(54)
Způsob přípravy 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2 -imino-4-piperidinopyrimidinu
ČO Způsob přípravy 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu vzorce I spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde značí vodík nebo
-C(O)R, kde R znamená C^-^alkyl, R2 značí hydroxylovou skupinu nebo -OC(O)R а X znamená chlor, p-toluensulfonyloxy- a mesitylensulfonyloxyskupinu, s piperidinem a v hydrolýze získané sloučeniny obecného vzorce III.
Sloučenina má účinek snižující krevní tlak a stimulační účinek růstu vlasů.
CS 271 474 B2
i /II/
CS 271 474 82
Vynález se týká nového způsobu přípravy 6-amino.1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4 piperidinopyrimidinu vzorce I
/X/
Vzhledem к vynikajícímu antihypertenzivnímu účinku £orugs 22, 257 /1981/J je sloučenina vzorce I /obecný název: minoxidil/ účinnou složkou četných přípravků snižujících krevní tlak, obchodně dostupných v mnoha zemích.
V nedávné době.se stalo použití sloučeniny vzorce I jako terapeutického kosmetického přípravku mnohem zřejmější, protože účinně stimuluje růst vlasů ve vně použitém zředěném roztokuPharm. Ind. 46, 937 /1984/; tamtéž £7, 506 /1985/J .
Následkem dvou možných tautomerních forem má minoxidil dva chemické názvy v litetaruře: v Chemical Abstracts se nazývá do roku 1972 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin a po roce 1972 6-/l-piperidinyl/-2,4-pyrimidindismin-3oxid (A4O52-67-PT/KmO). V tomto textu se používá první název, který lépe odráží chemický princip způsobu podle vynálezu; rozumí se však, že tento způsob se týká přípravy obou tautomerních forem.
Ačkoliv bylo popsáno pro přípravu sloučeniny vzorce I několik metod, žádná z nich nemůže být považována vzhledem к nízkým výtěžkům a špatné dostupnosti výchozích látek za účinný a hospodárný způscb použitelný v průmyslovém měřítku. .
Za prvé byla látka vzorce Ί syntetizovaná z 4-chlor-2,6-diaminopyrimidinu/britský patent č. 1 167 735/ zahříváním s 2,4-dichlorfenolem při 150 °C za přítomnosti 85¾ vodného roztoku hydroxidu draselného za vzniku 2,6-diamino-4-/2,4-dichlorfenoxy/ругimidinu. Tato látka se oxiduje v nízkém výtěžku na 6-amino-4-/2,4-dichlorfenoxy/-l,2-dihydro-lhydroxy-2-iminopyrimidin, který se potom přemění reakcí s piperidinem při 150 °C na žádanou sloučeninu vzorce I. Celkový výtěžek této syntézy je 2,5 ¾ s 45¾ výtěžkem v posledním stupni. To je hlavně způsobeno tou skutečností, že náhrada 2,4-dichlorfenoxyskupiny piperidinem vyžaduje přísné reakční podmínky a dlouhé zahřívání, což podporuje také nežádoucí vedlejší reakce.
Oalší metoda /O.Org. Chem. £1, 3304 /1975/ se nemůže také považovat za použitelnou pro průmyslovou realizaci, protože se pro provedení klíčového stupně syntézy zahrnující aktivaci karbonylové skupiny amidu vyžadují specifické podmínky /vyloučení vlhkosti, velmi nízká teplota/ a těžko dostupné, nákladné látky /např. trimethyloxoniumfluoroboritan/.
Syntéza sloučeniny vzorce I se provádí v poněkud lepším výtěžku za použití jiných známých způsobů. Podle publikovaného německého spisu DOS č. 2 114 888 se použije jako výchozí látka 6-amino-4-chlor-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin; příslušný 4-/pCS 271 474 B2 toluensulfonyloxy/derivát je popsán jako výchozí látka v publikované maďarské patentové přihlášce č. 177 601. Podle příkladů v této maďarské patentové přihlášce se reakce může provádět s 55 až 65¾ výtěžkem. Dalšímu zlepšení výtěžku je však na překážku poměrně dlouhá reakční doba a vysoká teplota mající za následek i zde tvorbu vedlejších produktů. Žádaná sloučenina se znečistí vedlejšími produkty, které vzniknou poškozením volných aminoskupin molekuly, a je zapotřebí к dosažení vhodné čistoty dalšího Čištění.· Dalším nedostatkem výše uvedených způsobů je to, že výchozí látky se připravují poněkud složitější metodou oxidace pomocí perbenzoové nebo m-chlorperbenzoové kyseliny.
Úkolem vynálezu je proto zajištění hospodárně proveditelné syntézy sloučeniny vzorce I, při které se může tato sloučenina snadno vyrobit v dobrém výtěžku a také ve vysoké čistotě v průmyslovém měřítku.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu vzorce I, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat pyrimidinový derivát obecného vzorce II
kde
R značí vodík nebo -C-R skupinu, kde R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy 1 II uhlíku, R2 značí hydroxylovou skupinu nebo -O-C-R skupinu, kde R má výše definovaný výII o
znám, a znamená chlor, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo mesitylensulfonyloxyskupinu, s podmínkou, že R^ má s piperidinem a takto jiný význam než je hydroxylová skupina, když R^ značí vodík, získaný 4-piperidinový derivát obecného vzorce IIT
/III/
CS 271 474 82 kde R^ a R2 mají výše uvedený význam, se po případné izolaci hydrolyzuje.
Význam alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku u substituentu R v definici Rx a R2 v obecných vzorcích II а III může značit jakýkoliv přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku tvořený nasycenou uhlovodíkovou skupinu, jako methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sekundární a terciární butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, n-hexylovou a isohexylovou skupinu, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodněji methylovou skupinu.
Pyrimidinové deriváty obecného vzorce II použité jako výchozí látky při způsobu podle vynálezu jsou nové sloučeniny, které mohou připravit reakcí vhodného 2,6-diaminopyrimidinového derivátu substituovaného skupinou X v poloze 4 s vhodným anhydridem kyseliny za přítomnosti vody a peroxidu vodíku. Tento způsob je popsán v maďarském patentu č. 196.061.
Klíčovým stupněm způsobu podle vynálezu je nukleofilní substituční reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperidinem, která probíhá rychle za mírných podmínek vzhledem к elektronové afinitě acylové nebo acyloxylové skupiny definované jako R^ nebo R2. Teplota této reakce je v závislosti na dalších podmínkách, jako rozpouštědle, 0 až 100 °C, s výhodou teplota místnosti. Reakce probíhá v rozmezí 5 minut až několika hodin, při teplotě místnosti jsou pró provedení této reakce většinou obvykle dostatečné 2 hodiny, zatímco při zvýšení reakční teploty se může tato doba podstatně zkrátit. Přebytek piperidinu může obvykle sloužit jako rozpouštědlo této reakce, i když se mohou také použít jiná rozpouštědla jako protická rozpouštědla, například ethaňol, dipolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, nebo nepolární aprotická rozpouštědla, například chloroform. Za. těchto podmínek je výtěžek 4-piperidinového derivátu obecného vzorce III prakticky kvantitativní. Je neočekávaně snadné odstranit z takto získaného 4-piperidinového derivátu obecného vzorce III hydrolýzou acylovou nebo acyloxylovou skupinu, například takovou skupinu definovanou jako nebo R2· Při použití piperidinu jako rozpouštědla probíhá tato reakce rychle i při teplotě místnosti takovým způsobem, že se deriváty obsahující acylovou nebo acyloxylovou skupinu nemusí ani izolovat; nebo probíhá během několika minut za podmínek zpracování, působením vody a báze, například působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu. Tento způsob se však může také provádět takovým způsobem, že se meziprodukt obecného vzorce III izoluje ve vysokém výtěžku a čistotě.
Sloučenina obecného vzorce I získaná jako výsledek způsobu podle vynálezu se izoluje v krystalické formě a vysoké čistotě bez jakýchkoliv detektovatelných vedlejších produktů.
Nedostatky známých způsobů přípravy sloučeniny vzorce I jsou eliminovány použitím způsobu podle vynálezu.
Nejdůležitější výhody způsobu podle vynálezu se mohou shrnout takto: ·
- výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou snadno připravit ve vysokém výtěžku za použití způsobu popsaného v maďarském patentu č. 196.061.
- Výchozí látky jsou reaktivnější než jakákoliv výchozí látka známá podle stavu techniky. To je následkem elektronové afinity acylové nebo acyloxylové skupiny, čímž se hustota elektronů v poloze 4 pyrimidinového kruhu sníží a takto probíhá nukleofilní substituce piperidinem mnohem rychleji.
- Nejcitlivější místa molekuly se současně chrání acylovou nebo acyloxylovou skupinou, čímž není způsob doprovázen žádnou vedlejší reakcí.
CS 271 474 B2
- Neočekávaně se mohou acylové a acyloxylové skupiny velice snadno odstranit, například hydrolýzou ekvivalentním množstvím roztoku hydroxidu alkalického kovu během několika minut při teplotě místnosti. Tato snadná eliminace je strukturálním znakem molekuly, což je následkem N-oxidové části. Hydrolýza acylové skupiny probíhá na atomu kyslíku připojeném к dusíku v poloze 1. Jakákoliv acylová skupina přítomná v jiné poloze migruje do této polohy účinkem kyseliny nebo hydroxidu alkalického kovu a hydrolyzuje se rychlostí odpovídající rychlosti esteru.
Jako výsledek všech těchto předností se může připravit žádaná sloučenina vzorce I za mírných reakčních podmínek, ve vysokém výtěžku, to je v 70 až 80¾ výtěžku za optimálních podmínek a ve vysoké čistotě za použití výchozích látek, které jsou snadno dostupné a mohou se také získat ve vysokém výtěžku.
Způsob podle vynálezu je podrobně objasněn v následujících příkladech, aniž by jimi byl omezen rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
1,01 g /5 mmol/ l-acetoxy-6-amino-4-chlor-l,2-dihydro-2-iminopyrimidinu se přidá za míchání ke směsi obsahující 10 ml ethanolu a 3 ml piperidinu. Směs se zahřívá za míchání 30 minut pod zpětným chladičem, potom se přidá 5 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a vaří se dále 30 minut. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se smíchá s 10 ml vody. Krystalická sraženina se filtruje, promyje vodou a suší se a získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 0,85 g /82 %, t.t.: 262 až 266 °C.
Infračervené spektrum /cm1/ : 3450, 3420, 3400, 3370, 3260, 1655, 1250, 1210, 1165, 1020.
^-nukleární magnetické rezonanční spektrum /DMSO-d^/ :
1,52 ; 3,40 ; 5,36 ; 6,84.
C-nukleární magnetické rezonanční spektrum /DMSO-d^ + 00^00/ : 156,6; 153,7 ; 152,1 ; 74,1 ; 45,7 ; 25,7 ; 24,7.
Příklad 2
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
2,02 g /10 mmol/ l-acetoxy-6-amino-4-chlor-l,2-dihydro-2-iminopyrimidinu se přidá к 8 ml piperidinu za míchání při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se piperidin odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme směsí obsahující 20 ml ethanolu a 10 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 20 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší se. Získá se 1,74 g /86¾ výtěžek/ žádané sloučeniny, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 3
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
0,3 g /0,88 mmol/ 1-acetoxy-6-amino-l,2-dihydro-2-imino-4-/4-toluensulfonyloxy/pyrimidinu se přidá к roztoku obsahujícímu 10 ml chloroformu a 2ml piperidinu za míchání. Směs
CS 271 474 B2 se zahřívá za míchání 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. К odparku se přidá 5 ml ethanolu a 1 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se roztírá s 10 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se 0,14 g /75¾ výtěžek/ žádané sloučeniny, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 4
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
Po přidání 0,49 g /2 mmol/ 6-acetamido-l-acetoxy-4-chlor-l,2-dihydro-2-iminopyrimidinu к roztoku obsahujícímu 10 ml chloroformu a 2 ml piperidinu se směs zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi 10 ml ethanolu a 3 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se opět odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 10 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se 0,34 g /80¾ výtěžek/ žádané sloučeniny, která neukazuje po smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 5
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu g /0,2 mmol/ 6-acetamido-l-acetoxy-l,2-dihydro-2-imino-4-/4-toluensulfonyloxy/ pyridinu se přidá za míchání při teplotě 0 až 5 °C к 760 ml bezvodého piperidinu. Směs se míchá při stejné teplotě další 2 hodiny, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 24 hodin. Piperidin se oddestiluje za sníženého tlaku, к odparku se přidá 500 ml vody, potom se směs nechá stát přes noc v chladničce. Sraženina se filtruje, promyje vodou a filtruje se za silného odsávání. Filtrační koláč se promyje trojnásobným suspendováním vždy v 50 ml etheru a suší se. Získá se žádaný produkt ve výtěžku 23,0 g /55V.
К matečnému louhu se přidá 75 ml 10¾ roztoku hydroxidu sodného a potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Po přidání 200 ml vody ke zbytku se upraví pH roztoku na hodnotu 7. Po stání přes noc v chladničce se krystaly filtrují, promyjí vodou a suší se. Získá se další výtěžek 8,9 g /21W žádané sloučeniny.
Tímto způsobem se dosáhne celkový výtěžek 31,9 g /76 %/ žádané sloučeniny, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 6
Příprava 6-acetamido-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
Po přidání 1,01 g /5mmol/ 2-acetamido-6-amino-4~chlorpyrimidin-l-oxidu ke směsi 20 ml chloroformu s 5 ml piperidinu se roztok zahřívá za míchání 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok extrahuje 3 x 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, potom se 3x promyje 10 ml vody. Chloroformová fáze se suší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se důkladně rozetře s 50 ml etheru, krystaly se filtrují, promyjí etherem a suší se. Získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 0,86 g /69 W, t.t.: 204 až 205 °C.
Infračervené spektrum /К8г, 1670, 1600, 1570, 1500.
Ultrafialové spektrum /ethanol, nm/: 245, 325.
CS 271 474 B2 ^H-nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1^+ CD^OD/:
1,63, /m, 6Н/, 2,30 /s, ЗН/, 3,57 /m, 6Н/, 7,04 /s, 1Н/.
Příklad 7
Příprava 6-acetamido-l-acetoxy-l,2-dihydro-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
Směs obsahující 0,5 g /0,0013 mol/ 6-acetamido-1-acetoxy-1,2-dihydro-2-imino-4-/4-toluensulfonyloxy/pyrimidinu ve 20 ml acetonitrilu a 0,5 ml piperidinu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se odpaří za sníženého tlaku. Po přidání 30 ml etheru к odparku se krystalická sraženina odfiltruje, promyje etherem a potom vodou, konečně se suší a získá se žádaný produkt ve výtěžku 0, 24 g /64 %/, t.t. : 217 až 218 °C /za rozkladu/ .
Infračervené spektrum /КВг, cm^/: 1710, 1680, 1630, 1570, 1530. Ultrafialové spektrum /ethanol, nm/: 241, 293, 323.
^Η-Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDCL-j + TFA-d/: 1,76 /m, 6Н/, 2,43 /s, ЗН/,
2,57 /s, ЗН/, 3,B0 /m, 4Н/, 7,55 /s, 1Н/.
Příklad 8
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
0,5 g /2 mmol/ 6-acetamido-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu připraveného jak popsáno v příkladu 6 se rozpustí ve směsi obsahující 10 ml ethanolu a ml IN roztoku hydroxidu sodného, směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 10 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 0,35 g /85%/, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 9
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
1,0 g /3,4 mmol/ 6-acetamido-1-acetoxy-1,2-dihydro-2-imino-4-piperidinopyrimidinu připraveného jak popsáno v příkladu 7 se rozpustí ve směsi obsahující 20 ml ethanolu a ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Výparek se vyjme 10 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 0,54 g /76 %/, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 10
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
2,0 g /0,093 mol/ 6-amino-4-chlor-l,2-dihydro-2-imino-l-propionyloxypyrimidinu se vaří 30 minut v 10 ml vody za přítomnosti 3 ml piperidinu, potom se přidání 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml vody se roztok dalších 30 minut zahřívá pod zpětným chladičem a potom se ochladí. Po hodinovém stání se vysrážené krystaly filtrují, promyjí vodou a získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 1,36 g /83 %/.
CS 271 474 B2
Příklad 11
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
V 500 ml baňce s kulatým dnem opatřené míchadlem a teploměrem se nechá reagovat
40,8 g /0,1 mol/ surového 6-acetamido-l-acetoxy-l,2-dihydro-2-imino-4-mesitylensulfonyloxypyrimidinu s 380 ml /327 g, 3,84 mol/ piperidinu za míchání a chlazení ledem. Po ohřátí reakční směsi na teplotu místnosti se dále míchá do zmizení výchozí látky, jak detektováno chromatografií v tenké vrstvě. To trvá asi 24 hodiny. Potom se piperidin odpaří za sníženého tlaku na lázni udržované při 60 °C а к odparku se přidá 250 ml vody. Po ochlazení se vysrážený produkt filtruje, promyje vodou a suší se na filtru. Z pevného filtračního koláče zbylého na filtru se vymyje sulfonamidový vedlejší produkt malým množstvím toluenu.
Po odpaření toluenového roztoku do sucha se získá 3,9 g /14,5¾ výtěžek/ N-mesitylensulfonylpiperidinu; látka zbylá na filtru, což je žádaný produkt, je v množství 13 g.
Matečný louh se podrobí dalšímu zpracování: po přidání 38 ml 10¾ vodného roztoku hydroxidu sodného se odpaří za sníženého tlaku na olejovitou konzistenci, přičemž se může odstranit zbylý piperidin. Po přidání 100 ml vody se upraví hodnota pH roztoku přidáním 10¾ kyseliny chlorovodíkové na 7. Po delším chlazení se sraženina filtruje, promyje vodou a získá se dalších 5,3 g žádané sloučeniny.
Tímto způsobem se získá celkový výtěžek 17,9 g /85,5%/ 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy.2-imino-4-piperidinopyrimidinu, t.t. 240 až 260 °C /za rozkladu/.
Chromatografická a spektroskopická charakteristika tohoto produktu souhlasí s uvedenými ve výše popsaných příkladech.