FI93543C - Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93543C FI93543C FI873051A FI873051A FI93543C FI 93543 C FI93543 C FI 93543C FI 873051 A FI873051 A FI 873051A FI 873051 A FI873051 A FI 873051A FI 93543 C FI93543 C FI 93543C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- imino
- preparation
- dihydro
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
93543
Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä yleiskaavan (Ia) ja/tai (Ib) ja/tai (Ie) 0
II
/C-R
cr η2Οκ^ΝΗ aa)
X
o °vR
t I
(Ib)
V
X
R ?
I c-R
0 = c cK
I I (Ie)
HN~^/N^NH
X
2 93543 mukaisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa kaavoissa R merkitsee 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu halo-geeniatomilla, X merkitsee kloori- tai bromiatomia tai fenyylisulfonyyli-oksiryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyyli-ryhmällä.
Keksinnön kohteena on edelleen menetelmä tunnettujen yleiskaavan (Id) o Y T <“>
X
mukaisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin yllä.
Menetelmän mukaan puhtaat yleiskaavojen (Ia) - (Id) mukaiset yhdisteet ja vastaavasti niiden seokset valmistetaan yleiskaavan (II) H2N n^/NH2 " T (II)
X
93543 3 mukaisen 2,6-diaminopyrimidiinijohdannaisen (jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin yllä) reaktiolla perkarboksyylihapon kanssa. Keksinnön mukaan reaktio toteutetaan yleiskaavan (III)
R
1.0 dii) 0 / ·
R
mukaisen happoanhydridin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, veden ja vetyperoksidin läsnäollessa ja saatu tuoteseos tai yleiskaavojen (Ia), (Ib), (Ie) tai (Id) mukaiset puhtaat pyrimidiinijohdannaiset erotetaan ja mahdollisesti yleiskaavan (Ia), (Ib) tai (Ie) mukaiset puhtaat pyrimidiinijohdannaiset tai niiden seos hydrolysoidaan ja/tai haluttaessa yleiskaavan (Id) mukainen pyrimidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen happoanhydridin kanssa (jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä).
Uudet yleiskaavan (Ib) mukaiset yhdisteet ja tunnetut yleiskaavojen (Ia), (Ie) ja (Id) mukaiset yhdisteet ovat arvokkai-: " ta välituotteita valmistettaessa 6-amino-l,2-dihydro-l- hydroksi-2-imino-4-piperidino-pyrimidiiniä (minoksidiiliä), joka alentaa verenpainetta ja edistää hiusten kasvua.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti yleiskaavojen (Ia) -(Id) mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttämällä lähtöaineena • yleiskaavan (II) mukaisia 2,6-diaminopyrimidiinijohdannaisia (joissa kaavoissa R ja X merkitsevät samaa kuin yllä). Yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat jo tunnettuja, esim. ne, jotka sisältävät kloori- tai bromiatomin X-tähteen paikalla, on esitetty US-patenttijulkaisussa 3.644.364, ja ne, jotka sisältävät aryylisulfonyylioksiryhmän X-tähteen paikalla, on 4 93543 esitetty HU-patenttijulkaisussa 177.601.
Yleiskaavan (Id) mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee kloori- tai bromiatomia, tunnetaan yllä mainitusta US-patent-tijulkaisusta 3.644.364 ja ne, joissa X merkitsee aryylisul-fonyylioksi-ryhmää, tunnetaan HU-patenttijulkaisusta 177.601. Muista yhdisteistä, s.o. yleiskaavojen (Ia) - (Ie) mukaisista yhdisteistä, jotka voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat uusia yleiskaavan (Ib) mukaiset yhdisteet.
Fenyylisulfonyylioksiryhmä substituentin X määritelmässä yleiskaavoissa (Ia) - (Id) ja (II) tarkoittaa etenkin fenyy-lisulfonyylioksiryhmää, joka on substituoitu fenyylirenkaassa 1-3 alemmalla C^-alkyyliryhmällä, etenkin metyyliryhmällä. Tällaisten ryhmien sopivimpia edustajia ovat tosyylioksiryhmä ja mefsityleenisulfonyylioksiryhmä. X merkitsee etenkin kloo-riatomia.
Yleiskaavoissa (Ia) - (Id) ja (III) substituentti R voi merkitä 1-6 hiiliatomia sisältävänä alkyyliryhmänä tyydyttynyttä suoraa tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää vetykarbyyli-ryhmää, esim. metyyli-, etyyli-, n- ja isopropyyli-, n-, sek- ja tert-butyyli-, n- ja isopentyyli-tai n- ja isoheksyyli-ryhmää, etenkin 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, erityisesti metyyliryhmää. Tähteenä R oleva fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, etenkin klooriatomilla.
Keksinnön tehtävänä on valmistaa yhdisteitä käyttämällä lähtöaineina helposti saatavia, yksinkertaisia kemikaaleja ja vastaavasti suurella saannolla, joista yhdisteistä minok-sidiili, lääkeaineiden aktiivinen aineosa, voidaan valmistaa ** helposti olennaisesti suurempina saantoina kuin tähän asti.
Yllä esitettyjen patenttijulkaisujen mukaisesti yleiskaavan (Id) mukaiset tunnetut yhdisteet valmistetaan hapettamalla vastaavat yleiskaavan (II) mukaiset 2,6-diaminopyrimidiini- il: 5 93543 johdannaiset m-klooriperbentsoehapolla, 4-klooriyhdisteiden ollessa kyseessä 44 %:n saannolla ja 4-tosyyliyhdisteiden ollessa kyseessä 55 %:n saannolla. Alhaisten saantojen lisäksi tunnetuissa menetelmissä on muita haittoja, kuten suuri tilavuuden tarve eikä vähiten se seikka, että hapetusaine on labiili yhdiste, jota on vaikea käsitellä eikä sitä ole helposti saatavilla.
Nyt on todettu, että yllä mainitut epäkohdat voidaan helposti poistaa, jos yleiskaavan (II) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan vetyperoksidin läsnäollessa sopivan yleiskaavan (III) mukaisen happoanhydridin kanssa sen sijaan, että ne saatettaisiin reagoimaan m-klooriperbentsoehapon kanssa, ja yleiskaavan (Id) mukaisten yhdisteiden lisäksi saadaan yleiskaavan (Ia) mukaisia muita johdannaisia, joiden kautta voidaan *valmi s taa terapeuttisen vaikutuksen omaava 6-amino-l,2-dihydro-1-hydroksi-2 -imino-4-piperidinopyrimidiini olennai-sesti edullisemmin kuin tähän asti tunnetulla menetelmällä.
Keksinnön mukaisesti yleiskaavan (II) mukainen lähtöaine (jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin yllä) liuotetaan yhdessä vetyperoksidin kanssa, joka viimeksi mainittu sisältää tarvittavan tilavuuden ja muuttuvan määrän vettä, liuot-timeen, joka on indifferentti hapettamisreaktion suhteen, esim. alkoholeihin, eettereihin, estereihin tai ketoni-tyyp-pisiin liuottimiin, sitten lisätään sopivaa yleiskaavan (III) mukaista happoanhydridiä (jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä) liuokseen 40°...90°C:n lämpötilassa. Menetelmän kuluessa kahdesta reagenssista saadaan perkarboksyylihappo, joka hapettaa yleiskaavan (II) mukaisen lähtöaineen. Hapettaminen tuottaa yleiskaavojen (Ia) - (Id) mukaisia N-oksidijoh-; dannaisia.
Yleiskaavan (Ia) mukaiset yhdisteet ovat monoasyylijohdannaisia, sillä erotuksella, että johdannaisten ensimmäisessä ryhmässä aryyliryhmä on happiatomissa, joka on sidottu typ-piatomiin 1-asemassa, johdannaisten toisessa ryhmässä se on 6 93543 2-aseman aminoryhmässä. Yleiskaavan (Ib) mukaiset N-asyyli-johdannaiset muuntuvat yleiskaavan (Ia) mukaisiksi O-asyyli-johdannaisiksi jopa erittäin lievissä olosuhteissa, jo samalla kun liuotetaan, tai kuumentaen hiukan tai happo-emäksen tai veden pienten määrien vaikutuksesta. Yleiskaavan (Ie) mukainen N-oksidijohdannainen on diasyyliyhdiste, jossa yksi asyyliryhmistä on liitetty happiatomiin, joka on sidottu 1-aseman typpiatomiin, ja toinen on liitetty 6-aseman aminoryh-mään. Kuten yllä mainittiin, yleiskaavan (Id) mukainen N-oksidi johdannainen on tunnettu yhdiste, joka muodostetaan melko helposti yllä mainituista yleiskaavan (Ia) mukaisista N-oksi-deista hieman alkalisessa vaikutuksessa. Päinvastaisesti yleiskaavojen (Ia) - (Ie) mukaiset yhdisteet muodostetaan yleiskaavan (Id) mukaisista yhdisteistä käsittelemällä niitä hieman happoanhydridillä.
o*
Menetelmän käytännön toteuttamisessa yleiskaavojen (Ia) -(Id) mukaisten tuotteiden suhde on kokeellisten olosuhteiden funktio. Tuotesuhteeseen voidaan vaikuttaa ensinnäkin reak-tioseoksen valmistusmenetelmällä, liuottimen laadulla ja käytettyjen reagenssien moolisuhteella.
Jos reaktioseos viimeistellään reaktion jälkeen käsittelemällä sitä vesipitoisella alkalilla, yleiskaavan (Ia) - (Ie) mukaiset, ensin muodostuneet asyyliyhdisteet muuntuvat kvantitatiivisesti yleiskaavan (Id) mukaisiksi yhdisteiksi ja ainoastaan viimeksi mainittu yhdiste voidaan eristää. Jos valmistuksen kuluessa reaktioseosta ei käsitellä tällä tavalla, saadaan yleiskaavojen (Ia) - (Ie) mukaisia yhdisteitä ja ne voidaan eristää. Voidaan myös menetellä siten, että ensin erotetaan yleiskaavan (Ia) - (Id) mukaisten yhdisteiden kiteytynyt osa, sitten eristetään alkaloinnin jälkeen saatu v yleiskaavan (Id) mukainen yhdiste emäliuoksesta.
Keksinnön mukainen menetelmä on erittäin riippuvainen käytetystä liuottimesta. Lähtöaineena käytetty yleiskaavan (II) mukainen pyrimidiinijohdannainen liukenee vaivoin useimpiin 7 93543 orgaanisiin liuottimiin. Yllättäen on kuitenkin todettu, että yleiskaavan (II) mukainen yhdiste liukenee useimpiin orgaanisiin liuottimiin kun sitä hieman kuumennetaan veden läsnäollessa (2 - 20 moolia vettä suhteessä 1 mooliin kaavan (II) mukaista yhdistettä), jolloin sen reaktio tulee mahdolliseksi. Menetelmää suoritettaessa liuottamiseen tarvittava vesi lisätään reaktioseokseen sopivimmin yhdessä vetyperoksidin kanssa. Täysin samanlaisissa olosuhteissa, mutta erilaisissa liuottimissa suoritettujen hapetusten tuotekoostumus on hyvin erilainen. Niinpä jos X merkitsee kloori- tai bromiatomia, yleiskaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden seos eroaa etanolissa, kun taas tetrahydrofuraanissa voidaan valmistaa käytännöllisesti katsoen puhdas yleiskaavan (Ia) mukainen O-asyyli-yh-diste, tert-butanolissa tai etyyliasetaatissa saadaan pääasiallisesti yleiskaavan (Ia) mukaista yhdistettä yhdessä N-oksidi-diasyylijohdannaisen kanssa, jota viimeksi mainittua yhdistettä on pienehkö määrä. Jos X merkitsee tosyyliryhmää, yleiskaavan (Ia) mukainen yhdiste muodostuu etanolissa.
Lisäämällä samassa liuottimessa suoritetussa reaktiossa käytetyn happoanhydridin määrää saadaan pääasiassa edellä mainittua N-oksidi-diasyylijohdannaista, yllättäen jopa silloin, kun reaktio suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa. Ryhmän R laatu ei vaikuta tuotesuhteeseen.
Kuten yllä mainittiin ovat yleiskaavan (Id) mukaisten tun-*'· nettujen yhdisteiden ja muiden vastaavien yhdisteiden tun nettujen valmistusmenetelmien yhteisinä haittoina suhteellisen alhaiset saannot, suuri tilavuustarve ja käytetyn hape-tusaineen labiilius. Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei esiinny näitä haittoja. Saannot ovat suuria, itse hapetusai-i ne on helposti saatavissa, se muodostetaan yksinkertaisista kemikaaleista reaktion aikana ja tilavuustarve on olennaisesti pienempi kuin tunnetuissa menetelmissä.
Minoksidiili, eli 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imi-no-4-piperidinopyrimidiini, jolla on antihypertensiivinen 8 93543 vaikutus, voidaan valmistaa keksinnön mukaisista osittain uusista yhdisteistä olennaisesti suuremmilla saannoilla kuin tunnetuilla menetelmillä. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavien yhdisteiden muunto minoksidiiliksi suoritetaan siten, että ne saatetaan reagoimaan piperidiinin kanssa ja saatu yhdiste hydrolysoidaan samanaikaisesti, kuten on esitetty rinnakkaisessa HU-patenttihakemuksessa 2855/86. Unkarilaisen patenttijulkaisun 177.601 mukaisen parhaimman menetelmän kokonaissaanto on n. 20...21 %, kun taas keksinnön mukaisen menetelmän avulla minoksidiiliä voidaan saada n. 49 ...50 %:n kokonaissaannolla suhteessa yleiskaavan (II) mukaiseen lähtöaineeseen. Tekniikan tason menetelmien suhteen tätä voidaan pitää olennaisena ja odottamattomana parannuksena. Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavien suurempien saantojen eräänä mahdollisena syynä voi olla se, että hape-tusaine muodostaa samalla myös valmistettavan yhdisteen herkkien substituenttien suojaavia asyyliryhmiä. Tämä saa aikaan suojan molekyyleille liiallista hapetusta vastaan.
Muita keksinnön yksityiskohtia selitetään seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 2-asetamido-4-kloori-6-aminopyrimidiini-l-oksidin ja 6-ami-no-1,2-dihydro-l-asetoksi-2-imino-4-klooripyrimidiinin valmistus 5,0 g (0,035 moolia) 2,6-diamino-4-klooripyrimidiiniä liuotetaan 70 ml:aan vedetöntä etyylialkoholia. 7 ml vetyperoksidin 70 %:sta vesiliuosta ja 14 ml etikkahappoanhydridiä lisätään tipoittain sekoittaen 40°C:ssa puolen tunnin kuluessa. Seosta sekoitetaan 60°C:ssa vielä 2 tuntia, sitten se jäähdytetään ja hiutalemaiset kiteet suodatetaan pois, pestään etanolilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 2,67 g (38 %) 2asetamido-4 -kloori-6-aminopyrimidiini-1-oksidia.
IR (cm'1) (KBr) : 3400, 1690, 1640, 1610.
Il i 9 93543
Emäliuos haihdutetaan tyhjössä, jäännökseen lisätään 20 ml vettä ja seos pidetään jääkaapissa yön yli. Kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 1,7 g (24 %) 6-amino-l,2-dihydro-l-asetoksi-2-imino-4-klooripyri-midiiniä.
IR (cm·1) (KBr) : 3420, 1730, 1660, 1570, 1550.
UV (nm) (EtOH): 247, 276, 325.
NMR (CDC13 + TFA-d) δ: 2,47 (s, 3H), 7,98 (s, 1H).
Esimerkki 2 6-amino-1,2-dihydro-1-asetoks i-2 -imino-4-klooripyrimidiinin valmistus 5 g (0,035 moolia) 2,6-diamino-4-klooripyrimidiiniä liuotetaan ^50 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. 7 ml vetyperoksidin 70 %:sta vesiliuosta ja 16 ml etikkahappoanhydridiä lisätään tipoittain sekoittaen 40°C:ssa puolen tunnin kuluessa. Seosta sekoitetaan 60°C:ssa vielä 2 tuntia. Tetrahydro-furaanin haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisätään 50 ml vettä, sitten se pidetään jääkaapissa yön yli. Näin saadaan 4,00 g (57 %) aiottua yhdistettä. Tätä yhdistettä saadaan vielä 0,77 g (li %) suodattamalla tuote, joka saadaan toisella erottamisella.
Tuotteen IR-, UV- ja NMR-spektrit vastaavat edellisessä esi-merkissä esitetyn identtisen tuotteen spektrejä.
Esimerkki 3 6-asetamido-1,2-dihydro-1-asetoksi-2 -imino-4-klooripyrimi-diinin ja 6-amino-l,2-dihydro-l-asetoksi-2-imino-4-kloori-: pyrimidiinin valmistus 170 ml tert-butanolia ja 17,28 g (0,12 moolia) 2,6-diamino- 4-klooripyrimidiiniä sekoitetaan keskenään 50°C:n lämpötilassa, sitten lisätään 17 ml vetyperoksidin 30 %:sta vesi-liuosta. 36 ml etikkahappoanhydridiä lisätään tipoittain 10 93543 tunnin kuluessa saatuun liuokseen 55...60°C:n lämpötilassa. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä tunnin ajan, sitten se jäähdytetään 15°C:seen ja sen annetaan seistä kahden tunnin ajan. Eronneet kiteet suodatetaan pois, pestään kahdesti 20 ml :11a vettä ja kahdesti 20 ml :11a etanolia ja sitten ne kuivatetaan.
Näin saadaan 15 g (62 %) aiottua tuotetta, joka sisältää 30 % yllä esitettyä diasetyyli-yhdistettä ja 70 % yllä mainittua monoasetyyli-yhdistettä. 6 g natriumpyrosulfiittia, joka on liuotettu 12 ml:aan vettä, ja sitten 170 ml vettä lisätään emäliuokseen ja sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa puolen tunnin ajan. Sitten se tislataan tyhjössä puoleen tilavuudestaan ja neutraloidaan natriumhydroksidin 40 %:sella vesiliuoksella pH-arvoon 6. Seoksen annetaan seistä jääkaapissa yön yli, sitten se suodatetaan, pestään kolme kertaa 20 ml :11a vettä ja sitten se kuivatetaan. Tällä tavalla saadaan 2,4 g (10 %) aiottua yhdistettä.
Monoasetyyliyhdisteen IR-, UV- ja NMR-spektrit vastaavat esimerkissä 1 esitettyjä.
Aiotun diasetyyli-yhdisteen ominaisuudet: IR (cm'1) (KBr) : 1720, 1690, 1600, 1570.
Esimerkki 4 6-asetamido-1,2-dihydro-1-asetoksi-2-imino-4-klooripyrimi-diinin valmistus 3,2 g (0,02 moolia) 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroksi-2-imino-4-klooripyrimidiiniä ja 30 ml etikkahappoanhydridiä sekoite-: taan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten seokseen lisä tään 200 ml eetteriä. Saadut valkoiset kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivatetaan.
Näin saadaan 3,9 g (80 %) aiottua yhdistettä. Tuotteen fysikaaliset parametrit vastaavat esimerkissä 3 esitettyjä.
11 93543
Esimerkki 5 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroksi-2 -imino-4-klooripyrimidiinin valmistus 1,5 g (10 mmoolia) 2,6-diamino-4-klooripyrimidiiniä liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania. Seos, jossa on 10 ml etikkahappoanhydridiä ja 2 ml vetyperoksidin 70 %.-sta vesiliuosta, lisätään 30 minuutin kuluessa sekoittaen ja palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta keitetään 4 tunnin ajan, se haihdutetaan tyhjössä kolmannekseen tilavuudestaan ja jäännökseen lisätään natriumhydroksidin 40 %:sta vesiliuosta, kunnes pH on arvossa 8. Seoksen annetaan seistä jääkapissa yön yli. Kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Tällä tavalla saadaan 1,0 g (63 %) otsikkoyhdistettä.
IR (cm'1) (KBr) : 3400, 3310, 1660, 1630.
UV (hm) (MeOH) λ™*: 230, 294.
Esimerkki 6 6-amino-1,2-dihydro-l-asetoksi-2-imino-4-klooripyrimidiinin ja 6 -asetamido-1,2-dihydro-1-asetoksi-2-imino-4-kloori-pyrimidiinin valmistus 4,32 g (0,03 moolia) 2,6-diamino-4-klooripyrimidiiniä ja 9,3 ml vetyperoksidin 30 %:sta vesiliuosta liuotetaan 150 ml:aan vettä 60°C:ssa. Liuokseen lisätään sekoittaen 18 ml etikkahappoanhydridiä 55 . . . 60°C:ssa 40 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä puolentoista tunin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään 15°C:seen. Kahden tunnin jälkeen sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivatetaan.
·, Näin saadaan 1,45 g (20 %) haluttua 6-asetamido-1,2-dihydro- l-asetoksi-2 -imino-4 -klooripyrimidiiniä .
Emäliuos neutraloidaan natriumhydroksidin 40 %:sella vesi-liuoksella pH-arvoon 6, ja sen annetaan seistä jääkaapissa yön yli. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pes 12 93543 tään vedellä ja kuivatetaan. Tällä tavalla saadaan 1,2 g (20 %) 6-amino-l,2-dihydro-l-asetoksi-2-imino-4-klooripyri-midiiniä.
Saatujen tuotteiden fysikaaliset parametrit ovat samat kuin esimerkeissä 1 ja 3 esitettyjen vastaavien tuotteiden.
Esimerkki 7 6-asetamido-l,2-dihydro-l-asetoksi-2-imino-4-p-tolueeni-sulfonyylioksipyrimidiinin valmistus 1200 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania lisätään 84 g (0,3 moolia) 2,6-diamino-4-tosyylioksipyrimidiiniä. Saatuun suspensioon lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa sekoittaen 40 ml vetyperoksidin 70 %:sta vesiliuosta, jolloin aine liukenee. 200 ml etikkahappoanhydridiä lisätään sekoittaen liuokseen 40°C:ssa tunnin sisällä. Lisäyksen jälkeen sekoi-tetan seosta 60°C:ssa vielä kahden tunnin ajan. Sen jälkeen haihdutetaan liuotin tyhjössä ja jäännöksen annetaan seistä jääkaapissa yön yli. Erottunut aines suodatetaan, pestään tetrahydrofuraanilla ja kuivatetaan. Tällä tavalla saadaan 77 g (68 %) haluttua yhdistettä.
Sulamispiste: 196...200°C.
IR (cm1) (KBr): 1720, 1690, 1600, 1580, 1500.
UV (nm) (EtOH) λ**,: 252, 285, 321.
NMR (CDC13 + TFA-d): 2,38 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,42 (S, 1H), 7,46 ja 7,98 (dd, 4H)
Esimerkki 8 6-amino-l,2-dihydro-1-asetoksi-2-imino-4-p-tolueenisulfonyy-: lioksipyrimidiinin valmistus 2,8 g (0,001 moolia) 2,6-diamino-4-tosyylioksipyrimidiiniä lisätään 70 ml:aan absoluuttista etanolia. 5 ml vetyperoksidin 70 %:sta vesiliuosta lisätään saatuun suspensioon 40°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tipoittain 3 ml etikkahappo- 13 93543 anhydridiä. Suspensio homogenoituu lämmitettäessä sitä 60°C:seen, ja liuos muodostuu seistessään hitaasti sameaksi. Seurattaessa reaktiota ohutkerroskromatografiän avulla voidaan todeta, että reaktio on edennyyn loppuun saakka, ja että halutun yhdisteen ohella on muodostunut jokin diasetyyli-yhdiste. Suodattamalla reaktioseos saadaan erotetuksi 0,35 g kiinteää ainetta. Mikäli etyylialkoholi tislataan pois ja jäännöksen annetaan seistä jääkaapissa ei voida todeta tuotteen erottumista. Dekantoimalla vesi ja liuottamalla jäännös etanoliin saadaan kiteinen tuote. Tällä tavalla saadaan 1,95 g (54 %) haluttua yhdistettä.
IR (cm-1) (KBr) : 3440, 1720, 1560, 1660, 1600.
UV (nm) (EtOH) λ^: 244, 260 sh, 322.
NMR (CDC13 + TFA-d) : 2,44 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 7,53 (S, 1H), 7,48 ja 8,00 (dd, 4H) j·
Esimerkki 9 6 -amino-1,2-dihydro-1-propionyylioksi-2-imino-4-kloori-pyrimidiinin valmistus 8,54 g (0,06 moolia) 2,6-diamino-4-klooripyrimidiiniä liuotetaan 40°C:ssa seokseen, jossa on 80 ml tert-butanolia ja 5,3 ml vetyperoksidin 70 %:sta vesiliuosta, minkä jälkeen lämpötila korotetaan 60°C:seen. 18 ml propionihappo lisätään reaktioseokseen sekoittaen siten, että lämpötilaa pysyy ar-; , vossa 60 ± 2°C. Tämän jälkeen sekoitetaan reaktioseosta vielä kahden tunnin ajan tässä lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Kahden tunnin jälkeen suodatetaan erottunut tuote, se pestään etanolilla ja kuivatetaan.
Saadaan 6,39 g (49 %) 6-amino-l,2-dihydro-l-propionyylioksi-2-imino-4-klooripyrimidiiniä. Emäliuoksen seistyä vielä yön yli erottuu vielä 0,6 g (4 %) haluttua tuotetta.
IR (cm-1) (KBr) : 1720 (C=0) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (t, 3H, CH3), 2,65 (Q, 2H, CH2), 7,60 (s, 1H, C5-H), 7,62 (leveä, 1H, 14 93543 HN=) .
Esimerkki 10 6-amino-1,2-dihydro-1-asetoksi-2 -imino-4-klooripyrimidiinin ja 6-asetamido-1,2-dihydro-1-asetoksi-2-imino-4-klooripyri-midiinin valmistus 4,32 g (0,03 moolia) 2,6-diamino-4-klooripyrimidiiniä liuotetaan seokseen, jossa on 43 ml etyyliasetaattia ja 3 ml vetyperoksidin 70 %:sta vesiliuosta. Lisätään puolentoista tunnin sisällä 12 ml etikkahappoanhydridiä 55...60°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään ja sen annetaan seistä jääkaapissa yön yli. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivatetaan sitten. Tällä tavalla saadaan 1,80 g (25 %) 6-asetamido-1,2-dihydro-l-asetoksi-2-imino-4-klooripyrimi-diiniä.
Etyyliasetaattia sisältävää emäliuosta uutetaan 40 ml :11a natriumhydroksidin 10 %:sta vesiliuosta, sitten kahdesti, kulloinkin 40 ml:11a vettä. Etyyliasetaattia sisältävä jae haihdutetaan puoleen tilavuuteensa, sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Näin saadaan 1,25 g (20 %) 6-amino-1,2-dihydro-1-asetoksi-2-imino-4-klooripyrimidiiniä.
• Yhdistetyistä alkali- ja vesifaaseista erottuu vielä 0,6 g (10 %) haluttua tuotetta seuraavaan päivään mennessä.
Esimerkki 11 6-asetamido-l-asetoksi-2-imino-4-mesityleenisulfonyylioksi- 1,2-dihydropyrimidiinin valmistus 45,8 g (0,15 moolia) 2,4-diamino-4-mesityleenisulfonyylioksi-pyrimidiiniä suspendoidaan 600 ml:aan tetrahydrofuraania 1000 ml:n pyöreäpohjaisessa pullossa, jossa on sekoitin, palautusjäähdytin sekä tiputussuppilo. Suspensioon lisätään sekoittaen 20 ml (27,2 g) vetyperoksidin 70 %:sta vesiliuos- lii 15 93543 ta, jolloin aines liukenee. Tämän jälkeen ryhdytään kuumentamaan liuosta öljyhauteella ja 100 ml (108,1 g, 1,06 moolia) etikkahappoanhydridiä lisätään tipoittain 40°C:ssa siten, että lämpötila ei ylitä 60°C. Reaktioseosta sekoitetaan 60°C:ssa vielä kahden tunnin ajan. Tetrahydrofuraani haihdutetaan tyhjössä 60°C:sen hauteen päältä, ja jäännös jäähdytetään jääkaapissa. Erottunut aines suodatetaan ja pestään tetrahydrofuraanilla.
Kuivattamisen jälkeen saadaan 34,6 g (56,5 %) 6-asetamido-l-asetoksi-2-imino-4-mesityleeni-sulfonyylioksi-l,2-dihyd-ropyrimidiiniä valkoisen kiteisen aineen muodossa. Sp. 162 -163°C (haj.). Tuote on kromatografisesti yhdenmukainen.
Kaavan C17H20N4O6S analyysi: laskettu (%): C = 49,99, H = 4,94, N = 13,72, S = 7,85 saatu (%): C = 49,94, H = 4,94, N = 13,95, S = 7,76 IR (cm'1) (KBr) : 3400, 1720, 1695, 1580, 1200, 1175, 1050.
NMR (DMF) δ: 2,10, 2,25, 2,35 (3H, s), 2,6 (6H, 2, 2', 6'-CH3), 6,6 (1H, s, 5-H)x, 6,85 (2H, S, 3',5'-H).
♦ · · «
Claims (2)
1 I (Ib) H2N^IK/NH XX X o R II | C-R | I u ' v X 0 17 93543 ja/tai (Id) H2ns^N^^n,h2 (Id) IL^n x mukaisten pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa kaavoissa R merkitsee 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomilla ja X merkitsee kloori- tai bromiatomia tai fenyylisulfonyyli-oksiryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla C^-alkyyliryhmällä, yleiskaavan (II) * : H2Nn^nv^NH2 XI « mukaisen 2,6-diamino-pyrimidiinijohdannaisen (jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin yllä) reaktiolla perkarboksyylihapon kanssa, tunnettu siitä, reaktio toteutetaan yleiskaavan (III) 18 93543 R ί'0 \ /° (III) I 0 R mukaisen happoanhydridin kanssa (jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä) veden ja vetyperoksidin läsnäollessa ja saatu tuoteseos tai yleiskaavan (Ia), (Ib), (Ie) tai (Id) mukaiset puhtaat pyrimidiinijohdannaiset erotetaan ja mahdollisesti yleiskaavan (Ia), (Ib) tai (Ie) mukaiset puhtaat pyrimidiinijohdannaiset tai niiden seos hydrolysoidaan ja/tai haluttaessa yleiskaavan (Id) mukainen pyrimidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen happoanhydridin kanssa (jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä).
1. Menetelmä yleiskaavojen (Ia) ja/tai (Ib) ja/tai (Ie) 0 II /C-R cr h2n-^N-^NH I T (ia) X
0 V*
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 2-20 moolia vettä suhteessa 1 mooliin yleiskaavan (II) mukaista 2,6-diamino-pyrimidiinijohdannaista . I * i « t ♦ il : 19 93543
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU285686 | 1986-07-10 | ||
| HU862856A HU196061B (en) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | Process for production of pirimidine-derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873051A0 FI873051A0 (fi) | 1987-07-10 |
| FI873051A FI873051A (fi) | 1988-01-11 |
| FI93543B FI93543B (fi) | 1995-01-13 |
| FI93543C true FI93543C (fi) | 1995-04-25 |
Family
ID=10961393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873051A FI93543C (fi) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4780537A (fi) |
| EP (1) | EP0254158B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6323871A (fi) |
| KR (1) | KR920002825B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022410C (fi) |
| AT (1) | ATE72239T1 (fi) |
| CA (1) | CA1305146C (fi) |
| CS (1) | CS274615B2 (fi) |
| DD (1) | DD263986A5 (fi) |
| DE (1) | DE3776443D1 (fi) |
| DK (1) | DK361187A (fi) |
| ES (1) | ES2033263T3 (fi) |
| FI (1) | FI93543C (fi) |
| GR (1) | GR3004261T3 (fi) |
| HU (1) | HU196061B (fi) |
| IL (1) | IL83154A (fi) |
| PL (1) | PL152106B1 (fi) |
| SU (1) | SU1556538A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA875051B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5051429A (en) * | 1984-10-12 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Co. | "Pyrimidine derivatives" |
| FR2632954B1 (fr) * | 1988-06-15 | 1990-11-16 | Norchim Sarl | Procede de preparation de pyrimidine-n-oxydes |
| JPH02225474A (ja) | 1989-01-04 | 1990-09-07 | Lonza Ag | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 |
| FR2781481B1 (fr) | 1998-07-24 | 2000-09-15 | Oreal | Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant |
| KR101418342B1 (ko) * | 2013-04-17 | 2014-07-10 | 서울대학교산학협력단 | 현생 조간대 불교란 퇴적층의 퇴적구조 복원 장치 |
| CN114315738B (zh) * | 2022-01-15 | 2023-08-18 | 重庆东寰科技开发有限公司 | 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法 |
| CN114213340B (zh) | 2022-02-22 | 2022-06-07 | 北京蓝晶微生物科技有限公司 | 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1181657A (en) * | 1966-03-31 | 1970-02-18 | Ici Ltd | Pyrimidine Derivatives and Compositions Containing them |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| HU177601B (en) * | 1978-10-27 | 1981-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
| CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
| HU196067B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
-
1986
- 1986-07-10 HU HU862856A patent/HU196061B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-09 CN CN87104693A patent/CN1022410C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 US US07/072,010 patent/US4780537A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 PL PL1987266757A patent/PL152106B1/pl unknown
- 1987-07-10 DE DE8787109987T patent/DE3776443D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 DK DK361187A patent/DK361187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 ZA ZA875051A patent/ZA875051B/xx unknown
- 1987-07-10 CS CS527487A patent/CS274615B2/cs unknown
- 1987-07-10 JP JP62171320A patent/JPS6323871A/ja active Pending
- 1987-07-10 KR KR1019870007453A patent/KR920002825B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 SU SU874202934A patent/SU1556538A3/ru active
- 1987-07-10 CA CA000541770A patent/CA1305146C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 FI FI873051A patent/FI93543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 AT AT87109987T patent/ATE72239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 DD DD87304848A patent/DD263986A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 EP EP87109987A patent/EP0254158B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 ES ES198787109987T patent/ES2033263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 IL IL83154A patent/IL83154A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-02 GR GR920400616T patent/GR3004261T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI93543B (fi) | 1995-01-13 |
| HU196061B (en) | 1988-09-28 |
| EP0254158A3 (en) | 1988-03-30 |
| KR920002825B1 (ko) | 1992-04-04 |
| HUT44520A (en) | 1988-03-28 |
| EP0254158A2 (de) | 1988-01-27 |
| CA1305146C (en) | 1992-07-14 |
| CN1022410C (zh) | 1993-10-13 |
| CS274615B2 (en) | 1991-09-15 |
| DE3776443D1 (de) | 1992-03-12 |
| KR880001610A (ko) | 1988-04-25 |
| CN87104693A (zh) | 1988-01-20 |
| US4780537A (en) | 1988-10-25 |
| ZA875051B (en) | 1988-01-15 |
| IL83154A0 (en) | 1987-12-31 |
| CS527487A2 (en) | 1991-01-15 |
| IL83154A (en) | 1991-07-18 |
| DD263986A5 (de) | 1989-01-18 |
| PL152106B1 (en) | 1990-11-30 |
| DK361187A (da) | 1988-01-11 |
| DK361187D0 (da) | 1987-07-10 |
| ATE72239T1 (de) | 1992-02-15 |
| ES2033263T3 (es) | 1993-03-16 |
| EP0254158B1 (de) | 1992-01-29 |
| JPS6323871A (ja) | 1988-02-01 |
| GR3004261T3 (fi) | 1993-03-31 |
| SU1556538A3 (ru) | 1990-04-07 |
| FI873051A (fi) | 1988-01-11 |
| PL266757A1 (en) | 1988-07-07 |
| FI873051A0 (fi) | 1987-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4525625B2 (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| KR0149172B1 (ko) | 치환 이소플라본 유도체의 개량된 제조방법 | |
| JPH11511441A (ja) | キナゾリン誘導体の製造方法 | |
| HU205339B (en) | Process for producing intermediates of substituted indolinone derivatives | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| FI93543C (fi) | Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| LU83609A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acides quinoleine-carboxyliques | |
| EP0205879A2 (en) | Process for the preparation of herbicidal 2-(4,4-disubstituted 5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoic, nicotinic and quinoline-3-carboxylic acids, esters and salts | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| US4719303A (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-[(1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl]-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| US4960888A (en) | Preparation of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine compounds | |
| FR2616433A1 (fr) | Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| US7223871B2 (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| JPH0536433B2 (fi) | ||
| JP2647444B2 (ja) | ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物 | |
| JPH07188180A (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造方法 | |
| FI75342C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. | |
| Hirota et al. | Pyrimidine derivatives and related compounds. Part 36. Nucleophilic addition reaction of a cyanide lon to 6-substituted 1, 3-dimethyl-5-nitrouracils. Synthesis of 5, 6-dihydrouracil and 5, 6-dihydrocyclo-thymine derivatives | |
| JP2004500314A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン−４−置換アミノ−５−クロロ−誘導体の製法 | |
| US6933388B2 (en) | Process for the synthesis of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolones | |
| FR2523580A1 (fr) | Pyrimidine-dicarbamates et leur utilisation dans la preparation d'oxadiazolopyrimidines connues en tant que medicaments hypotenseurs | |
| RU2138481C1 (ru) | Хлориды хлорпиридиния и способ их получения | |
| US5041660A (en) | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYOER R.T. |