 3의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체를 반응시킴으로써 하기 화학식 4의 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 C1-C4알칸올을 사용하여 수행한다:
화학식 4
화학식 3
상기 식에서,
R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하고,
Z는 NH 또는 NH2 +[Y1/q]-이며,
Y는 q 염기산 HqY의 음이온이다.
반응 중의 물을 제거하기 위한 비말동반제로서, 특히, 에탄올, n-프로판올,i-프로판올 또는 n-부탄올이 사용되며, 에탄올이 바람직하다.
또한, 이 방법의 반응 조건은 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체로부터 화학식 1의 테르피리딘을 제조하는 본 발명의 방법의 단계 B에 이미 기재되어 있으며, 여기서 유사하게 적용된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3의 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체를 염소화 반응시켜서 하기 화학식 1의 테르피리딘을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 염소화 반응은 염화산화인(POCl3)을 사용하거나, 또는 염화산화인과 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 구성된 군 중에서 선택된 1 종 이상의 유기 용매를 포함하는 혼합물을 사용하여 수행한다:
화학식 1
화학식 3
상기 식에서,
R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하고,
Z는 NH 또는 NH2 +[Y1/q]-이며,
Z'은 질소 또는 NH+[Y1/q]-이고,
Y는 q 염기산 HqY의 산 음이온이다.
사용될 수 있는 염소화제는 특히, 염화산화인(POCl3)이거나, 또는 염화산화인과 톨루엔을 포함하는 혼합물이다.
또한, 이 방법의 반응 조건은 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체로부터 화학식 1의 테르피리딘을 제조하는 본 발명의 방법의 단계 C에 이미 기재되어 있으며, 여기서 유사하게 사용될 수 있다.
실시예
반응 단계 A'
500 ㎖ 반응 용기 내에서, 2-시아노피리딘 20.8 g(0.2 mol)을 무수 에탄올 300 ㎖에 용해시켰다. 물 3.6 g(0.2 mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 이어서, 염화수소 기체 약 60 g을 2 시간에 걸쳐서 혼합물에 통과시켰으며, 반응 온도가 55℃로 상승하였다. 약 45 분 후에, 백색 침전물이 형성되었다. 염화수소 도입을 종결한 후, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간의 후반응 시간 동안 유지시켰다. 그 후, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 물 50 ㎖에 용해시켰으며, 중탄산나트륨 용액에 의해 pH를 7.5로 조정하였다. 수상을 각기 에틸 아세테이트 200 ㎖로 3회 추출한 후, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 60℃/25 hPa로 회전식 증발기 상에서 용매를 제거한 후, 에틸 피리딘-2-카르복실레이트가 무색 액체로 잔존하였다. 수득량은 28.2 g(이론치의 93.4%)이었다.
반응 단계 A
A/1: 에틸 피리딘-2-카르복실레이트와 아세톤의 반응
교반기를 갖춘 1 ℓ플라스크 내에서, 테트라히드로푸란(THF) 160 ㎖ 중의 메톡시화나트륨 19.5 g(362 mmol)의 현탁액을 질소의 블랭킷 하에 환류 가열(약 66℃)하였다. 그 후, THF 200 ㎖ 중의 에틸 피리딘-2-카르복실레이트 37.9 g(251 mmol)과 아세톤 8.7 ㎖(6.9 g, 120 mmol)의 용액을 4 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 더 환류시켰으며, THF를 감압 하에 제거하였다.
잔존하는 오렌지빛 적색 고형물을 물 450 ㎖에 용해시키고, 5% 농도의 아세트산으로 중화시켜서 황색 고형물을 침전시켰다.
결정 침전물을 흡입 여과하고, 약간의 물로 세척하였으며 냉 에탄올 25 ㎖씩으로 3회 세척하였다.
40℃의 진공 건조 오븐 내에서 건조시켜서 하기 화학식의 화합물의 황색빛이 도는 올리브 그린색 미정제 생성물 23.9 g(이론치의 74.6%)을 얻었으며, 융점은 92 내지 94℃였다:
물/에탄올(150 ㎖:250 ㎖)로부터 생성물 샘플을 재결정하여 융점이 99 내지 100℃인 올리브 그린색 결정을 얻었다.
n-헥산/에탄올(150 ㎖:250 ㎖)로부터 생성물 샘플 20 g을 재결정하여 융점이 101 내지 102℃인 올리브 그린색 결정 13 g을 얻었다.
A/2: 에틸 피리딘-2-카르복실레이트와 아세톤의 반응
교반기를 갖춘 4 ℓ플라스크 내에서, 테트라히드로푸란(THF) 1000 ㎖ 중의 메톡시화나트륨 195.4 g(3.617 mol)의 현탁액을 질소 블랭킷 하에 환류 가열하였다(약 66℃). 그 후, THF 1000 ㎖ 주의 에틸 피리딘-2-카르복실레이트 379.3 g(2.514 mol)과 아세톤 92.3 ㎖(73.0 g, 1.257 mol)의 용액을 4 시간에 걸쳐서 적가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 더 환류시켰으며, THF를 60℃/35 hPa에서 제거하였다.
잔존하는 오렌지빛 적색 고형물을 물 4000 ㎖에 용해시키고, 약 5% 농도 아세트산으로 중화시킴으로써 황색 고형물이 침전되고, 진한 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 1 시간 더 교반한 다음, 침전물을 흡입 여과하였으며, 물 120 ㎖씩으로 3회 세척하였다.
50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켜서 하기 화학식의 화합물의 올리브 그린색 미정제 생성물 187 g(이론치의 55.5%)을 얻었으며, 융점은 91 내지 92℃였다:
반응 단계 B
B/1: 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온과 포름산암모늄의 반응
교반기, 물 분리기 및 환류 콘덴서를 갖춘 1 ℓ플라스크 내에서, 무수 에탄올 500 ㎖ 중의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 20.4 g(77.0 mmol)과 포름산암모늄 34.0 g(539 mmol)의 용액을 79℃에서 환류시켰다.
용액을 30 분 동안 가열한 후에, 에탄올/물 총 약 350 ㎖를 6 시간에 걸쳐 분리하였다. 암갈색 반응 용액을 밤새도록 방치하고, 실온으로 냉각시켰으며, 회전식 증발기 상에서 약 100 ㎖로 증발시켰다.
얻은 농축물을 빙냉시키고, 결정 침전물을 흡입 여과하였으며, 약간의 냉 에탄올로 2회 세척하고, 물 약 20 ㎖로 2회 세척하였다.
50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켜서 하기 화학식의 화합물의 담갈색 결정 미정제 생성물 10 g(이론치의 44.3%)을 얻었으며, 융점은 104 내지 114℃ 범위였다:
n-헥산/에탄올(1:2)로부터 미정제 생성물 샘플을 재결정하여 융점이 120 내지 125℃ 범위인 밝은 베이지색 결정을 얻었다.
B/2: 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온과 아세트산암모늄의 반응
교반기, 물 분리기 및 환류 콘덴서를 갖춘 2 ℓ플라스크 내에서, 무수 에탄올 1500 ㎖ 중의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 61.1 g(231 mol)과 아세트산암모늄 124.6 g(1.617 mol)의 용액을 78℃에서 환류하였다.
용액을 30 분 동안 가열한 후, 에탄올/물 총 약 1200 ㎖를 6 시간에 걸쳐 분리하는 한편, 온도를 83℃의 최종 온도로 증가시켰다. 암갈색 반응 용액을 주말 동안 방치하고, 실온으로 냉각시켰으며, 회전식 증발기 상에서 약 300 ㎖로 증발시켰다.
얻은 농축물을 빙냉시키고, 결정 침전물을 흡입 여과하였으며, 약간의 냉 에탄올로 2회 세척하였다.
50℃의 진공 건조 오븐 내에서 건조시켜서 하기 화학식의 화합물의 담갈색 결정 미정제 생성물 53.5 g(이론치의 75.46%)을 얻었으며, 융점이 128 내지 131℃였다:
B/3: 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온과 탄산암모늄의 반응
교반기, 물 분리기 및 환류 콘덴서를 갖춘 2 ℓ플라스크 내에서, 무수 에탄올 1000 ㎖ 중의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 40.8 g(154 mmol)과 탄산암모늄 52.0 g(540 mmol)의 용액을 72℃에서 환류하였다.
용액을 30 분 동안 가열한 후, 에탄올/물 총 약 700 ㎖를 6 시간에 걸쳐 분리하는 한편, 온도를 79℃의 최종 온도로 증가시켰다. 이 과정 중에, 추정상 탄산암모늄의 승화물이 물 분리기와 콘덴서에 침강되었다.
암갈색 반응 용액을 밤새도록 방치하고, 실온으로 냉각시켰으며, 60℃/40 hPa의 회전식 증발기 상에서 증발시켰다. 암색의 수지상 잔류물을 물 200 ㎖와 혼합하고, 교반하였으며, 형성된 결정 물질을 흡입 여과하고, 물 50 ㎖씩으로 2회 세척하였으며, 냉 에탄올 20 ㎖로 1회 세척하였다.
50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켜서 하기 화학식의 화합물의 갈색 고형 미정제 생성물 29 g(이론치의 75.6%)을 얻었으며, 128 내지 131℃와 154 내지 157℃의 두 개의 융점 범위를 나타내었다:
얼음/염화나트륨 혼합물에 의해 -10℃로 냉각시키면서 에틸 아세테이트 300 ㎖과 에탄올 50 ㎖의 혼합물로부터 미정제 생성물을 제결정하여 담갈색 결정을 얻었으며, 이것을 흡입 여과하고, 50℃에서 진공 건조 오븐 내에서 건조시켰다. 수득량은 8.8 g이었으며, 융점은 167 내지 169℃였다.
재결정으로부터의 여액을 회전식 증발기 상에서 농축시켰으며, 에탄올 60 ㎖에 용해시켰다. 얼음/염화나트륨 혼합물에 의해 -10℃로 냉각시켜서 담갈색 결정을 얻었으며, 이것을 흡입 여과하고, 50℃에서 진공 건조 오븐 내에서 건조시켰다. 2차 결정화로부터의 수득량은 5.4 g이었으며, 융점은 170 내지 173℃였다.
n-헥산으로 여액을 침전시켜서 갈색 결정 0.9 g을 더 얻었으며, 마찬가지로흡입 여과하고, 50℃에서 진공 건조 오븐 내에서 건조시켰다. 이 분획의 융점은 167 내지 170℃였다.
이들 세 개의 분획의 총 수율은 15.1 g(이론치의 39.4%)이었다.
B/4: 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온과 탄산수소암모늄의 반응
교반기, 물 분리기 및 환류 콘덴서를 갖춘 2 ℓ플라스크 내에서, 무수 에탄올 1000 ㎖ 중의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 40.8 g(154 mmol)과 탄산수소암모늄 85.3 g(1.08 mol)의 용액을 75℃에서 환류하였다.
용액을 30 분 동안 가열한 후, 에탄올/물 총 약 600 ㎖를 6 시간에 걸쳐 분리하는 한편, 온도를 79℃의 최종 온도로 증가시켰다. 다시 한번, 추정상 탄산(수소)암모늄의 승화물이 물 분리기와 콘덴서에 침강되었다.
암갈색 반응 용액을 밤새도록 방치하고, 실온으로 냉각시켰으며, 60℃/40 hPa의 회전식 증발기 상에서 증발시켰다. 암색의 수지상 잔류물을 물 200 ㎖와 혼합하고, 교반하였으며, 형성된 결정 물질을 흡입 여과하고, 물 30 ㎖씩으로 2회 세척하였으며, 냉 에탄올 20 ㎖로 1회 세척하였다.
50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켜서 하기 화학식의 화합물의 갈색 고형 미정제 생성물 29.4 g(이론치의 77.4%)을 얻었으며, 융점은 147 내지 156℃ 범위였다:
얼음/염화나트륨 혼합물에 의해 -10℃로 냉각시키면서 n-헥산 100 ㎖와 에탄올 260 ㎖의 혼합물로부터 미정제 생성물을 제결정하여 베이지색/담갈색 결정을 얻었으며, 이것을 흡입 여과하고, 50℃에서 진공 건조 오븐 내에서 건조시켰다. 수득량은 14 g이었으며, 융점은 169 내지 172℃였다.
재결정으로부터의 여액을 회전식 증발기 상에서 약 50 ㎖로 농축시켰으며, 얼음/염화나트륨 혼합물에 의해 -10℃로 냉각시켜서 담갈색 내지 중갈색 결정을 얻었으며, 이것을 흡입 여과하고, 50℃에서 진공 건조 오븐 내에서 건조시켰다. 2차 결정화로부터의 수득량은 6 g이었으며, 융점은 169 내지 172℃였다.
이들 두 개의 분획의 총 수율은 20 g(이론치의 52.1%)이었다.
B/5: 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온과 기체상 암모늄의 반응
교반기, 물 분리기 및 환류 콘덴서를 갖춘 4 ℓ내에서, 무수 에탄올 2000 ㎖ 중의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 174 g(0.649 mol) 용액을 40℃로 가열하였다.
암모니아 기체 77 g을 3 시간에 걸쳐서 암색 용액에 통과시키는 한편, 온도를 55℃의 최종 온도로 증가시켰다. 반응 혼합물을 57℃로 가열하고, 암모니아 기체의 완만한 스트림을 계속 도입하면서, 에탄올/물 약 1050 ㎖를 3 시간에 걸쳐 분리하는 한편, 온도를 78℃의 최종 온도로 증가시켰다. 에탄올/물의 제거를 종결하기 위해, 암모니아 기체 103 g을 더 공급하였다.
암갈색 반응 용액을 실온으로 냉각시키는 동안 교반하였으며, 주말 동안 방치하였다. 그 다음, 잔존하는 알콜을 60℃/25 hPa에서 회전식 증발기 상에서 제거하였으며, 암갈색 결정 잔류물을 물 800 ㎖와 혼합하고, 실온에서 교반하였으며, 밤새도록 방치하였다.
결정 덩어리를 흡입 여과하고, 물 100 ㎖로 3회 세척하였으며, 냉 에탄올 30㎖씩으로 2회 세척하였다.
50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켜서 하기 화학식의 화합물의 미정제 생성물 156.2 g을 얻었다:
그러나, 칼 피셔법에 의해 측정한 함수율은 15.5%였으며, 150℃에서 건조시켜서 측정한 고형분 함유율은 83.8%였다. 50℃의 진공 건조 오븐에서 다시 건조시켜서 150℃에서 건조시켜 측정한 고형물 함유율이 90.6%인 생성물 133 g을 얻었다. 그러므로, 수율은 이론치의 약 80%였다. 융점 범위는 153 내지 158℃였다.
반응 단계 C
C/1: 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온과 염화산화인의 반응
염화산화인 750 ㎖를 실온에서 교반기 및 환류 콘덴서가 장착된 2 ℓ플라스크에 넣고, 반응 B/5에서 얻은 2,6-비스(2-피리딜)-4-(1H)피리딘온 140 g(0.561 mol)을 동시에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 107℃에서 7 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새도록 방치하였다.
과량의 염화산화인을 65℃/35 hPa에서 증발시키고, 잔존하는 암색 덩어리를막자 사발에서 분쇄하였으며, n-헥산 300 ㎖에 현탁시킨 다음, 흡입 여과하고, 약간의 n-헥산으로 세척하였다.
40℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켜서 고형물 248 g을 얻었으며, 물 2000 ㎖에 용해시켰다. 용액을 35℃로 가열하였으며, 탄산나트륨을 동시에 조금씩 첨가하여 중화시켰다(심하게 기포 형성됨). 1 시간 동안 교반한 후, 암갈색 결정 침전물을 흡입 여과하고, 물 100 ㎖씩으로 3회 세척하였으며, 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 이로써 하기 화학식의 화합물의 미정제 생성물 143 g을 얻었으며, 융점은 145 내지 148℃였다:
활성탄을 첨가하여 에틸 아세테이트 2500 ㎖로부터 미정제 생성물을 재결정하여 담갈색 결정을 얻었으며, 이것을 흡입 여과하고, 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 수득량은 57 g이었으며, 융점은 150 내지 152℃였다.
재결정으로부터의 여액을 회전 증발기 상에서 약 200 ㎖의 부피로 농축시켰으며, 빙냉시키고, 침전물을 여과하였으며, 약간의 에틸 아세테이트로 세척하고, 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 2차 결정화로부터의 수득량은 42.2 g이었으며, 융점은 149 내지 151℃였다.
두 분획의 총 수득량은 99.2 g(이론치의 66.1%)이었다.
C/2: 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온과 염화산화인/톨루엔 혼합물의 반응
반응 B/2에서 얻은 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 14 g(46 mmol)과, 염화산화인 50 ㎖와 톨루엔 50 ㎖의 혼합물을 교반기 및 환류 콘덴서를 갖춘 500 ㎖ 플라스크에 넣고, 103℃로 가열하였으며, 이 온도에서 5.5 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 밤새도록 방치하였다.
염화산화인/톨루엔 혼합물을 회전식 증발기 상에서 감압 하에 제거하고, 결정 잔류물을 물 300 ㎖에 용해시켰으며, 용액을 고형 탄산나트륨으로 중화시켰다. 이것으로 거의 백색인 고형물이 침전되었으며, 흡입 여과하고, 물 30 ㎖씩으로 2회 세척하였다. 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켜서 하기 화학식의 화합물의 거의 무색인 미정제 생성물 10 g(이론치의 82%)을 얻었으며, 융점은 148 내지 150℃였다:
본 발명에 의하면, (대규모) 공업적 규모로 수행할 수 있고, 작업상 위생과 환경의 관점에서 허용 가능한, 2-시아노피리딘으로부터 테르피리딘을 저렴하게 제조할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 테르피리딘의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    A) 염기의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식 2의 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 아세톤과 축합 반응시키는 단계;
    B) 반응 중에 형성된 물을 제거하면서, 반응 단계 A에서 얻은 하기 화학식 3의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체를 암모니아 또는 암모늄염 (NH4)qY(식중, 변수 Y는 암모늄염의 모체 q-염기산 HqY의 음이온이다)와 반응시키는 단계; 및
    C) 반응 단계 B에서 얻은 하기 화학식 4의 2,6-비스(2-피리딜)-4-(1H)피리딘온 유도체를 염소화 반응시키는 단계
    의 연속 반응 단계를 포함하며, 여기서 상기 반응 단계 A는 하기 화학식 2의 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체가
    A') 무수 무기산 또는 그것의 무수물을 첨가하기 전에 등몰량의 물을 하기 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체에 가하면서, 물과 C1-C4알칸올의 존재 하에 무수 무기산 또는 그것의 무수물에 의해 2-시아노피리딘 유도체를 산 가수분해하는 단계
    에 의해 얻어지는 반응 단계 A'에 후속하며,
    반응 단계 A에서 사용된 염기는 알칼리 금속 C1-C4알콕시드 또는 알칼리토 금속 C1-C4알콕시드이고,
    반응 단계 B에서 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 C1-C4알칸올을 사용하여 수행하며,
    반응 단계 C에서 하기 화학식 4의 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체의 염소화 반응은 염화산화인(POCl3)을 사용하거나, 또는 염화산화인과 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 구성된 군 중에서 선택된 1 종 이상의 유기 용매를 포함하는 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기 식에서,
    R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하며,
    Z는 반응 단계 B에서 암모니아와 반응하는 경우 NH이고, 반응 단계 B에서 암모늄염 (NH4)qY와 반응하는 경우 NH2 +[Y1/q]-이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응 단계 A에서 사용된 염기는 알칼리 금속 C1-C4알콕시드인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응 단계 A에서 사용된 염기는 나트륨 C1-C4알콕시드인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응 단계 A에서 사용된 염기는 에톡시화나트륨인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응 단계 B에서 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 또는 n-부탄올을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응 단계 B에서 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 에탄올을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 3의 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체의 염소화 반응은 염화산화인(POCl3)을 사용하거나, 또는 염화산화인과 톨루엔을 포함하는 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  8. 물과 C1-C4알칸올의 존재 하에 무수 무기산 또는 그것의 무수물에 의해 하기 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체를 산 가수분해하여 하기 화학식 2의 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 제조하는 방법으로서, 여기서 무수 무기산 또는 그것의 무수물을 첨가하기 전에 등몰량의 물을 하기 화학식 5의 2-시아노피리딘 유도체에 첨가하는 것인 방법:
    화학식 2
    화학식 5
    상기 식에서,
    R은 수소이거나, 또는 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  9. 염기로서 알칼리 금속 C1-C4알콕시드 또는 알칼리토 금속 C1-C4알콕시드의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 아세톤으로 하기 화학식 2의 C1-C4알킬 피리딘-2-카르복실레이트 유도체를 축합 반응시켜서 하기 화학식 3의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체를 제조하는 방법:
    화학식 3
    화학식 2
    상기 식에서,
    R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 화학식 3에서 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하다.
  10. 제9항에 있어서, 사용되는 염기는 알칼리 금속 C1-C4알콕시드인 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 사용되는 염기는 나트륨 C1-C4알콕시드인 것인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 사용되는 염기는 메톡시화나트륨인 것인 방법.
  13. 반응 중에 형성된 물을 제거하면서 암모니아 또는 암모늄염 (NH4)qY로 하기 화학식 3의 1,5-비스(2-피리딜)펜탄-1,3,5-트리온 유도체를 반응시킴으로써 하기 화학식 4의 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체를 제조하는 방법으로서, 여기서 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 C1-C4알칸올을 사용하여 수행하는 것인 방법:
    화학식 4
    화학식 3
    상기 식에서,
    R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하고,
    Z는 NH 또는 NH2 +[Y1/q]-이며,
    Y는 q 염기산 HqY의 음이온이다.
  14. 제13항에 있어서, 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 또는 n-부탄올을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 반응 중의 물의 제거는 비말동반제로서 에탄올을 사용하여 수행하는 것인 방법.
  16. 하기 화학식 3의 2,6-비스(2-피리딜)-4(1H)피리딘온 유도체를 염소화 반응시켜서 하기 화학식 1의 테르피리딘을 제조하는 방법으로서, 여기서 염소화 반응은 염화산화인(POCl3)을 사용하거나, 또는 염화산화인과 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 구성된 군 중에서 선택된 1 종 이상의 유기 용매를 포함하는 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 방법:
    화학식 1
    화학식 3
    상기 식에서,
    R은 수소이거나, 또는 동일한 C1-C12알킬 또는 C1-C12알콕시 라디칼이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 양쪽 라디칼 R에 대해 동일하고,
    Z는 NH 또는 NH2 +[Y1/q]-이며,
    Z'은 질소 또는 NH+[Y1/q]-이고,
    Y는 q 염기산 HqY의 산 음이온이다.
  17. 제16항에 있어서, 염소화 반응은 염화산화인(POCl3)을 사용하거나, 또는 염화산화인과 톨루엔을 포함하는 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 방법.
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