HU196067B - Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin - Google Patents
Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin Download PDFInfo
- Publication number
- HU196067B HU196067B HU862855A HU285586A HU196067B HU 196067 B HU196067 B HU 196067B HU 862855 A HU862855 A HU 862855A HU 285586 A HU285586 A HU 285586A HU 196067 B HU196067 B HU 196067B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- piperidine
- water
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű 6-amino-I 2-dihidro-1 -hidraxí-2-imino4-piperidino-pii3midin előállítására. E vegyület (nemzetközi néven Minoxidil) kiemelkedő vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik [Drugs 22, 257, 1981] és hatóanyaga számos országban forgalmazott vérnyomáscsökkentő szemek. Az utóbbi időben egyre inkább előtérbe kerül a vegyület gyógykozinetikumként történő hasznosítása, mivel híg oldatban külsőleg alkalmazva hatékonyan serkenti a hajnövekedést [Pharm. Ind. 46, 937, 1984, 47, 506, 1985], A szakirodalomban a Minoxidil elnevezése - miután két tautomer formában létezhet - kettős. A Chemical Abstracts 1972. előtt 6-amino-l 2-dihidro-l -hidroxi-2-imino-4-piperidino-piri nádin névvel, míg ezt követően 6-/1 -piperidinil/-2,4-pirinádin-dianin-3-oxid elnevezéssel referálta. A jelen találmányban az első elnevezést használjuk, miután az jobban tükrözi előállítási eljárásunk kémiai lényegét, de eljárásunk értelemszerűen mindkét tautomer forma előállítására kiterjed.
Az (1) képletű vegyület előállítására több eljárás is ismeretes, azonban - részben az alacsony hozamok, részben pedig a kiindulási anyagok rossz hozzáférhetősége miatt - ezek egyike sem tekinthető kielégítő, gazdaságos ipari előállítást lehetővé tevő eljárásnak.
Az (I) képletű vegyület szintézisét először 2,6 diamino-4-klór-pirtmidinből kiindulva valósították meg [1.167.735. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, C.A. 68, 21947h]. A kiindulási vegyületet 150 °C-on, 85%-os vizes káliuin-hidroxid oldat jelenlétében 2,4-diklór-fenollal hevítették, a kapott 2,6-dianáno-4{2,4-diklór-fenoxi)-pirinádint gyenge termeléssel, m-klór-perbenzoesawal 6-amino-4-(2,4-diklór-fenoxi)-12-diládro-l -hidroxi-2-iminö-pirimidinné oxidálták, majd az utóbbi vegyületet piperidinnel 150 °C-on hevítve alakították át a cél vegyületté. A szintézis össztermelése csupán mintegy 2,5%, és az utolsó lépés hozama is csak 45% körül van. Ennek oka elsősorban az, hogy a 2,4-diklór-fenoxi-csoport csak olyan erélyes reakciókörülmények között, olyan hosszú reakcióidővel cserélhető piperidinre, amelyek kedveznek a nemkívánatos mellékreakcióknak.
Ugyancsak nem jöhet szóba az ipari megvalósítás szempontjából a J. Org. Chem. 4, 3304, 1975 közleményben leírt módszer, mivel a szintézis kulcs lépéséhez, a ciánacetil-piperidin savamid karbonilcsoportjának reakdóképessé tételéhez különleges körülmények (a nedvesség kizárása, igen alacsony hőmérséklet) és nehezen hozzáférhető, drága anyagok (, ,ma gi c-me thy 1 ”, tri me til -oxoni um -fi uoro -borát) szükségesek.
A további eljárások. így a 2.114.887. számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett eljárás, amely a 6-amino-l 2-dihidro-l -hidroxi-2-imino-pirinádin 4-klór-származékát használja kiindulási anyagként , vagy a 177.601. számú magyar szabadalom szerinti eljárás, amelyben a fenti vegyület 4-p-toluoI-szulfonil-oxj-származékából indulnak ki, már valamivel jobb hozammal szolgáltatják az (I) képletű vegyületet. Így a fent említett magyar szabadalmi leírás példái szerint a reakció 55-65%-os hozammal valósítható meg. A kitermelés további javítását azonban akadályozza a viszonylag hosszú reakcióidő és a magas hőmérséklet, aná itt is kedvez a melléktermékek képződésének. A molekula szabad aminocsoportjainak károsodása következtében keletkezett melléktermékek szennyezik a célvegyületet, ezért annak megfelelő tisztaságban történő előállításához további tisztításra van szükség. Az említett eljárások hátránya még, hogy. a kiindulási anyagok előállítása perbenzoesavas vagy m-klór-perbenzoesavas oxidációval meglehetősen körülményes.
A találmány célja olyan iparilag gazdaságosan megvalósítható szintézis kidolgozása az 0) képletű vegyület előállítására, amellyel az könnyen, jó hozammal, nagy tisztaságban előállítható.
A találmány szerint az 0) képletű 6-amino-l 2-dihidro-l -hidroxi-2ináno4-piperidino-pirirrádint úgy állítjuk elő, hogy egy 01) általános képletű pirinridin-származékot — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy egy -C-R általános képletű csoport, ahol
R 1 6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített arilcsoportot jelent,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy egy -0-C-R általános képletű csoport, ahol R a fenti jelentésű,
X klór- vagy brómatomot vagy - adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített — aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R, jelentése hidrogénatom, R2 hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű -- piperidinnel reagáltatunk, és a kapott 011) általános képletű 4 piperidino-származékot - R, Rt és R2 a fenti jelentésű — adott esetben izolálás után — hidrolizáljuk.
A (II) általános képletben szereplő X szubsztituens definíciójában az „adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-szulfonil-oxi-csoport” kifejezés alatt előnyösen olyan fenil-szulfonil-oxi-csoportot értünk, amelyet a fenil-gyú'rűn 1-3 rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport helyettesít. Az ilyen csoportok előnyös képviselői a tozil-oxi-csoport és a mezitilén-szulfonil-oxi-csoport. X legelőnyösebben klóratomot jelent.
A 01) és 011) általános képletekben, R! és R2 definíciójában szereplő R szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoportként jelenthet bármely 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogén cső portot, így metil-, etil-, n-és i-propil-, η-, szék- és terc-butil-, n- és i-pentil-, illetve n- és ihexil-csoportot, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, még előnyösebben metilcsoportot. Az ugyancsak R jelentésében szereplő arilcsoport lehet bármely 6-12 szénatomos arilcsoport, előnyösen fenilcsoport, melyet egy vagy több halogénatom, előnyösen klóratom szubsztituálhat.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 01) általános képletű pirinádin-származékok új vegyületek, melyek előállítása a párhuzamosan benyújtott T/44520 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetett eljárással egy megfelelő, 4-helyzetben X-csoporttal szubsztituált 2,6-dia mi no-pir nádin-származékból történhet úgy, hogy azt víz és hidrogén-peroxid jelenlétében egy megfelelő sav-anhidriddel reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás kulcslépése a 01) általános képletű vegyületek és a piperidin között lejátszódó nukleofil szubsztitúció, amely - az Rj és
Rj jelentésében szereplő acililletve aciloxicsoportok elektronszívó tulajdonságainak köszönhetően enyhe reakciókörülmények között, készségesen lejátszódik A reakcióhőmérséklet az egyéb körülményektől, így az oldószertől függően 0 100 °C, előnyösen szobahőmérséklet, és a reakcióidő általában 5 perc és néhány óra között változik. Általában szobahőmérsékleten is legfeljebb 2 óra szükséges a reakció lejátszódásához, nüg a hőmérséklet emelésével a ieakcióidő ehhez képest is lényegesen lerövidíthető. A reagáltatás során oldószerként szolgálhat maga a piperidin, de használhatunk egyéb oldószereket is. így a reakció kivitelezhető protikus oldószerekben, például etanolban .dipoláros-aprolikus oldószerben, így aceionitiilbcn, vagy a poláros aprotikus kö zegben, például kloiolöriuban. Ilyen köriilmények között legalább 60% os, többnyire 80 90%-os termeléssel keletkezik a t'IU) általános képletű 4 pipei! dino-származék.
A keletkezett (III) általános képletéi pipciidino -származékokról az Rí .illetve R2 jelentésében szereplő acil-, illetve aciloxicsoportok, így az acetil·, illetve az acetoxiesoport, hidrolízissel meglepően könnyen eltávolíthatók Ez a folyamat, ha a piperidin az oldó szer szerepét is betölti, már szobahőmérsékleten is gyorsan lejátszódik úgy, hogy az acil-, illetve aciloxiesoportokat tartalmazó származékok nem is izolálhatok, vagy percek alatt végbemegy a feldolgozás körülményei között, viz és bázis, például vizes alkáli lúg oldat hatására. Az eljárást úgy is vezethetjük, hogy a (III) általános képletéi közlitermék magas hozammal, nagy tisztaságban preparálható legyen.
A találmány szerint előállított (I)ké|áeli'í 6-amino -1 ,2-dihidro-1 -hidroxi-2-imino4-piperidino pirimidin kristályosán, nagy tisztaságban izolálható, kimutatható melléktermék nem kiséri.
A találmány szerinti eljárás kiküszöböli a korábban, az (I) képletű 6-amino-l,2-dibidro-I hiilioxi 2 -i minő 4 · pi pe ri di no -piri midin előáll ít ásara is me r t eljárások hátrányait
A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnyei a következőképpen foglalhatók össze:
- A kiindulási anyagként szolgáló (11) általános képletü vegyületek könnyen és jó hozammal előállít hatók a párhuzamosan benyújtott T/44520 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással.
— A kiindulási vegyületek reakcióképesebbek, mint bármely korábban ismert kiinduló anyag. F.z az acil-, illetve aciloxicsoportok elcktronszívó tulajdonságának köszönhető, minek következtében csökken az elektronsűrűség a pirimidin-gy űiű 4-helyzetében, és a piperidin nukleofil szubsztitúciója könnyebben játszódik le.
Az adl-, illetve aciloxicsoportok egyben védik a molekula legérzékenyebb helyeit, ezért az eljárást semmiféle mellékreakció nem kíséri.
Az acil-, illetve aciloxicsoportok meglepő módon nagyon könnyen eltávolíthatók, így hidrolízisük ekvivalens mennyiségű lúg hatására szobahőmérsékleten percek alatt végbemehet. Ez a könnyű eltávolíthatóság a molekula szerkezeti sajátja, amiért az N-oxid struktúra a felelős. Az acilcsoport hidrolízise az 1-hclyzelíí ni1 rogénatoinoii elhelyezkedő oxigén ről következik be. Λ más helyen lévő acilcsoport savak vagy lúgok hatására.de egyszerű oldásra is gyorsan átvándorol erre a helyre, ahonnan az észtereknek megfelelő sebességgel hidrolizál
Mindezek az előnyök azt eredményezik, hogy a találmány szerinti eljárással enyhe reakciókörülmények között, könnyen hozzáférhető és jó hozammal előállítható kiindulási anyagok felhasználásával kiemelkedően magas optimális körülmények között 70 80% os hozammal és nagy tisztaságban állítható elő a cél vegyület.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
6Amino-l,2 dihidro I-hidroxi 2-intino4 pipei idino pirimi din előállítása ml etanol és 3 ml piperidin clegyéhez keverés közben hozzáadunk 1,01 g (5 miliői) 6amino-12-dihidio 1 acetoxi 2imino4 klór pirimidint. Az elegyet keverés közben tél órán át forraljuk Ezután 5 rnl ) n vizes ti át ι i uni-lii droxid oldatot adunk hozzá és további fél órán keresztül forraljuk. Az elegyet vákuum bán bepároljuk és a maradékot 10 ml vízzel elkeverjük A kapott kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk
Ilymódon 0,85 g (82'4 ) cím szerinti vegyületet ka púnk. Olvadáspont: 262 2o6 °C.
IR-spektrum (cm 1 , 3450, 3420, 3400, 3370, 32hO.1655,1250,1210,1165,1020, 'HNMR-spektrum (DMSO-do): 152, 3,40, 5,36,
6,84 , 1 3C NMR spektrum 0)MSO-de * CDjOD). 156,6,
153,7, 152,1 , 74,1,45,7, 25,7,24,7.
2. példa
Amino 1,2-dihidro 1 -hídioxi 2 imino4- pi pe ri di no pi ri mi di n el őáll ít ása
Keverés közben 8 ml pijveridinhez szobahőinérsék létén hozzáadunk 2,02 g (10 mmól) 6-amino-l ,2-di hidro-l-aeetoxi-2-iinino4-klór-pirimidint. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a piperidint vákuumban lepároljuk. A maradékot 20 ml etanol és 10 ml 1 u nátrium-hidroxid oldat elegyében felvesszük és fél órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután vákuumban hepároljuk, a maradékot felvesszük 20 ml vízben, a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
Ilymódon 1,74 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely az 1 példa szerinti termékkel elkeverve nem ad olvadáspont depressziót.
3. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-l -hidroxi-2-imino4-piperidi no-pirimidin előállítása ml kloroform és 2 ml piperidin elegyéhez keverés közben hozzáadunk 0,3 g (0,88 mmól) 6-aniino-1 ,2-dihidro-l -acetoxi-2-imino4-p-toluol-szulfoniloxi-pirimidint. az elegyet keverés közben fél órán keresztül forraljuk. Vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 5 ml etanolt és 1 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot. Szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 tnl vízzel elkeverjük és a kristályokat szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk.
Ily módon 0,14 g (759? ) cím szerinti vegyületet kapunk, mely az 1. példa szerinti termékkel elkeverve nem ad olvadáspont depressziót.
4. példa
6-Anáno-l 2-dihidro 1 -lűdroxi-2-ináno4-pi peri dino -piri ná di u el őáll ít ása ml kloroform és 2 ml piperidin elegyéhez keverés közben hozzáadunk 0,49 g (2 mmól) 6-acetamido-1,2 dibidro-1 a ee t oxi-2-i mi no 4-klór-piri ná dint. Ezután az elegyet visszafolyatás mellett fél órán át forraljuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml etanol és 3 ml 1 n vizes nátriumbidroxid oldat elegyében feloldjuk. Szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben felvesszük és a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
líymódon 0,34 g (807?) cím szerinti vegyületet kapunk, mely az 1 példa szerinti termékkel elkeverve nem ad olvadáspont depressziót.
5. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-l -hidroxi-2-ináno4-pi peri dino-piri mi di n el ő áll í t ása
760 mi vízmentes pipertdiiiliez 0 5 °C hőmérsékleten keverés közben 76 g(0,2 mól) 6 acetamido 1,2-dihidro-1 -acetoxi-24mino4-p-toluol-szulfonil oxi-pi rimidint adunk. A keverést tovább folytatjuk ezen a hőmérsékleten, majd két óra elteltével szobahőmérsékletűre hagyjuk melegedni az elegyet és 24 órán át keverjük. A piperidint vákuumban Icpároljuk, és a maradékhoz 500 ml vizet adunk. Az elegyet másnapig hűtőszekrénybe tesszük. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk és alaposan leszívatjuk. A szűrőn maradt anyagot háromszor 50 ml éterrel szuszpendálva mossuk és megszárítjuk.
Igy 23,0 g (55%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Az. anyai ághoz 75 ml 10%-os NaOH oldatot adunk, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk és az oldat pH-ját 7-re állítjuk be. Az oldatot másnapig hűtőszekrényben tartjuk, majd a kikristályosodott anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. További 8,9 g cint szerinti vegyületet (21%) kapunk, líymódon összesen 31,9 g (76%) cím szerinti vegyülethez jutunk, amely az 1. példa szerinti termékkel elkeverve nem ad olvadáspont depressziót.
6. példa
6-Acetamido-l 2-dihidro-l -hidroxi-24náno4-piperimino-pirimidin előállítása ml kloroform és 5 ml piperidin elegyéhez 1,01 g (5 mmól) 6-anáno-2-acetanádo4-klór-pirimidin-l-oxidot adunk. Az elegyet keverés közben fél órán át forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és háromszor 10 ml 1 n sósav oldattal extraháljuk, majd háromszor 10 ml vízzel mossuk. A kloroformos fázist izzított nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml éterrel el dörzsöljük, a kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk.
líymódon 0,86 g (69%) cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspont: 204 205 °C.
IRspektrum (KBr): 1670, 1600, 1570,1500 cm'1.
UV-spektrum (EtOH): 245,325 nm.
NMR-spektrum (CDC13 * CD30D): 1,63 (m, 6H), 2,30 (s,3H), 3^7 (m, 6H), 7,04 (s, 1H).
7. példa
6-Acetamido-1,2-dihidro-l -acetoxi-2-imino4-pi pe ri di no -pi ri mi di n előáll ít ása ml acetonitril és 0,5 ml piperidin elegyében 05 g (0,0013 mól) 6-acetanádo-l,2-dihidro-l-acetoxi-2-iinino4-(p-tohiol-szulfoiűloxi)-pirinádint szobahőmérsékleten, három órán keresztül keverünk. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároijuk, és a maradékhoz 30 ml étert adunk. A keletkezett fehér kristályos anyagot szűrjük, éterrel majd vízzel mossuk és szárítjuk.
líymódon 024 g (64%) cím szerinti vegyületet ka púnk. Olvadáspont: 217 218 °C (bomlik).
IRspektium (KBr): 1710, 1680, 1630, 1570, 1530 cm'1.
UV-spektrum (EtOH): 241,293,323 nm.
NMR-spektrum (CDC13 ♦ TFA-d): 1,76 (m, 6H), 2,43 (s.3H), 257 (s,3H), 3,80(m,4H),7,55 (s, Ili)
8. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-l -hidioxi-2-imino4-piperidino-piri ná din előállítása ml etanol és 4 ml 1 N NaOH oldat elegyében feloldunk 0,5 g (2 mmól) 6. példa szerint előállított 6-acetamido-l 2-dihidro-l -hidroxi-2-ináno4-piperidino-pirimidint. Az oldatot 30 percig forraljuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml vízben felvesszük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk.
líymódon 0,35 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely az 1. példa szerinti termékkel elkeverve nem ad olvadáspont depressziót.
9. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-l -hidroxi-2-imino4-pi peri dino-piri nádin előállítása ml etanol és 5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyében feloldunk 1,0 g (3,4 mmól) 7. példa szerint előállított 6-acetamido-l ,2-dihidro-l-acetoxi-24mino4-piperidino-pirimidint és az oldatot 30 percig forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 10 ml vízben felvesszük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
líymódon 0,54 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk, mely az 1. példa szerinti termékkel elkeverve nem ad olvadáspont depressziót.
19(,.067
10. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-l -hidroxi-2-imino-4- 5
-piperidino-piri nádin el őáll ítása
2,0 g (0,0093 mól) 6-amino-l ,2-dihidro-l -propionil-oxi-2-imino-4-klór-pirimidint és piperidint fél órán keresztül forralunk, majd 10 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot és 5 ml vizet adunk hozzá. Újabb fél órás forralás után az oldatot csontszénnel derítjük és vákuumban felére pároljuk. A kristályokat egy óra állás után szűrjük és vízzel mossuk.
hymódon 1,36 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk.
I 1. példa
6-Amino-l -imino-l hidroxi4-piperidino-t ,2-diliidro-pirimidin előállítása
Egy keverővei és hőmérővel ellátott 500 ml-es gömblombikban 40,8 g (0,1 mól) nyers 6-a cc tárni no -1 -acetoxi-2-imino4-niezitilén-szulfonil-oxi-1 ,2 -difiidro-piri mi dint keverés, és jeges-vizes hűtés közben 380 ml (327 g, 3,84 mól) piperidinnel reagáltatunk. Λ keverést a reakcióelegy szobahőmérsékletre való fel melegedése után addig folytatjuk, amíg már csak a termékek észlelhetők kromatográfiásan. Ez az idő kb.
óra. Ekkor a piperidint 60 C-os fürdőn vákuumban lepároljuk, és 250 ml vizet adunk a maradékhoz.
A kivált anyagot hűtés után szűrjük és vízzel mossuk, a szűrőn megszárítjuk. A szűrőn maradt szilárd anyagból a melléktermékként képződött szulfonsav-amidot kevés toluollal kimossuk. A toluolos oldat szárazra párlásával 3,9 g (14,5%) mezitilén-szulfonil-piperidet nyerünk. A szűrőn visszamaradt 13 g anyag a kívánt termék.
Az anyalúgot tovább feldolgozzuk. 38 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és vákuumban olajszerűre pároljuk. így sikerül megszabadulni a még jelenlevő piperidintől. Ekkor 100 ml vizet adunk hozzá, és 10%-os sósavval pH 7 -re állítjuk az oldat kémhatását. Hosszabb hűtés után a kivált anya- 40 got szűrjük és vízzel mossuk. így további 5,3 g anyagot kapunk.
összesen 17,9 g (85,5%) 6-ami»o-2-imino-l-hidroxi4-piperidino-l ,2-dihidro-piri mi dint állítottunk elő. Olvadáspont: 240 2 60 C (bomlik).
Kromatográfiás és spektroszkópiás tulajdonságai megegyeznek az előző példákban megadottakkal.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű 6-a minőd ,2-dihidro-l-h i dro xi -2 -i mi η o 4 -pi peri di no -pi ri mi di n el őáll ít ására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piriniidin-származékot -a képletbenR, jelentése hidrogénatom vagy egy -C-R általános O képletű csoport, aholR I 6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített arilesoportot jelent,R2 jelentése hidroxilcsoport vagy egy -O-C-R álta020 lános képletű csoport, ahol R a fenti jelentésű,X klór- vagy brómatomot vagy - adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített - aril-szulfonil oxi-esoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R! jelentése hidrogénatom, R2 hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű piperidinnel reagáltatunk és a kapott (III) általános képletű 4 piperidino-származékot R,R| és R2 a fenti jelentésű adott esetben izolálás után hidrolizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű pirimidin-származék X, R. R, és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű és a piperidin reagáltatását szobahőmérsékleten, oldószerben végezzük.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként magát a piperidint használjuk.
- 4. A 2 igénypont szerinti eljárás, azzal jel1 e m e z v c, hogy oldószerként protikus vagy dipoláros vagy apoláros aprotikus oldószereket, előnyösen etanolt, acetonitrilt vagy kloroformot használunk.
- 5. Az. 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Ili) általános képletű 4 piperidino-származékot — R, R, és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - hidrolízis előtt elkülönítjük.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862855A HU196067B (en) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
| CN87104694A CN1020724C (zh) | 1986-07-10 | 1987-07-09 | 制备6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶的方法 |
| SU874202922A SU1498390A3 (ru) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Способ получени 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина |
| DD87304847A DD263989A5 (de) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Verfahren zur herstellung von 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin |
| CA000541769A CA1297479C (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Process for preparing 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-piperidinopyrimidine |
| EP87109986A EP0252515A1 (de) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Vefahren zur Herstellung von 6-(Amino)-1,2-di-(hydro)-1-(hydroxy)-2-(imino)-4-(piperidino)-pyrimidin |
| KR1019870007452A KR920002127B1 (ko) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법 |
| FI873050A FI873050A (fi) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidinopyrimidin. |
| PL1987266755A PL151850B1 (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine |
| AR87308116A AR244680A1 (es) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Procedimiento para preparar derivados de pirimidina; dichos derivados, y procedimiento para preparar 6-amino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-piperidino-pirimidina a partir de ellos. |
| IL83155A IL83155A (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Preparation of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine |
| ZA875050A ZA875050B (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Process for preparing 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine |
| DK361387A DK361387A (da) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af piperidinopyrimidin |
| CS875275A CS271474B2 (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation |
| JP62171319A JPS6323872A (ja) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法 |
| US07/320,875 US4960888A (en) | 1986-07-10 | 1989-03-09 | Preparation of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine compounds |
| LV930052A LV5251A3 (lv) | 1986-07-10 | 1993-01-18 | 6-amino-1,2-dihidro-1-oksi-2-imino-4-piperidinopirimidina iegusanas panemiens |
| LTRP855A LT2200B (lt) | 1986-07-10 | 1993-08-13 | 6-amino-1,2-dihidro-1-oksi-2-imino-4-piperidin opirimidino gavimo budas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862855A HU196067B (en) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44531A HUT44531A (en) | 1988-03-28 |
| HU196067B true HU196067B (en) | 1988-09-28 |
Family
ID=10961386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862855A HU196067B (en) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960888A (hu) |
| EP (1) | EP0252515A1 (hu) |
| JP (1) | JPS6323872A (hu) |
| KR (1) | KR920002127B1 (hu) |
| CN (1) | CN1020724C (hu) |
| CA (1) | CA1297479C (hu) |
| CS (1) | CS271474B2 (hu) |
| DD (1) | DD263989A5 (hu) |
| DK (1) | DK361387A (hu) |
| FI (1) | FI873050A (hu) |
| HU (1) | HU196067B (hu) |
| IL (1) | IL83155A (hu) |
| PL (1) | PL151850B1 (hu) |
| SU (1) | SU1498390A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA875050B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196061B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of pirimidine-derivatives |
| JPH02225474A (ja) | 1989-01-04 | 1990-09-07 | Lonza Ag | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 |
| CN107235919B (zh) * | 2017-06-22 | 2020-05-12 | 安徽拜善晟制药有限公司 | 一种米诺地尔的合成工艺 |
| CN107987027A (zh) * | 2018-01-18 | 2018-05-04 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3461461A (en) * | 1965-11-01 | 1969-08-12 | Upjohn Co | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| US3644364A (en) * | 1970-03-31 | 1972-02-22 | Upjohn Co | Compounds and process |
| US3998827A (en) * | 1971-04-07 | 1976-12-21 | The Upjohn Company | 6-amino-4-(substituted piperidino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
| CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
-
1986
- 1986-07-10 HU HU862855A patent/HU196067B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-09 CN CN87104694A patent/CN1020724C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 DK DK361387A patent/DK361387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 CS CS875275A patent/CS271474B2/cs unknown
- 1987-07-10 KR KR1019870007452A patent/KR920002127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 FI FI873050A patent/FI873050A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 IL IL83155A patent/IL83155A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 ZA ZA875050A patent/ZA875050B/xx unknown
- 1987-07-10 SU SU874202922A patent/SU1498390A3/ru active
- 1987-07-10 JP JP62171319A patent/JPS6323872A/ja active Pending
- 1987-07-10 PL PL1987266755A patent/PL151850B1/pl unknown
- 1987-07-10 DD DD87304847A patent/DD263989A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 CA CA000541769A patent/CA1297479C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 EP EP87109986A patent/EP0252515A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-03-09 US US07/320,875 patent/US4960888A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL151850B1 (en) | 1990-10-31 |
| CS527587A2 (en) | 1990-02-12 |
| EP0252515A1 (de) | 1988-01-13 |
| DK361387A (da) | 1988-01-11 |
| JPS6323872A (ja) | 1988-02-01 |
| CN87104694A (zh) | 1988-02-03 |
| DK361387D0 (da) | 1987-07-10 |
| KR880001632A (ko) | 1988-04-25 |
| FI873050A (fi) | 1988-01-11 |
| IL83155A0 (en) | 1987-12-31 |
| ZA875050B (en) | 1988-03-30 |
| SU1498390A3 (ru) | 1989-07-30 |
| CN1020724C (zh) | 1993-05-19 |
| PL266755A1 (en) | 1988-06-23 |
| DD263989A5 (de) | 1989-01-18 |
| HUT44531A (en) | 1988-03-28 |
| US4960888A (en) | 1990-10-02 |
| IL83155A (en) | 1991-09-16 |
| CS271474B2 (en) | 1990-10-12 |
| KR920002127B1 (ko) | 1992-03-12 |
| CA1297479C (en) | 1992-03-17 |
| FI873050A0 (fi) | 1987-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| US2543972A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| HU208826B (en) | Process for producing pteridin-4-/3h/-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| HU227696B1 (en) | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPS6354714B2 (hu) | ||
| HU196067B (en) | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin | |
| EP0144730B1 (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| SK14802002A3 (sk) | Nový spôsob prípravy medziproduktu torsemidu | |
| CA1305146C (en) | Pyrimidine derivatives and process for preparing the same | |
| JP4501015B2 (ja) | アミノピリミジン化合物の製造方法 | |
| US8476456B2 (en) | Process for the preparation of 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide derivatives | |
| JPS6355512B2 (hu) | ||
| US4959475A (en) | Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide | |
| US3397200A (en) | Nitropyrrolylmethyleneaminouracils | |
| HU194176B (en) | Process for production of derivatives of new 7-phormildekahydridinoline | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| JPH0378384B2 (hu) | ||
| JP3536648B2 (ja) | ６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法 | |
| PL438262A1 (pl) | Pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol-3-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie | |
| JPS6011707B2 (ja) | １−カルボキシアルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体およびその製造法 | |
| JPS6043067B2 (ja) | ２‐アルコキシインドリジン誘導体およびその製法 | |
| JPH03120287A (ja) | チエノピラゾロピリジン誘導体 | |
| HU198062B (en) | Process for producing new pyrimidooxazine derivatives | |
| JPS5846091A (ja) | チイノインドリジン化合物 | |
| JPH0422900B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |