PL151850B1 - Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine - Google Patents
Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidineInfo
- Publication number
- PL151850B1 PL151850B1 PL1987266755A PL26675587A PL151850B1 PL 151850 B1 PL151850 B1 PL 151850B1 PL 1987266755 A PL1987266755 A PL 1987266755A PL 26675587 A PL26675587 A PL 26675587A PL 151850 B1 PL151850 B1 PL 151850B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- piperidine
- dihydro
- hydroxy
- imino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 850
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.5 C07D 401/04
Zgłoszono: 87 07 10 (P. 266755)
Pierwszeństwo: 86 07 10 Węgry
CZYTELHIA lehu
Zgłoszenie ogłoszono: 88 06 23
Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30
Twórcy wynalazku: Andras Vedres, Csaba Szantay, Bela Stefko,
Andras Nemes, Gabor Blasko, Erik Bogsch,
Denes Mathe, Istvan Hegedus, Adrienn Szuchovszky, Tamas Mester, Janos Kreidl
Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT.,
Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania
6-amino-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 6-amino-1,2-dihydro-l-hydroksy-2imino-4-piperydynopirymidyny o wzorze 1.
Będąc doskonałym środkiem przeciwnadciśnieniowym, [Drugs 22, 257 /1981/], związek o wzorze 1 /o nazwie rodzajowej minoxidil/stanowi substancję czynną licznych kompozycji obniżających ciśnienie krwi, dostępnych w handlu w wielu krajach.
W ostatnich latach coraz szersze staje się zastosowanie związku o wzorze 1 jako terapeutycznego kosmetyku, gdyż skutecznie stymuluje on wzrost włosów przy stosowaniu zewnętrznym w postaci rozcieńczonego roztworu [Pharm. Ind. 46, 937 /1984/; tamże 47, 506 /1985/].
Ze względu na występowanie w dwóch możliwych postaciach tautomerycznych, minoxidil ma w literaturze dwie nazwy chemiczne: w Chemical Abstracts aż do 1972 r. był nazywany 6-aminol,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopiromidyną, a po 1972 r. 3-tlenkiem 6-/piperydynylo-l/-2,4-pirymidynodwuaminy. W niniejszym opisie stosuje się pierwszą z tych nazw, dzięki czemu lepiej odzwierciedla się chemiczną zasadę sposobu według wynalazku; należy jednak rozumieć, że sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania obu postaci tautomerycznych.
Chociaż opisano szereg sposobów wytwarzania związku o wzorze 1, ze względu na małą wydajność i trudnodostępność związków wyjściowych, żaden z nich nie może być uznany za skuteczny i ekonomiczny sposób, przydatny w skali przmysłowej.
Najpierw substancję o wzorze 1 syntetyzowano z 4-chloro-2,6-dwuaminopirymidyny [brytyjski opis patentowy nr 1 167 735; CA. 68, 2174h/, ogrzewając ten związek w temperaturze 150°C z 2,4-dwuchlorofenolem, w obecności 85% wodnego roztworu wodorotlenku potasu, otrzymując 2,6-dwuamino-4-/2,4-dwuchlorofenoksy/pirymidynę. Substancję utleniano z małą wydajnością do 6-amino-4-/2,4-dwuchlorofenoksy/-1,2-dihydro-1 -hydroksy-2-iminopirymidyny,którąnastęp2
151 850 nie przekształca się za pomocą piperydyny w temperaturze 150°C w docelowy związek o wzorze 1. Całkowita wydajność tej syntezy wynosi do 2,5%, przy czym wydajność w ostatnim etapie wynosi 45%. Powodowane jest to głównie tym, że zastąpienie grupy 2,4-dwuchlorofenoksylowej grupą piperydynową wymaga surowych warunków reakcji i długiego czasu ogrzewania, co sprzyja też niepożądanym reakcjom ubocznym.
Inny sposób [J. Org. Chem. 41, 3304 /1975/] nie może być również przydatny do realizacji przemysłowej ze względu na specyficzne warunki /usunięcie wilgoci, bardzo niska temperatura/ i trudnodostępność, drogie substancje /„magiczny metyl, fluoroboran trójmetylooksoniowy/, wymagane do przeprowadzenia kluczowego etapu syntezy, polegającego na aktywowaniu grupy karbonylowej amidu kwasowego cyjanoacetylopiperydyny.
Syntezę związku o wzorze 1 z nieco lepszą wydajnością zrealizowano w innych znanych sposobach. Zgodnie z opublikowanym opisem zgłoszenia patentowego RFN nr 2 114887, jako związek wyjściowy stosuje się 6-amino-4-chloro-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-iminopirymidynę, pod czas gdy odpowiednią pochodną 4-/p-toluenosulfonyloksylową/, stosowaną jako związek wyjściowy, opisano w węgierskim opisie patentowym nr 177 601. Zgodnie z tym, co podano w przykładach tego węgierskiego opisu patentowego, reakcję można prowadzić z wydajnością 55-65%. Dalszy wzrost wydajności jest jednak hamowany przez stosunkowo długi czas reakcji jej wysoką temperaturę, sprzyjającą nawet tu powstawaniu produktów ubocznych. Docelowy związek był zanieczyszczony produktami ubocznymi, powstającymi na skutek uszkadzania w cząsteczce wolnych grup aminowych, co wymagało dalszego oczyszczania dla uzyskania produktu o odpowiedniej czystości. Inną wadą powyższych sposobów jest to, że związki wyjściowe są wytwarzane skomplikowanym sposobem utleniania kwasem nadbenzoesowym lub m-chloronadbenzoesowym.
Tak więc, celem wynalazku było opracowanie ekonomicznej i dającej się praktycznie zrealizować syntezy związku o wzorze 1, umożliwiającej łatwe wytwarzanie na skalę przemysłową tego związku z dobrą wydajnością i o wysokiej czystości.
Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4piperydynopirymidyny o wzorze 1 polega na tym, że pochodną pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę -C/O/R, w której R oznacza grupę Ci-6-alkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, R2 oznacza grupę hydroksylową lub grupę -O-C/O/R, w której R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu lub ewentualnie jedno- lub wielopodstawioną grupę arenosulfonyloksylową, przy czym gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas R2 oznacza grupę -O-C/O/R, a X oznacza atom chloru lub bromu, poddaje się reakcji z piperydyną, i otrzymaną pochodną 4-piperydynową o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, hydrolizuje się, ewentualnie po jej wyodrębnieniu.
Określenie „ewentualnie jedno- lub wielopodstawioną grupa arenosulfonyloksylową w definicji podstawnika X w ogólnym wzorze 2 korzystnie oznacza grupę benzosulfonyloksylową podstawioną jedną lub większą liczbę grup Ci-3-alkilowych, zwłaszcza grupą metylową w pierścieniu benzenowym. Korzystnymi przykładami takich grup są grupa tosyloksylowa i mezytylenosulfonyloksylowa. Szczególnie korzystnie X oznacza atom chloru.
Określenie „grupa Ci-e-alkilowa dla podstawnika R w definicji podstawników R1 i R2 w ogólnych wzorach 2 i 3 oznacza dowolną nasyconą grupę Ci-e-węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzęd. butylowa i III-rzęd. butylowa, n-pentylowa, izopentylowa, n-heksylowa i izoheksylowa, korzystnie grupa Ci-4-alkilowa a zwłaszcza grupa metylowa.
R jako grupa arylowa może oznaczać dowolną grupę arylową Ce-12, korzystnie grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, korzystnie jednym lub większą liczbą atomów chloru.
Pochodne pirymidyny o ogólnym wzorze 2, stosowane w sposobie według wynalazku jako związki wyjściowe, są związkami nowymi, które można wytwarzać w reakcji odpowiedniej pochodnej 2,6-dwuaminopirymidyny, podstawionej w pozycji 4 odpowiednią grupą X z odpowiednim bezwodnikiem kwasowym, w obecności wody i nadtlenku wodoru. Sposób ten opisano w równocześnie złożonym węgierskim zgłoszeniu patentowym nr 2 856/86.
Kluczowym etapem sposobu według wynalazku jest reakcja nukleofilowego podstawienia związków o wzorze 2 piperydyną, przebiegającą łatwo w łagodnych warunkach dzięki przyciągają151 850 3 cym elektrony właściwościom grupy acylowej lub acyloksylowej, definiowanych, odpowiednio, jako Ri lub R2. Temperatura, w której przebiega ta reakcja, choć zależy także od innych czynników, takich jak rozpuszczalnik, wynosi 0-100°C, a korzystnie jest to temperatura pokojowa. Reakcja przebiega w ciągu od 5 minut do kilku godzin. W temperaturze pokojowej co najwyżej 2 godziny zwykle wystarcza do zakończenia tej reakcji, przy czym czas ten można znacznie skrócić, podwyższając temperaturę reakcji. Nadmiar piperydyny może służyć jako rozpuszczalnik reakcji, chociaż można także stosować inne rozpuszczalniki, takie jak rozpuszczalniki protyczne, np. etanol, dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. acetonitryl, lub apolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. chloroform. W takich warunkach wydajność 4-piperydynowej o ogólnym wzorze 3 jest praktycznie ilościowa.
Usuwanie z tak otrzymanych pochodnych 4-piperydynowych grup acylowych lub acyloksylowych, np. grupy acetylowej lub acetoxylowej, stanowiących, odpowiednio, podstawniki Ri lub R2, na drodze hydrolizy, przebiega nieoczekiwanie łatwo. Gdy jako rozpuszczalnik stosuje się piperydynę, reakcja przebiega szybko nawet w temperaturze pokojowej tak, że nawet nie można wyodrębnić pochodnych zawierających, odpowiednio, grupę acylową lub acyloksylową, bądź też przebiega w ciągu kilku minut w warunkach stosowania wody i zasady, np. pod wpływem wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego. Proces można jednak także prowadzić w ten sposób, że wyodrębnia się z wysoką wydajnością produkt pośredni o ogólnym wzorze 3 o dużej czystości.
Związek o wzorze 1 otrzymany sposobem według wynalazku wyodrębnia się w postaci krystalicznej i o dużej czystości bez wykrywalnych śladów produktów ubocznych.
Dzięki sposobowi według wynalazku eliminuje się wady znanych sposobów wytwarzania związków o wzorze 1.
Najważniejsze zalety sposobu według wynalazku można podsumować następująco:
- związki wyjściowe o ogólnym wzorze 2 dają się łatwo wytwarzać z wysoką wydajnością sposobem opisanym w opisie równolegle dokonanego węgierskiego zgłoszenia patentowego nr 2856/86;
- związki wyjściowe są bardziej reaktywne niż jakiekolwiek znane związki wyjściowe. Jest to spowodowane właściwościami przyciągania elektronów odpowiednio przez grupy acylowe lub acyloksylowe, co powoduje zmniejszenie gęstości elektronów w pozycji 4 pierścienia pirymidyny i dzięki temu łatwiej przebiega nukleofilowe podstawienie przez piperydynę;
- najbardziej wrażliwe miejsca cząsteczki są jednocześnie ochranione przez, odpowiednio, grupy acylowe lub acyloksylowe, dzięki czemu procesowi nie towarzyszą żadne reakcje uboczne;
- nieoczekiwanie, grupy acylowe i acyloksylowe można bardzo łatwo usunąć, np. przez hydrolizę równoważną ilością roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, w ciągu kilku minut w temperaturze pokojowej. To łatwe usuwanie jest strukturalną cechą cząsteczki, i jest powodowane obecnością grupy N-tlenkowej. Hydroliza grupy acylowej przebiega na atomie tlenu związanym z atomem azotu w pozycji 1.
Każda grupa acylowa obecna w innej pozycji migruje do tej pozycji pod wpływem kwasów lub wodorotlenków metali alkalicznych i ulega hydrolizie z szybkością odpowiadającą szybkości hydrolizy estrów.
Dzięki tym wszystkim zaletom, docelowy związek o wzorze 1 można wytwarzać z wysoką wydajnością w łagodnych warunkach reakcji, to jest z wydajnością 70-80% w optymalnych warunkach, i o dużej czystości, stosując łatwo dostępne związki wyjściowe, które również można wytwarzać z dobrą wydajnością.
Sposób według wynalazku jest szczegółowo zilustrowany w następujących przykładach, nie stanowiących jego ograniczenia.
Przykład I. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydyno-pirymidyny.
Do mieszaniny zawierającej 10 ml etanolu i 3 ml piperydyny dodano w warunkach mieszania 1,01 g /5 milimoli/ l-acetoksy-6-amino-4-chloro-l,2-dihydro-2-iminopirymidyny. Mieszaninę ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 30 minut, po czym dodano 5 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu i kontynuowano ogrzewanie we wrzeniu w ciągu dalszych 30 minut. Następnie, mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zmieszano z 10 ml wody. Odsączono krystaliczny osad, przemyto go wodą i wysuszono, otrzymując docelowy związek o temperaturze topnienia 262-266°C z wydajnością 0,85 g /82%/.
151 850
IR/cm-1/ : 3450, 3420, 3400, 3370, 3260, 1655, 1250, 1210, 1165, 1020.
1 H-NMR /DMSO-de/ : 1,52, 3,40, 5,36, 6,84. x 13C-NMR /DMSO-de+ CD3OD/ : 156,6, 153,7, 152,1, 74,1, 45,7, 25,7, 24,7.
Przykład II. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
Do 8ml piperydyny, w temperaturze pokojowej, mieszając, dodano 2,02g /10 milimoli/ l-acetoksy-6-amino-4-chloro-l,2-dihydro-2-iminopirymidyny. Mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano piperydynę pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarzano w mieszaninie zawierającej 20 ml etanolu i 10 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano w ciągu 30 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztwarzano w 20 ml wody, odsączono kryształy, przemyto wodą i suszono, otrzymując l,74g /86% wydajności/ docelowego związku, nie wykazującego obniżenia temperatury topnienia po zmieszaniu z produktem otrzymanym w przykładzie I.
Przykład III. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
Po dodaniu do roztworu, zawierającego 10 ml chloroformu i 2 ml piperydyny, 0,49 g /2 milimole/ 6-acetamido-l-acetoksy-4-chloro-l,2-dihydro-2-iminppirymidyny, mieszaninę ogrzewano w ciągu 30 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10 ml etanolu i 5 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po roztworzeniu pozostałości w 10 ml wody, odsączono kryształy, przemyto je wodą i suszono, otrzymując 0,34g /wydajność 80%/ docelowego związku, który po zmieszaniu z produktem otrzymanym w przykładzie I nie powoduje obniżenia temperatury topnienia.
Przykład IV. Wytwarzanie 6-imino-l ,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-pieprydynopirymidyny.
Do 760 ml bezwodnej piperydyny, w temperaturze 0-5°C, mieszając, dodano 76 g /0,2 mola/ 6-acetoamido-l-acetoksy-l,2-dihydro-2-imino-4-/4-toulenosulfunyloksy/pirymidyny.Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze w ciągu dalszych 2 godzin, po czym pozwolono na jej ogrzanie do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu dalszych 24 godzin. Oddestylowano piperydynę pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 500 ml wody, po czym mieszaninę pozostawiono w ciągu nocy w lodówce. Odsączono osad, przemyto go wodą i odsączono z silnym odsysaniem. Placek osadu przemyto, zawieszając go trzykrotnie każdorazowo w 50 ml eteru i suszono, otrzymując docelowy produkt w ilości 23,0 g /wydajność 55%/.
Do ługu macierzystego dodano 75 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu, po czym mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu do pozostałości 200 ml wody, nastawiono pH roztworu na wartość 7. Po odstaniu w ciągu nocy w lodówce, odsączono kryształy, przemyto i wysuszono, otrzymując dodatkowo 8,9 g /21%/ docelowego związku. W ten sposób uzyskano docelowy związek w ilości 31,9g /76%/, nie wykazujący obniżenia temperatury topnienia po zmieszaniu z produktem otrzymanym w przykładzie I.
Przykład V.
A. Wytwarzanie 6-acemido-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
Po dodaniu do mieszaniny 20 ml chloroformu z 5 ml pirydyny 1,01 g /5 milimoli/ 1-tlenku 6-acetoamido-2-amino-4-chloropirymidyny, roztwór ogrzewano w ciągu 30 minut, mieszając, w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, roztwór ekstrahowano trzykrotnie IN kwasem solnym, porcjami po 10 ml każda, a następnie trzykrotnie przemyto wodą w porcjach po 10 ml. Fazę chloroformową suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość starannie roztarto z 50 ml eteru, odsączono kryształy, przemyto je eterem i wysuszono, otrzymując docelowy związek w ilości 0,86 g /wydajność 69%/ o temperaturze topnienia 204-205°C.
IR /KBr, cm1/ : 1670, 1600, 1570, 1500.
UV /etanol, nm/: 245, 325 1H-NMR /CDCI3 + CD3OD/ : 1,63 /m, 6H/, 2,30 /s, 3H/, 3,57 /m, 6H/, 7,04 /s, 1H/.
151 850
B. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopiramidyny.
W mieszaninie, zawierającej 10 ml etanolu i 4 ml IN roztworu wodorotlenku sodu, rozpuszczono 0,5 g /2 milimole/ 6-acetamido- 1,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny, mieszaninę ogrzewano w ciągu 30 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po roztworzeniu pozostałości w 10 ml wody odsączono kryształy, przemyto wodą i suszono, otrzymując 0,35 g /wydajność 85%/ docelowego związku, który po zmieszaniu z produktem wytworzonym w przykładzie I nie powoduje obniżenia temperatury topnienia.
Przykład VI.
A. Wytwarzanie 6-acetamido-l-acetoksy-l,2-dihydro-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
Mieszaninę, zawierającą 0,5 g /0,0013 mola/ 6-acetoamido-l-acetoksy-l,2-dihydro-2-imino4-/4-toulenosulfonyloksy/pirymidyny w 20 ml acetonitrylu i 0,5 ml piperydyny mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu do pozostałości 30 ml eteru odsączono krystaliczny osad, przemyto go eterem a następnie wodą i wreszcie wysuszono, otrzymując docelowy produkt w ilości 0,24 g /wydajność 64%/ o temperaturze topnienia 217-218°C /z rozkładem/.
IR/KBr, cni1 / : 1710, 1680, 1630, 1570, 1530.
UV /etanol, nm/ : 241, 293, 323.
1 H-NMR /CDCla + TFA-d/: 1,76 /m, 6H/, 2,43 /s, 3H/, 2,57 /s, 3H/, 3,80 /m, 4H/, 7,55 /s,
1H/.
B. Wytwarzanie 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
W mieszaninie, zawierającej 20 ml etanolu i 5 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu rozpuszczono 1,0 g /3,4 milimole/ 6-acetamido-1 -acetoksy-1,2-dihydro-2-imino-4-piperydynopirymidyny, mieszaninę ogrzewano w ciągu 30 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w 10 ml wody, odsączono kryształy, przemyto je wodą i suszono, otrzymując 0,54 g /wydajność 76%/ docelowego związku, który po zmieszaniu z produktem wytworzonym w przykładzie I nie powoduje obniżenia temperatury topnienia.
Przykład VII. Wytwarzanie 6-amino-1,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
W ciągu 30 minut 2,0g /0,0093 mola/ 6-amino-4-chloro-l,2-dihydro-2-imino-l-propionyloksypirymidyny w 10 ml wody, w obecności 3 ml piperydyny, utrzymywano w stanie wrzenia, po czym, po dodaniu 10 ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 5 ml wody, roztwór ogrzewano w ciągu dodatkowych 30 minut w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a potem ochłodzono. Mieszaninę reakcyjną odstawiono na 1 godzinę, po czym odsączono wytrącone kryształy i przemyto je wodą, otrzymując docelowy związek w ilości 1,36 g /wydajność 83%/.
Przykład VIII. Wytwarzanie 6-amino-1,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml wyposażonej w mieszadło i termometr, w trakcie mieszania i chłodzenia lodem poddano reakcji 40,8 g /0,1 mola/ surowej 6-acetamido-1-acetoksyl,2-dihydro-2-imino-4-metylenosulfonyloksypirymidyny i 380ml /327g, 3,84 mole/piperydyny. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, mieszanie kontynuowano aż do zaniku związków wyjściowych, wykrywanych za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Trwało to około 24 godziny. Następnie piperydynę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem na łaźni utrzymywanej w temperaturze 60°C i do pozostałości dodano 250 ml wody. Po ochłodzeniu roztworu wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na sączku. Ze stałego placka osadu pozostałego na sączku wymyto sulfonamidowy produkt uboczny niewielką ilością toulenu.
Po odparowaniu do sucha roztworu toulenowego, uzyskano 3,9 /wydajność 14,5%/ Nmezytylenosulfonylopiperydyny, ilość substancji pozostałej na sączku, stanowiącej docelowy produkt, wynosi 13 g.
Ług macierzysty poddano dalszej obróbce: po dodaniu 38 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, odparowano go pod zmniejszonym ciśnieniem do konsystencji oleju, przez co usunięto pozostałą piperydynę. Po dodaniu 100 ml wody nastawiono pH roztworu na wartość 7,
151 850 dodając 10% roztwór kwasu solnego. Po ochłodzeniu w ciągu dłuższego czasu odsączono osad i przemyto wodą, otrzymując dodatkowe 5,3 g docelowego związku. W ten sposób uzyskano 6amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidynę w łącznej ilości 17,9g /całkowita wydajność 85,5%/ o temperaturze topnienia 240-260°C /z rozkładem/.
Charakterystyki chromatograficzne i spektroskopowe tego produktu są zgodne z charakterystykami produktów wytworzonych jak opisano w powyższych przykładach.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1.Sposób wytwarzania 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksy-2-imino-4-piperydynopirymidyny o wzorze 1, znamienny tym, że pochodną pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę -C/O/R, w której R oznacza grupę Ci-e-alkilową lub grupę arylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, R2 oznacza grupę hydroksylową lub grupę -O-C/O/R, w której R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu lub ewentualnie jedno-lub wielopodstawioną grupę arenosulfonyloksylową, przy czym gdy R1 oznacza atom wodoru, to wówczas R2 oznacza grupę -O-C/O/R, a X oznacza atom chloru lub bromu, poddaje się reakcji z piperydyną, i otrzymaną pochodną 4-piperydynową o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, hydrolizuje się, ewentualnie po jej wyodrębnieniu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną pirymidyny poddaje się reakcji z piperydyną w rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się samą piperydynę.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik protyczny albo dwupolarny lub apolarny rozpuszczalnik aprotyczny, korzystnie etanol, acetonitryl lub chloroform.
- 5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że przed hydrolizą wyodrębnia się pochodną 4-piperydynową o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, on H2n ' fi IIWzórR, F%ΗΝχ ΝγΝΗ 1 ;NXWzór 2Wzór 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862855A HU196067B (en) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL266755A1 PL266755A1 (en) | 1988-06-23 |
| PL151850B1 true PL151850B1 (en) | 1990-10-31 |
Family
ID=10961386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987266755A PL151850B1 (en) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4960888A (pl) |
| EP (1) | EP0252515A1 (pl) |
| JP (1) | JPS6323872A (pl) |
| KR (1) | KR920002127B1 (pl) |
| CN (1) | CN1020724C (pl) |
| CA (1) | CA1297479C (pl) |
| CS (1) | CS271474B2 (pl) |
| DD (1) | DD263989A5 (pl) |
| DK (1) | DK361387A (pl) |
| FI (1) | FI873050A (pl) |
| HU (1) | HU196067B (pl) |
| IL (1) | IL83155A (pl) |
| PL (1) | PL151850B1 (pl) |
| SU (1) | SU1498390A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA875050B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196061B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of pirimidine-derivatives |
| JPH02225474A (ja) * | 1989-01-04 | 1990-09-07 | Lonza Ag | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 |
| CN107235919B (zh) * | 2017-06-22 | 2020-05-12 | 安徽拜善晟制药有限公司 | 一种米诺地尔的合成工艺 |
| CN107987027A (zh) * | 2018-01-18 | 2018-05-04 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3461461A (en) * | 1965-11-01 | 1969-08-12 | Upjohn Co | 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| US3644364A (en) * | 1970-03-31 | 1972-02-22 | Upjohn Co | Compounds and process |
| US3998827A (en) * | 1971-04-07 | 1976-12-21 | The Upjohn Company | 6-amino-4-(substituted piperidino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
| CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
-
1986
- 1986-07-10 HU HU862855A patent/HU196067B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-09 CN CN87104694A patent/CN1020724C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 CA CA000541769A patent/CA1297479C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 CS CS875275A patent/CS271474B2/cs unknown
- 1987-07-10 ZA ZA875050A patent/ZA875050B/xx unknown
- 1987-07-10 FI FI873050A patent/FI873050A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 SU SU874202922A patent/SU1498390A3/ru active
- 1987-07-10 EP EP87109986A patent/EP0252515A1/de not_active Withdrawn
- 1987-07-10 DD DD87304847A patent/DD263989A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 JP JP62171319A patent/JPS6323872A/ja active Pending
- 1987-07-10 IL IL83155A patent/IL83155A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 KR KR1019870007452A patent/KR920002127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 PL PL1987266755A patent/PL151850B1/pl unknown
- 1987-07-10 DK DK361387A patent/DK361387A/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-03-09 US US07/320,875 patent/US4960888A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1020724C (zh) | 1993-05-19 |
| CN87104694A (zh) | 1988-02-03 |
| DD263989A5 (de) | 1989-01-18 |
| JPS6323872A (ja) | 1988-02-01 |
| HU196067B (en) | 1988-09-28 |
| DK361387A (da) | 1988-01-11 |
| ZA875050B (en) | 1988-03-30 |
| SU1498390A3 (ru) | 1989-07-30 |
| CA1297479C (en) | 1992-03-17 |
| US4960888A (en) | 1990-10-02 |
| EP0252515A1 (de) | 1988-01-13 |
| IL83155A (en) | 1991-09-16 |
| PL266755A1 (en) | 1988-06-23 |
| CS527587A2 (en) | 1990-02-12 |
| KR920002127B1 (ko) | 1992-03-12 |
| KR880001632A (ko) | 1988-04-25 |
| CS271474B2 (en) | 1990-10-12 |
| IL83155A0 (en) | 1987-12-31 |
| HUT44531A (en) | 1988-03-28 |
| FI873050A (fi) | 1988-01-11 |
| DK361387D0 (da) | 1987-07-10 |
| FI873050A0 (fi) | 1987-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| PL151850B1 (en) | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine | |
| US4780537A (en) | Pyrimidine derivatives and process preparing the same | |
| HU177601B (en) | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide | |
| JPS6355512B2 (pl) | ||
| JP2651912B2 (ja) | イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| US5159091A (en) | Process for preparing 21-desoxyprednisolone 17-esters | |
| RU2032679C1 (ru) | Производные бензатиазинов | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| SU534182A3 (ru) | Способ получени серосодержащих производных триалкоксибензоиламинокарбоновой кислоты или их солей | |
| JPH083143A (ja) | ６−アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| KR930010559B1 (ko) | 1-히드록시알킬크산틴류, 그의 제조방법 | |
| EP1424329B1 (en) | Process for the preparation of 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide derivatives | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| US5286861A (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
| HU190224B (en) | Process for producing methyl-2-tetradecyl-glycidate | |
| EP1440063B1 (en) | Process for the preparation of 1-(pyrimidin-2-yl)propan-2-ones | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| US5332847A (en) | Process for the preparation of 21-bromo-4-pregnene-3,20-dione derivatives | |
| US4080326A (en) | Acetic acid derivatives and processes for their production | |
| JPH0780812B2 (ja) | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 | |
| JPH0670013B2 (ja) | ３‐ニトロ‐ジヒドロピリジン類 | |
| WO1986002927A1 (en) | 1,2,4-thiadiazole derivatives | |
| EP0397290A1 (en) | Novel derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| JPS63280084A (ja) | １−アルキル−３−カルボキシ−４−シンノロン類の製造方法 |