KR920002127B1 - 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법 - Google Patents

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Description

6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(I)의 화합물(일반명 : 미녹시딜)은, 우수한 항고혈압제로서[Drugs 22, 257(1981)], 많은 나라에서 시판되고 있는 많은 종류의 혈압강하 조성물의 활성성분이다.
최근들어, 일반식(I)의 화합물이 외용으로 사용된 희석용액에 의해 양모 현상(hair growth)을 효과적으로 자극하기 때문에, 치료 화장의 용도로서 상기 화합물을 사용하는 것이 보다 특징적으로 되었다[Pharm, Ind. 46, 937(1984) : ibidem 47, 506(1985)].
상기 화합물의 두가지 가능한 토오토머형으로 인해서, 미녹시딜은 문헌에서 보면 두가지의 화학 명칭을 갖는다 : CA(Chemical Abstracts)에는, 1972년까지는 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노 피리미딘이라고 명명하였으며 1972년 이후에는 6-(1-피페리디닐)2,4-피리미딘디아민-3-옥시드라고 명명하고 있다.
본 특허출원에 있어서는, 본 제조공정의 화학원리를 보다 잘 반영하는 전자의 명칭을 사용한다; 그러나, 본 공정은 양 토오토머형의 제조 모두와 관계된다는 것을 이해하여야만 한다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로는 수가지가 기재되어 있지만, 낮은 수율과 출발물질의 낮은 이용도로 인하여, 상기의 방법들은 모두 공업적인 면에서 볼때 유효하지도 못하고 경제적이지도 못한 공정이다.
우선 일반식(I)의 물질은 4-클로로-2,6-디아미노피리미딘[영국특허 명세서 제1,167,735호 ; CA.68, 21947h]으로부터 합성되는데, 85% 수산화칼륨 수용액의 존재하에 150℃에서 후자의 화합물을 2,4-디클로로페놀과 함께 가열시켜 2,6-디아미노-4-(2,4-디클로로페녹시)피리미딘을 얻는다.
상기의 물질을 산화시켜 낮은 수율로 6-아미노-4-(2,4-디클로로페녹시)-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노피리미딘을 얻은 다음, 150℃에서 피페리딘과 함께 일반식(I)의 목적 화합물로 변환시킨다. 본 합성의 전체 수율은, 마지막 단계에서의 45%수율과 함께 약 2.5%이다.
상기의 현상은 피페리딘에 의해 2,4-디클로로페녹시기를 대치시키는 데에는, 또한 목적하지 않는 부반응을 촉진하는 격렬한 반응조건 및 장시간에 걸친 가열이 요구되기 때문에 일어나는 현상이다.
다른 방법[J.Org.Chem.41, 3304(1975)]에서는, 특별한 조건(습기의 제거, 매우 낮은 온도) 및 이용하는 데에 어려움이 있는 고가의 물질(＂매직-메틸＂, 트리메틸옥소늄 플로오보레이트)이, 시아노아세틸피페리딘의 산 아미드 카르보닐기를 활성화시키는 합성의 중요 공정을 실시하는데에 요구되기 때문에, 공업적으로 현실화시키기 위해 사용하는 것은 불가능하다.
일반적(I)의 화합물의 합성은, 다른 공지된 방법에 의해 약간 더 높은 수율로 수행된다. 독일연방공화국 특허출원 공보 제2,114,887호에 따르면, 6-아미노-4-클로로-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노피리미딘을 출발물질로 사용하는 반면, 헝가리 특허명세서 제177,601호에서는 상응하는 4-(p-톨루엔술포닐옥시)유도체를 출발물질로 사용한다고 기재되어 있다. 상기의 헝가리 특허명세서의 실시예에 의하면, 반응이 55∼65%의 수율로 수행될 수 있다. 그러나, 수율이 약간 높아진 현상은 부 생성물의 생성을 촉진하는 비교적긴 반응시간 및 고온에 의해서 방해를 받는다. 목적 화합물은 분자의 유리 아미노기의 손상으로 인해 생성된 부 생성물에 오염되므로, 또한 정제시켜 적합한 순도에 도달할 것이 요구된다. 상기의 방법의 다른 결점은, 출발물질의 퍼벤조 또는 m-클로로페벤조산으로 산화시키는 보다 복잡한 방법에 의해서 제조된다.
따라서, 본 발명의 목적은 본 발명의 화합물을 또한 공업적인 면에서 양호한 수율로 그리고 높은 순도로 용이하게 생산할 수 있도록 하는, 일반식(I)의 화합물을 경제적으로 실시가능하도록 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 일반식(I)의 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘은 하기 일반식(II)의 피리미딘 유도체를 피페리딘과 반응시켜 가수분해하고, 임의로 분리한 후, 수득된 하기 일반식(III)의 4-피페리디노 유체를 얻음으로써 제조된다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
[상기식들중 R1은 수소 또는
Figure kpo00004
기(식중, R은 C1∼6알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 아릴기를 의미한다.)를 의미하고; R2는 히드록시기 또는
Figure kpo00005
기(식중, R은 상기에서 정의한 바와 동일하다.)를 의미하며; 및 X는 염소 또는 브롬 또는 임의로 모노- 또는 폴리치환된 아렌술포닐옥시기를 나타내는데, 단, R1이 수소를 의미할때는 R2가 히드록시기는 아니다.]
상기 일반식(II) 내에서 ＂임의로 모노-또는 폴리치환된 아렌술포닐옥시기＂로서 정의된 X는, 바람직하게는 벤젠고리상에 하나 또는 그 이상의 C1∼3알킬기(들), 바람직하게는 메틸기에 의해 치환된 벤젠술포닐옥시기를 의미한다. 상기의 바람직한 대표 예로는 토실옥시 및 메시틸렌술포닐옥시기가 있다. 가장 바람직하게는, X가 염소를 의미한다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ) 내에서의 R1및 R2의 정의에 있어, R의 ＂C1∼6알킬기＂란 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차 및 3차 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 및 이소헥실기, 바람직하게는 C1∼4알킬기 그리고 보다 바람직하게는 메틸기와 같은 임의의 C1∼6직쇄 또는 측쇄고리, 포화 히드로카르빌기를 의미한다.
아릴기로서의 R은 하나 또는 그 이상의 할로겐(들), 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 염소원자(들)에 의해 임의로 치환된 임의의 C6∼12아릴, 바람직하게는 페닐기를 나타낼 수도 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용된 일반식(II)의 피리미딘 유도체는 신규 화합물로서, 4위치에서 적당한 X기에 의해 치환된 적당한 2.6-디아미노피리미딘 유도체를 물 및 과산화수소의 존재하에 적당한 산무수물과 반응시켜 제조할 수가 있다. 상기의 방법은 본 발명자들이 동시에 출원한 헝가리 특허출원 제2856/86호에 기재되어 있다.
본 발명 공정의 중요단계는 일반식(II)의 화합물과 피페리딘과의 친핵성 치환 반응으로, 상기의 반응은 R1또는 R2로서 각각 정의된 아실 또는 아실옥시기의 전자-인력성질로 인해 약한 조건하에서도 용이하게 진행된다. 용매와 같은 다른 조건들에 따라서, 본 반응의 온도는 0∼100℃이며, 바람직하게는 실온이다. 본 발명은 5분∼수시간에 걸쳐 진행된다; 일반적으로 실온에서 약 2시간 동안 반응을 진행시키면 본 반응을 완결시키는 데에는 충분하지만, 실질적으로는 반응온도를 높여 주어 시간을 단축할 수가 있다. 과량의 피페리딘을 본 반응의 용매로서 사용할 수도 있으나, 양성자성 용매(예.에탄올); 쌍극성의 비양성자성용매(예, 아세토니트릴); 또는 비극성의 비양성자성용매(예, 클로로포름)와 같은 다른 용매를 또한 사용할 수도 있다. 상기의 조건하에서, 일반식(III)의 4-피페리디노 유도체의 수율은 실제적으로 정량적이다. 각각 R1또는 R2로서 정의된 아세틸 또는 아세톡시기와 같은 아실 또는 아실옥시기를 상기 수득된 일반식(III)의 4-피페리디노 유도체로부터 가수분해하여 분리하는 것이 놀랍게도 용이하다. 용매로서 피페리딘을 사용하는데 있어, 상기의 반응은 각각 아실 또는 아실옥시기를 함유한 유도체를 분리조차 할 수 없는 방법에 의해서 실온에서 조차 빠르게 진행된다; 또는, 물 및 염기의 영향하에, 예를들어 알칼리금속 수산화물 수용액의 영향하에 반응 조건하에서 수분내에 진행된다.
그러나, 상기의 방법은 또한 일반식(III)의 중간 생성물을 고수율 및 고순도로 분리하는 방법에 의해 수행될 수도 있다.
본 발명의 공정의 결과로서 수득된 일반식(I)의 화합물은 임의의 검출가능한 부생성물이 없이 고순도의 결정형태로 분리된다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는 공지된 방법들의 결점은, 본 발명의 공정을 이용하여 제거된다.
본 발명의 공정의 가장 중요한 장점은 하기에 요약되어 있다 ;
일반식(II)의 출발화합물은 본 발명자들이 동시에 출원한 헝가리 특허출원 제2856/86호에 기재되어 있는 방법을 이용하여 고수율로 용이하게 제조될 수 있다. 출발물질은 선행기술에 의해 공지된 임의의 출발물질보다 반응성이 더 크다. 이러한 현상은 아실 또는 아실옥시기 각각의 전자-인력성질에 기인하는 것으로, 파리미딘 고리의 4위치에서의 전자밀도는 감소되고, 따라서 피페리딘에 의한 친핵성 치환이 보다 용이하게 진행된다. 분자의 가장 민감한 부분은 각각 이실 또는 아실옥시기로 동시에 보호되어 있으므로, 공정에 있어 임의의 부반응이 따르지 않는다. 놀랍게도, 아실 및 아실옥시기를 매우 용이하게 제거할 수가 있다(예, 실온에서 수분동안 동량의 알칼리금속 수산화물 용액으로 가수분해 시킨다.) 상기의 용이한 제거현상은 N-옥시드 잔기에 기이한 분자의 구조적 특성으로 나타난다. 아실기의 가수분해는 1-위치에서 질소에 결합된 산소원자 상에서 진행된다. 다른 위치에 있는 임의의 아실기는 산 또는 알칼리금속 수산화물의 영향으로 본 위치로 이동하며 에스테르의 비율에 상응하는 비율로 가수분해된다.
상기의 모든 잇점의 결과로서, 일반식(I)의 목적 화합물을 약한 반응 조건하에 고수율로(즉, 최적 조건하에 70∼80%의 수율), 그리고 용이하게 사용할 수 있는 출발물질을 사용하여 고순도로 제조할 수 있으며 또한 양호한 수율로 수득할 수가 있다.
본 발명의 공정을 하기의 실시예를 들어 상술하는데, 본 발명이 실시예에만 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
1-아세톡시-6-아미노-4-클로로-1,2-디히드로-2-이미노피리미딘 1.01g(5밀리몰)을 에탄올 10ml 및 피페리딘 3ml를 함유한 혼합물에 교반하면서 부가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하면서 환류시킨 다음, 1N 수산화나트륨 수용액 5ml를 부가하고 이어 30분동안 끓인다.
그 다음, 혼합물을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 물 10ml와 혼합한다. 결정성 침전물을 여과하여, 물로 세척하고 건조시켜 목적 화합물 0.85g(수율 : 82%)을 얻는다. 융점 : 262∼266℃.
IR(cm-1) : 3450, 3420, 3400, 3370, 3260, 1655, 1250, 1210, 1165, 1020.
1H-NMR(DMSO-d6) : 1.52 ; 3.40 ; 5.36 ; 6.84.
13C-NMR(DMSO-d6+CD3OD) : 156.6 ; 153.7 ; 152.1 ; 74.1 ; 45.7 ; 25.7 ; 24.7.
[실시예 2]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-아미노-4-피페리디노-피리미딘의 제조
1-아세톡시-6-아미노-4-클로로-1,2-디히드로-2-이미노피리미딘 2.02g(10밀리몰)을 교반하면서 실온에서 피페리딘 8ml에 부가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 피페리딘을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 20ml 및 1N 수산화나트륨 수용액 10ml를 함유한 혼합물내에 용해시키고 30분동안 환류시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 물 20ml에 용해시키고, 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 실시예 1의 생성물과 혼합시 융점 강하현상을 나타내지 않는 목적화합물 1.74g(수율 : 86%)을 얻는다.
[실시예 3]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
1-아세톡시-6-아미노-1,2-디히드로-2-이미노-4-(4-톨루엔술포닐옥시)피리미딘 0.3g(0.88밀리몰)을 교반하면서 클로로포름 10ml 및 피페리딘 2ml를 함유한 용액에 부가한다. 혼합물은 30분 동안 교반하면서 환류시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물에 에탄올 5ml 및 1N 수산화나트륨 수용액 1ml를 부가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음, 감압하에서 증발시킨다.
잔류물을 물 10ml로 연화하고, 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 실시예 1의 생성물과 혼합시 융점 강하 현상을 나타내지 않는 목적 화합물 0.14g(수율 : 75%)을 얻는다.
[실시예 4]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
6-아세트아미도-1-아세톡시-4-클로로-1,2-디히드로-2-이미노피리미딘 0.49g(2밀리몰)을 클로로포름 10ml 및 피페리딘 2ml를 함유하는 용액에 부가한 후, 혼합물을 30분동안 환류시킨 다음 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 에탄올 10ml 및 1N 수산화나트륨 수용액 3ml의 혼합물에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 다음 다시 감압하에서 증발시킨다. 물 10ml에 잔류물을 용해시킨 후, 결정을 여과하고, 물로 세척하여 건조시켜 실시예 1의 생성물과 혼합시 융점 강하현상을 나타내지 않는 목적 화합물 0.34g(수율 : 80%)을 얻는다.
[실시예 5]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
6-아세트아미노-1-아세톡시-1,2-디히드로-2-이미노-4-(4-톨루엔술포닐옥시)피리미딘 76g(0.2몰)을 0∼5℃의 온도에서 교반하면서 무수 피페리딘 760ml에 부가한다. 혼합물을 동일온도에서 2시간 동안 더 교반한 다음, 실온으로 덥혀주고 다시 24시간 동안 교반한다. 피페리딘을 감압하에 증류제거하고, 물 500ml를 잔류물에 부가한 다음, 혼합물을 밤새 냉장고내에 방치한다. 침전물을 여과하여, 물로 세척하고 강한 흡인에 의해서 여과한다. 필터 케이크를 각각 에테르 50ml로 3회 현탁시켜 세척하고 건조시켜 목적 생성물 23.0g(수율 : 55%)을 얻는다.
10% 수산화나트륨 용액 75ml를 모액에 부가한 후 반응 혼합물을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물에 물 200ml를 부가한 후, 용액의 pH 값을 7로 맞춘다. 냉장고내에서 밤새 방치한 후, 결정을 여과하여, 물로 세척하고 건조시켜 목적 화합물 8.9g(수율 : 21%)을 추가로 얻는다.
상기의 방법으로, 실시예 1의 생성물과 혼합시 융점강하현상을 나타내지 않는 예상 생성물 31.9g(총 수율 : 76%)이 수득된다.
[실시예 6]
6-아세트아미도-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
2-아세트아미도-6-아미노-4-클로로피리미딘-1-옥시드 1.01g(5밀리몰)을 클로로포름 20ml와 피페리딘 5ml의 혼합물에 부가한 후 용액을 30분동안 교반하면서 환류시킨다. 냉각후, 용액을 각각 1N 염산 10ml로 3회 추출하고, 그 다음 각각 물 10ml로 3회 세척한다. 클로로포름상을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르 50ml로 완전히 연화하고, 결정을 여과하여, 에테르로 세척하고 건조시켜 목적 화합물 0.86g(수율 : 69%)을 얻는다. 융점 : 204∼205℃.
IR(KBr, cm-1) : 1670, 1600, 1570, 1500.
UV(에탄올, nm) : 245, 325.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD) : 1.63(m, 6H), 2.30(s, 3H), 3.57(m, 6H), 7.04(s, 1H).
[실시예 7]
6-아세트아미도-1-아세톡시-1,2-디히드로-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
아세토니트릴 20ml 및 피페리딘 0.5ml에 6-아세트 아미도-1-아세톡시-1,2-디히드로-2-이미노-4-(4-톨루엔술포닐옥시)피리미딘 0.5g(0.0013몰)을 함유한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물에 에테르 30ml를 부가한 후, 결정성 침전물을 여과하여, 에테르로 세척한 다음, 물로 세척하고 끝으로 건조시켜 목적 생성물 0.24g(수율 : 64%)을 얻는다. 융점 : 217∼218℃(분해)
IR(KBr, cm-1) : 1710, 1680, 1630, 1570, 1530.
UV(에탄올, nm) : 241, 293, 323.
1H-NMR(CDCl3+TFA-d) : 1.76(m, 6H), 2.43(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.80(m, 4H), 7.55(s, 1H).
[실시예 8]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
실시예 6에 기재된 대로 제조된 6-아세트아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘 0.5g(2밀리몰)을 에탄올 10ml 및 1N 수산화나트륨 용액 4ml를 함유한 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 30분동안 환류시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 물 10ml에 잔류물을 용해시킨 후, 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 실시예 1의 생성물과 혼합시 융점 강하현상을 나타내지 않는 목적 화합물 0.35g(수율 : 85%)을 얻는다.
[실시예 9]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
실시예 7에 기재된 대로 제조된 6-아세트아미노-1-아세톡시-1,2-디히드로-2-이미노-4-피페리디노피리미딘 1.0g(3.4밀리몰)을 에탄올 20ml 및 1N수산화나트륨 수용액 5ml를 함유한 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 물 10ml에 잔류물을 용해시켜, 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜, 실시예 1의 생성물과 혼합시 융점 강하현상을 나타내지 않는 목적 화합물 0.54g(수율 : 76%)을 얻는다.
[실시예 10]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
6-아미노-4-클로로-1,2-디히드로-2-이미노-1-프로피오닐옥시-피리미딘 2.0g(0.0093몰)을 3ml의 피페리딘 존재하에 물 10ml 내에서 30분 동안 끓인 후, 1N 수산화나트륨 수용액 10ml 및 물 5ml를 부가한 후 용액을 다시 30분동안 환류시킨 다음, 냉각시킨다. 1시간 동안 방치한 후, 침전된 결정을 여과하고 물로 세척하여 목적화합물 1.36g(수율 : 83%)을 얻는다.
[실시예 11]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조
교반기 및 온도계가 장치된 500ml의 둥근 바닥 플라스크에서, 조 6-아세트아미노-1-아세톡시-1,2-디히드로-2-이미노-4-메시틸렌술포닐옥시피리미딘 40.8g(0.1몰)을 교반하에 얼음으로 냉각시키면서 피페리딘 380ml(327g ; 3.84몰)와 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 덥힌 후, 박층 크로마토그래피로 검출시 출발물질이 나타나지 않을때까지 교반을 계속한다. 약 24시간 동안 지속한다.
그 다음 60℃로 유지되는 배드상에서 감압하에 피페리딘을 증발시키고 물 250ml를 잔류물에 부가한다. 냉각 후, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 필터상에 건조시킨다. 필터상에 남아있는 고형의 필터 케이크로부터, 술폰아미드 부생성물을 소량의 톨루엔으로 씻어내린다.
톨루엔 용액을 증발시켜 건조상태로 한 후, N-메시틸렌술포닐피페리딘 3.9g(수율 : 14.5%)이 수득된다; 목적생성물인 필터상에 남아있는 물질의 양은 13g이다.
모액으로 다음 반응을 수행한다 : 10% 수산화나트륨 수용액 38ml를 부가한 후, 감압하에 증발시켜 오일상의 농도로 만들어, 잔류 피페리딘을 제거할 수 있다. 물 100ml를 부가한 후, 용액의 pH 값을 10% 염산 용액을 부가하여 7로 맞춘다. 장시간 냉각후, 침전물을 여과하고 물로 세척하여 목적화합물을 추가로 5.3g을 더 얻는다.
상기의 방법으로, 수득된 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 총 수율은 17.9g(85.5%)이다. 융점 : 240∼260℃(분해)
본 생성물의 크로마토그래피 및 스펙트로스코피 특징은 상기 실시예에 기재된 대로 제조된 생성물의 특징과 일치한다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)의 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘을 제조하는 방법으로서, 하기 일반식(II)의 피리미딘 유도체를 피페리딘과 반응시키고 가수분해시켜, 임의로 분리한 후 수득된 하기 일반식(Ⅲ)의 4-피페리디노 유도체를 얻음으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    [상기 식들중, R1은 수소 또는
    Figure kpo00009
    기(식중, R은 C1∼6알킬기 또는 할로겐으로 임의 치환된 아릴기를 의미한다.)를 의미하고; R2는 히드록시기 또는
    Figure kpo00010
    기(식중, R은 상기에서 정의한 바와 동일하다.)를 의미하며; 및 X는 염소 또는 브롬 또는 임의로 모노- 또는 폴리 치환된 아렌술포닐옥시기를 나타내는데, 단, R1이 수소를 의미할때는 R2가 히드록시기는 아니다.]
  2. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 피리미딘 유도체를 실온에서 용매중에 피페리딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매로서 피페리딘 그 자체를 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 용매로서 양성자성 또는 쌍극성 또는 비극성의 비양성자성 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법.
  5. 제1항 내지 4항중 어느 한항에 있어서, 가수분해하기 전에, 일반식(III)의 4-피페리디노유도체를 분리시키는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법.
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