CS271474B2 - Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation - Google Patents

Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation Download PDF

Info

Publication number
CS271474B2
CS271474B2 CS875275A CS527587A CS271474B2 CS 271474 B2 CS271474 B2 CS 271474B2 CS 875275 A CS875275 A CS 875275A CS 527587 A CS527587 A CS 527587A CS 271474 B2 CS271474 B2 CS 271474B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
piperidine
dihydro
imino
amino
piperidinopyrimidine
Prior art date
Application number
CS875275A
Other languages
English (en)
Other versions
CS527587A2 (en
Inventor
Andras Dr Vedres
Csaba Dr Szantay
Bela Dr Stefko
Janos Dr Kreidl
Andras Dr Nemes
Gabor Dr Blasko
Erik Bossch
Denes Mathe
Istvan Hegedus
Adrienn Dr Szuchovszky
Tamas Mester
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS527587A2 publication Critical patent/CS527587A2/cs
Publication of CS271474B2 publication Critical patent/CS271474B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(54)
Způsob přípravy 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2 -imino-4-piperidinopyrimidinu
ČO Způsob přípravy 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu vzorce I spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II, kde značí vodík nebo
-C(O)R, kde R znamená C^-^alkyl, R2 značí hydroxylovou skupinu nebo -OC(O)R а X znamená chlor, p-toluensulfonyloxy- a mesitylensulfonyloxyskupinu, s piperidinem a v hydrolýze získané sloučeniny obecného vzorce III.
Sloučenina má účinek snižující krevní tlak a stimulační účinek růstu vlasů.
CS 271 474 B2
i /II/
CS 271 474 82
Vynález se týká nového způsobu přípravy 6-amino.1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4 piperidinopyrimidinu vzorce I
/X/
Vzhledem к vynikajícímu antihypertenzivnímu účinku £orugs 22, 257 /1981/J je sloučenina vzorce I /obecný název: minoxidil/ účinnou složkou četných přípravků snižujících krevní tlak, obchodně dostupných v mnoha zemích.
V nedávné době.se stalo použití sloučeniny vzorce I jako terapeutického kosmetického přípravku mnohem zřejmější, protože účinně stimuluje růst vlasů ve vně použitém zředěném roztokuPharm. Ind. 46, 937 /1984/; tamtéž £7, 506 /1985/J .
Následkem dvou možných tautomerních forem má minoxidil dva chemické názvy v litetaruře: v Chemical Abstracts se nazývá do roku 1972 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin a po roce 1972 6-/l-piperidinyl/-2,4-pyrimidindismin-3oxid (A4O52-67-PT/KmO). V tomto textu se používá první název, který lépe odráží chemický princip způsobu podle vynálezu; rozumí se však, že tento způsob se týká přípravy obou tautomerních forem.
Ačkoliv bylo popsáno pro přípravu sloučeniny vzorce I několik metod, žádná z nich nemůže být považována vzhledem к nízkým výtěžkům a špatné dostupnosti výchozích látek za účinný a hospodárný způscb použitelný v průmyslovém měřítku. .
Za prvé byla látka vzorce Ί syntetizovaná z 4-chlor-2,6-diaminopyrimidinu/britský patent č. 1 167 735/ zahříváním s 2,4-dichlorfenolem při 150 °C za přítomnosti 85¾ vodného roztoku hydroxidu draselného za vzniku 2,6-diamino-4-/2,4-dichlorfenoxy/ругimidinu. Tato látka se oxiduje v nízkém výtěžku na 6-amino-4-/2,4-dichlorfenoxy/-l,2-dihydro-lhydroxy-2-iminopyrimidin, který se potom přemění reakcí s piperidinem při 150 °C na žádanou sloučeninu vzorce I. Celkový výtěžek této syntézy je 2,5 ¾ s 45¾ výtěžkem v posledním stupni. To je hlavně způsobeno tou skutečností, že náhrada 2,4-dichlorfenoxyskupiny piperidinem vyžaduje přísné reakční podmínky a dlouhé zahřívání, což podporuje také nežádoucí vedlejší reakce.
Oalší metoda /O.Org. Chem. £1, 3304 /1975/ se nemůže také považovat za použitelnou pro průmyslovou realizaci, protože se pro provedení klíčového stupně syntézy zahrnující aktivaci karbonylové skupiny amidu vyžadují specifické podmínky /vyloučení vlhkosti, velmi nízká teplota/ a těžko dostupné, nákladné látky /např. trimethyloxoniumfluoroboritan/.
Syntéza sloučeniny vzorce I se provádí v poněkud lepším výtěžku za použití jiných známých způsobů. Podle publikovaného německého spisu DOS č. 2 114 888 se použije jako výchozí látka 6-amino-4-chlor-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin; příslušný 4-/pCS 271 474 B2 toluensulfonyloxy/derivát je popsán jako výchozí látka v publikované maďarské patentové přihlášce č. 177 601. Podle příkladů v této maďarské patentové přihlášce se reakce může provádět s 55 až 65¾ výtěžkem. Dalšímu zlepšení výtěžku je však na překážku poměrně dlouhá reakční doba a vysoká teplota mající za následek i zde tvorbu vedlejších produktů. Žádaná sloučenina se znečistí vedlejšími produkty, které vzniknou poškozením volných aminoskupin molekuly, a je zapotřebí к dosažení vhodné čistoty dalšího Čištění.· Dalším nedostatkem výše uvedených způsobů je to, že výchozí látky se připravují poněkud složitější metodou oxidace pomocí perbenzoové nebo m-chlorperbenzoové kyseliny.
Úkolem vynálezu je proto zajištění hospodárně proveditelné syntézy sloučeniny vzorce I, při které se může tato sloučenina snadno vyrobit v dobrém výtěžku a také ve vysoké čistotě v průmyslovém měřítku.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu vzorce I, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat pyrimidinový derivát obecného vzorce II
kde
R značí vodík nebo -C-R skupinu, kde R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy 1 II uhlíku, R2 značí hydroxylovou skupinu nebo -O-C-R skupinu, kde R má výše definovaný výII o
znám, a znamená chlor, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo mesitylensulfonyloxyskupinu, s podmínkou, že R^ má s piperidinem a takto jiný význam než je hydroxylová skupina, když R^ značí vodík, získaný 4-piperidinový derivát obecného vzorce IIT
/III/
CS 271 474 82 kde R^ a R2 mají výše uvedený význam, se po případné izolaci hydrolyzuje.
Význam alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku u substituentu R v definici Rx a R2 v obecných vzorcích II а III může značit jakýkoliv přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku tvořený nasycenou uhlovodíkovou skupinu, jako methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sekundární a terciární butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, n-hexylovou a isohexylovou skupinu, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodněji methylovou skupinu.
Pyrimidinové deriváty obecného vzorce II použité jako výchozí látky při způsobu podle vynálezu jsou nové sloučeniny, které mohou připravit reakcí vhodného 2,6-diaminopyrimidinového derivátu substituovaného skupinou X v poloze 4 s vhodným anhydridem kyseliny za přítomnosti vody a peroxidu vodíku. Tento způsob je popsán v maďarském patentu č. 196.061.
Klíčovým stupněm způsobu podle vynálezu je nukleofilní substituční reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperidinem, která probíhá rychle za mírných podmínek vzhledem к elektronové afinitě acylové nebo acyloxylové skupiny definované jako R^ nebo R2. Teplota této reakce je v závislosti na dalších podmínkách, jako rozpouštědle, 0 až 100 °C, s výhodou teplota místnosti. Reakce probíhá v rozmezí 5 minut až několika hodin, při teplotě místnosti jsou pró provedení této reakce většinou obvykle dostatečné 2 hodiny, zatímco při zvýšení reakční teploty se může tato doba podstatně zkrátit. Přebytek piperidinu může obvykle sloužit jako rozpouštědlo této reakce, i když se mohou také použít jiná rozpouštědla jako protická rozpouštědla, například ethaňol, dipolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, nebo nepolární aprotická rozpouštědla, například chloroform. Za. těchto podmínek je výtěžek 4-piperidinového derivátu obecného vzorce III prakticky kvantitativní. Je neočekávaně snadné odstranit z takto získaného 4-piperidinového derivátu obecného vzorce III hydrolýzou acylovou nebo acyloxylovou skupinu, například takovou skupinu definovanou jako nebo R2· Při použití piperidinu jako rozpouštědla probíhá tato reakce rychle i při teplotě místnosti takovým způsobem, že se deriváty obsahující acylovou nebo acyloxylovou skupinu nemusí ani izolovat; nebo probíhá během několika minut za podmínek zpracování, působením vody a báze, například působením vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu. Tento způsob se však může také provádět takovým způsobem, že se meziprodukt obecného vzorce III izoluje ve vysokém výtěžku a čistotě.
Sloučenina obecného vzorce I získaná jako výsledek způsobu podle vynálezu se izoluje v krystalické formě a vysoké čistotě bez jakýchkoliv detektovatelných vedlejších produktů.
Nedostatky známých způsobů přípravy sloučeniny vzorce I jsou eliminovány použitím způsobu podle vynálezu.
Nejdůležitější výhody způsobu podle vynálezu se mohou shrnout takto: ·
- výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou snadno připravit ve vysokém výtěžku za použití způsobu popsaného v maďarském patentu č. 196.061.
- Výchozí látky jsou reaktivnější než jakákoliv výchozí látka známá podle stavu techniky. To je následkem elektronové afinity acylové nebo acyloxylové skupiny, čímž se hustota elektronů v poloze 4 pyrimidinového kruhu sníží a takto probíhá nukleofilní substituce piperidinem mnohem rychleji.
- Nejcitlivější místa molekuly se současně chrání acylovou nebo acyloxylovou skupinou, čímž není způsob doprovázen žádnou vedlejší reakcí.
CS 271 474 B2
- Neočekávaně se mohou acylové a acyloxylové skupiny velice snadno odstranit, například hydrolýzou ekvivalentním množstvím roztoku hydroxidu alkalického kovu během několika minut při teplotě místnosti. Tato snadná eliminace je strukturálním znakem molekuly, což je následkem N-oxidové části. Hydrolýza acylové skupiny probíhá na atomu kyslíku připojeném к dusíku v poloze 1. Jakákoliv acylová skupina přítomná v jiné poloze migruje do této polohy účinkem kyseliny nebo hydroxidu alkalického kovu a hydrolyzuje se rychlostí odpovídající rychlosti esteru.
Jako výsledek všech těchto předností se může připravit žádaná sloučenina vzorce I za mírných reakčních podmínek, ve vysokém výtěžku, to je v 70 až 80¾ výtěžku za optimálních podmínek a ve vysoké čistotě za použití výchozích látek, které jsou snadno dostupné a mohou se také získat ve vysokém výtěžku.
Způsob podle vynálezu je podrobně objasněn v následujících příkladech, aniž by jimi byl omezen rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
1,01 g /5 mmol/ l-acetoxy-6-amino-4-chlor-l,2-dihydro-2-iminopyrimidinu se přidá za míchání ke směsi obsahující 10 ml ethanolu a 3 ml piperidinu. Směs se zahřívá za míchání 30 minut pod zpětným chladičem, potom se přidá 5 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a vaří se dále 30 minut. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se smíchá s 10 ml vody. Krystalická sraženina se filtruje, promyje vodou a suší se a získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 0,85 g /82 %, t.t.: 262 až 266 °C.
Infračervené spektrum /cm1/ : 3450, 3420, 3400, 3370, 3260, 1655, 1250, 1210, 1165, 1020.
^-nukleární magnetické rezonanční spektrum /DMSO-d^/ :
1,52 ; 3,40 ; 5,36 ; 6,84.
C-nukleární magnetické rezonanční spektrum /DMSO-d^ + 00^00/ : 156,6; 153,7 ; 152,1 ; 74,1 ; 45,7 ; 25,7 ; 24,7.
Příklad 2
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
2,02 g /10 mmol/ l-acetoxy-6-amino-4-chlor-l,2-dihydro-2-iminopyrimidinu se přidá к 8 ml piperidinu za míchání při teplotě místnosti. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se piperidin odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme směsí obsahující 20 ml ethanolu a 10 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 20 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší se. Získá se 1,74 g /86¾ výtěžek/ žádané sloučeniny, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 3
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
0,3 g /0,88 mmol/ 1-acetoxy-6-amino-l,2-dihydro-2-imino-4-/4-toluensulfonyloxy/pyrimidinu se přidá к roztoku obsahujícímu 10 ml chloroformu a 2ml piperidinu za míchání. Směs
CS 271 474 B2 se zahřívá za míchání 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. К odparku se přidá 5 ml ethanolu a 1 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se roztírá s 10 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se 0,14 g /75¾ výtěžek/ žádané sloučeniny, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 4
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
Po přidání 0,49 g /2 mmol/ 6-acetamido-l-acetoxy-4-chlor-l,2-dihydro-2-iminopyrimidinu к roztoku obsahujícímu 10 ml chloroformu a 2 ml piperidinu se směs zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi 10 ml ethanolu a 3 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se opět odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 10 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se 0,34 g /80¾ výtěžek/ žádané sloučeniny, která neukazuje po smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 5
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu g /0,2 mmol/ 6-acetamido-l-acetoxy-l,2-dihydro-2-imino-4-/4-toluensulfonyloxy/ pyridinu se přidá za míchání při teplotě 0 až 5 °C к 760 ml bezvodého piperidinu. Směs se míchá při stejné teplotě další 2 hodiny, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 24 hodin. Piperidin se oddestiluje za sníženého tlaku, к odparku se přidá 500 ml vody, potom se směs nechá stát přes noc v chladničce. Sraženina se filtruje, promyje vodou a filtruje se za silného odsávání. Filtrační koláč se promyje trojnásobným suspendováním vždy v 50 ml etheru a suší se. Získá se žádaný produkt ve výtěžku 23,0 g /55V.
К matečnému louhu se přidá 75 ml 10¾ roztoku hydroxidu sodného a potom se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Po přidání 200 ml vody ke zbytku se upraví pH roztoku na hodnotu 7. Po stání přes noc v chladničce se krystaly filtrují, promyjí vodou a suší se. Získá se další výtěžek 8,9 g /21W žádané sloučeniny.
Tímto způsobem se dosáhne celkový výtěžek 31,9 g /76 %/ žádané sloučeniny, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 6
Příprava 6-acetamido-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
Po přidání 1,01 g /5mmol/ 2-acetamido-6-amino-4~chlorpyrimidin-l-oxidu ke směsi 20 ml chloroformu s 5 ml piperidinu se roztok zahřívá za míchání 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok extrahuje 3 x 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, potom se 3x promyje 10 ml vody. Chloroformová fáze se suší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se důkladně rozetře s 50 ml etheru, krystaly se filtrují, promyjí etherem a suší se. Získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 0,86 g /69 W, t.t.: 204 až 205 °C.
Infračervené spektrum /К8г, 1670, 1600, 1570, 1500.
Ultrafialové spektrum /ethanol, nm/: 245, 325.
CS 271 474 B2 ^H-nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDC1^+ CD^OD/:
1,63, /m, 6Н/, 2,30 /s, ЗН/, 3,57 /m, 6Н/, 7,04 /s, 1Н/.
Příklad 7
Příprava 6-acetamido-l-acetoxy-l,2-dihydro-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
Směs obsahující 0,5 g /0,0013 mol/ 6-acetamido-1-acetoxy-1,2-dihydro-2-imino-4-/4-toluensulfonyloxy/pyrimidinu ve 20 ml acetonitrilu a 0,5 ml piperidinu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se odpaří za sníženého tlaku. Po přidání 30 ml etheru к odparku se krystalická sraženina odfiltruje, promyje etherem a potom vodou, konečně se suší a získá se žádaný produkt ve výtěžku 0, 24 g /64 %/, t.t. : 217 až 218 °C /za rozkladu/ .
Infračervené spektrum /КВг, cm^/: 1710, 1680, 1630, 1570, 1530. Ultrafialové spektrum /ethanol, nm/: 241, 293, 323.
^Η-Nukleární magnetické rezonanční spektrum /CDCL-j + TFA-d/: 1,76 /m, 6Н/, 2,43 /s, ЗН/,
2,57 /s, ЗН/, 3,B0 /m, 4Н/, 7,55 /s, 1Н/.
Příklad 8
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
0,5 g /2 mmol/ 6-acetamido-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu připraveného jak popsáno v příkladu 6 se rozpustí ve směsi obsahující 10 ml ethanolu a ml IN roztoku hydroxidu sodného, směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 10 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 0,35 g /85%/, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 9
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
1,0 g /3,4 mmol/ 6-acetamido-1-acetoxy-1,2-dihydro-2-imino-4-piperidinopyrimidinu připraveného jak popsáno v příkladu 7 se rozpustí ve směsi obsahující 20 ml ethanolu a ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, směs se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku. Výparek se vyjme 10 ml vody, krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší. Získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 0,54 g /76 %/, která neukazuje při smíchání s produktem podle příkladu 1 žádné snížení teploty tání.
Příklad 10
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
2,0 g /0,093 mol/ 6-amino-4-chlor-l,2-dihydro-2-imino-l-propionyloxypyrimidinu se vaří 30 minut v 10 ml vody za přítomnosti 3 ml piperidinu, potom se přidání 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml vody se roztok dalších 30 minut zahřívá pod zpětným chladičem a potom se ochladí. Po hodinovém stání se vysrážené krystaly filtrují, promyjí vodou a získá se žádaná sloučenina ve výtěžku 1,36 g /83 %/.
CS 271 474 B2
Příklad 11
Příprava 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu
V 500 ml baňce s kulatým dnem opatřené míchadlem a teploměrem se nechá reagovat
40,8 g /0,1 mol/ surového 6-acetamido-l-acetoxy-l,2-dihydro-2-imino-4-mesitylensulfonyloxypyrimidinu s 380 ml /327 g, 3,84 mol/ piperidinu za míchání a chlazení ledem. Po ohřátí reakční směsi na teplotu místnosti se dále míchá do zmizení výchozí látky, jak detektováno chromatografií v tenké vrstvě. To trvá asi 24 hodiny. Potom se piperidin odpaří za sníženého tlaku na lázni udržované při 60 °C а к odparku se přidá 250 ml vody. Po ochlazení se vysrážený produkt filtruje, promyje vodou a suší se na filtru. Z pevného filtračního koláče zbylého na filtru se vymyje sulfonamidový vedlejší produkt malým množstvím toluenu.
Po odpaření toluenového roztoku do sucha se získá 3,9 g /14,5¾ výtěžek/ N-mesitylensulfonylpiperidinu; látka zbylá na filtru, což je žádaný produkt, je v množství 13 g.
Matečný louh se podrobí dalšímu zpracování: po přidání 38 ml 10¾ vodného roztoku hydroxidu sodného se odpaří za sníženého tlaku na olejovitou konzistenci, přičemž se může odstranit zbylý piperidin. Po přidání 100 ml vody se upraví hodnota pH roztoku přidáním 10¾ kyseliny chlorovodíkové na 7. Po delším chlazení se sraženina filtruje, promyje vodou a získá se dalších 5,3 g žádané sloučeniny.
Tímto způsobem se získá celkový výtěžek 17,9 g /85,5%/ 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy.2-imino-4-piperidinopyrimidinu, t.t. 240 až 260 °C /za rozkladu/.
Chromatografická a spektroskopická charakteristika tohoto produktu souhlasí s uvedenými ve výše popsaných příkladech.

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob přípravy 6-amino-l,2-dihydro-l-hydřoxy-2-imino-4-piperidinopyrimidinu vzorce I /I/
    CS 271 474 B2 vyznačený tím, že se nechá reagovat pyrimidinový derivát obecného vzorce II /II/ kde R. značí vodík nebo -C-R skupinu, kde R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy 1 II
    0· uhlíku,
    R? značí hydroxylovou skupinu nebo -O-C-R skupinu, kde R má výše definovaný význam,
    U a 0
    X znamená chlor, p- toluensulfonyloxyskupinu nebo mesitylensulfonyloxyskupinu, s podmínkou, že R2 má jiný význam než je hydroxylové skupina, když R^ značí vodík, s piperidinem a takto získaný 4-piperidinový derivát obecného vzorce III /III/ kde R| a ‘R^ má výše uvedený význam, se po případné izolaci hydrolyzuje.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se pyrimidinový derivát obecného vzorce II, kde X, a R2 mají význam uvedený v bodu 1, nechá reagovat s piperidinem v rozpouštědle při teplotě místnosti.
    CS 271 474 B2
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije piperidin.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použijí protická nebo dipolární nebo nepolární aprotická rozpouštědla, s výhodou ethanol, acetonitril nebo chloroform.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 sž 4; vyznačený tím, že se 4-piperidinový derivát obecného vzorce III, kde a R2mají význam uvedený v bodu 1, izoluje před hydrolýzou.
CS875275A 1986-07-10 1987-07-10 Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation CS271474B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862855A HU196067B (en) 1986-07-10 1986-07-10 Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS527587A2 CS527587A2 (en) 1990-02-12
CS271474B2 true CS271474B2 (en) 1990-10-12

Family

ID=10961386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS875275A CS271474B2 (en) 1986-07-10 1987-07-10 Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4960888A (cs)
EP (1) EP0252515A1 (cs)
JP (1) JPS6323872A (cs)
KR (1) KR920002127B1 (cs)
CN (1) CN1020724C (cs)
CA (1) CA1297479C (cs)
CS (1) CS271474B2 (cs)
DD (1) DD263989A5 (cs)
DK (1) DK361387A (cs)
FI (1) FI873050A (cs)
HU (1) HU196067B (cs)
IL (1) IL83155A (cs)
PL (1) PL151850B1 (cs)
SU (1) SU1498390A3 (cs)
ZA (1) ZA875050B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196061B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of pirimidine-derivatives
US4959475A (en) 1989-01-04 1990-09-25 Lonza Ltd. Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide
CN107235919B (zh) * 2017-06-22 2020-05-12 安徽拜善晟制药有限公司 一种米诺地尔的合成工艺
CN107987027A (zh) * 2018-01-18 2018-05-04 天津药物研究院药业有限责任公司 一种米诺地尔晶体、制备方法及含有此晶体的药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3382247A (en) * 1965-11-01 1968-05-07 Upjohn Co 6-amino-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxypyrimidines
US3644364A (en) * 1970-03-31 1972-02-22 Upjohn Co Compounds and process
US3998827A (en) * 1971-04-07 1976-12-21 The Upjohn Company 6-amino-4-(substituted piperidino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
HU177601B (en) * 1978-10-27 1981-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides

Also Published As

Publication number Publication date
HU196067B (en) 1988-09-28
PL266755A1 (en) 1988-06-23
US4960888A (en) 1990-10-02
CA1297479C (en) 1992-03-17
SU1498390A3 (ru) 1989-07-30
FI873050A (fi) 1988-01-11
PL151850B1 (en) 1990-10-31
FI873050A0 (fi) 1987-07-10
IL83155A0 (en) 1987-12-31
IL83155A (en) 1991-09-16
HUT44531A (en) 1988-03-28
CS527587A2 (en) 1990-02-12
CN87104694A (zh) 1988-02-03
DD263989A5 (de) 1989-01-18
ZA875050B (en) 1988-03-30
KR920002127B1 (ko) 1992-03-12
EP0252515A1 (de) 1988-01-13
CN1020724C (zh) 1993-05-19
JPS6323872A (ja) 1988-02-01
KR880001632A (ko) 1988-04-25
DK361387D0 (da) 1987-07-10
DK361387A (da) 1988-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0149172B1 (ko) 치환 이소플라본 유도체의 개량된 제조방법
HU213186B (en) Process for the preparation of fenoxy-pyrimidine derivatives
CA2069261A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CS271474B2 (en) Method of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine preparation
FI93543C (fi) Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
JP2726653B2 (ja) ジアミノピリミジン誘導体
US5166354A (en) Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof
EP1065202B1 (en) 6-(alpha-fluoroalkyl)-4-pyrimidones and process for producing the same
JPS6355512B2 (cs)
EP0196943A1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
EP1424329B1 (en) Process for the preparation of 4-(imidazol-1-yl)benzenesulfonamide derivatives
KR880000154B1 (ko) 아미노니트로피리딘의 제조방법
KR840001034B1 (ko) 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법
JP2831000B2 (ja) （２−アミノベンゾイル）酢酸エステル誘導体
US5286861A (en) Process for preparing uracil derivatives
JPS5822107B2 (ja) α↓−アミノメチレン↓−β↓−ホルミルアミノプロピオニトリル及びその製法
EP0066440B1 (en) Chemical process
JP2003520762A (ja) チオバルビツール酸誘導体の製法
KR0131391B1 (ko) 피리미딘 아사이클로뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPH0670013B2 (ja) ３‐ニトロ‐ジヒドロピリジン類
KR0159511B1 (ko) 신규의 퀴놀린유도체 및 그 제조방법
RU2002744C1 (ru) Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
CZ170697A3 (en) Process for preparing £(5,6-dicarboxy-3-pyridyl)methyl|ammonium halide