HU196061B - Process for production of pirimidine-derivatives - Google Patents

Process for production of pirimidine-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196061B
HU196061B HU862856A HU285686A HU196061B HU 196061 B HU196061 B HU 196061B HU 862856 A HU862856 A HU 862856A HU 285686 A HU285686 A HU 285686A HU 196061 B HU196061 B HU 196061B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
dihydro
amino
Prior art date
Application number
HU862856A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44520A (en
Inventor
Andras Vedres
Bela Stefko
Janos Kreidl
Andras Nemes
Tamas Mester
Csaba Szantay
Gabor Blasko
Erik Bogsch
Istvan Hegedues
Zoltanne Szuchovszky
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU862856A priority Critical patent/HU196061B/hu
Priority to CN87104693A priority patent/CN1022410C/zh
Priority to AT87109987T priority patent/ATE72239T1/de
Priority to ES198787109987T priority patent/ES2033263T3/es
Priority to AR87308116A priority patent/AR244680A1/es
Priority to ZA875051A priority patent/ZA875051B/xx
Priority to DD87304848A priority patent/DD263986A5/de
Priority to FI873051A priority patent/FI93543C/fi
Priority to EP87109987A priority patent/EP0254158B1/de
Priority to SU874202934A priority patent/SU1556538A3/ru
Priority to KR1019870007453A priority patent/KR920002825B1/ko
Priority to CA000541770A priority patent/CA1305146C/en
Priority to IL83154A priority patent/IL83154A/xx
Priority to CS527487A priority patent/CS274615B2/cs
Priority to PL1987266757A priority patent/PL152106B1/pl
Priority to US07/072,010 priority patent/US4780537A/en
Priority to DK361187A priority patent/DK361187A/da
Priority to JP62171320A priority patent/JPS6323871A/ja
Priority to DE8787109987T priority patent/DE3776443D1/de
Publication of HUT44520A publication Critical patent/HUT44520A/hu
Publication of HU196061B publication Critical patent/HU196061B/hu
Priority to GR920400616T priority patent/GR3004261T3/el
Priority to LV930038A priority patent/LV5243A3/xx
Priority to LTRP853A priority patent/LT2198B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás a részben új (la), (lb), (Ic) és (ld) általános képletű pirimidin-ezármazékok előállítására. Az (la) (ld) általános képletekben
R jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport,
X klór- vagy brómatomot vagy - adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenil-ezúlfonil -oxi -cső port ot jelen t.
A találmány szerint az (la) -(ld) általános képletű vegyületek elegyeit, illetve a tiszta (la)-(hl) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy 00 általános képletű 2,6-dianiinü-pÍriinidin-származékot - a képletben X a fenti jelentésű viz és hidrogén -peroxid jelenlétében egy (III) általános képletű savanhidriddei reagáltatunk R a fenti jelentésű és a kapott tcrmék-clcgyet vagy a tiszta (la), (lb), (Ic) általános képletű vegyületeket nrelyek képletében R és X jelentése a tárgyi körben megadott - kívánt esetben (ld) általános képletű vegyűletté hidrolizáljuk, és a kapott (ld) általános képletű vegyületet kívánt cselben a (111) általános kéjiletíí savanhídriddcl ahol R a tárgyi körben megadott jelentésű tovább reagáltatjuk, és a kapott (la), (lb) illetve (Ic) általános képletű vegyületek közül egyet vagy többet elkülönítünk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a vérnyomáscsökkentő és baj növekedést serkentő hatású 6-amino-l ,2-dihidro-l-hidroxí-2-imino4-piperidino-pirimidin (Minoxídíí) előállításának értékes interme dierjei.
A találmány szerint az (la) (ld) általános képletű vegyületeket a (Ili) általános képletű 2,6-diamino-pirimidin-szárrnazékokból kiindulva állítjuk elő (a képletekben R és X a fenti jelentésű). A (II) általános kcplctű vegyületek ismertek, közülük az X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazók például a 3.644.364. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, azok pedig,amelyek képletében X adott esetben a fentiek szerint helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csopörtot jelent a 177.601. számú magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre.
Az (la) (ld) általános képletű céivegyületek közül az (ld) általános képletűek ismerlek, részben az előbb említett 3.644.364. számú amerikai egyesült államokbeli (X jelentése klór- vagy brómatom), részben a 177.601. számú magyar (X adott esetben a fentiek szerint helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoportot jelent) szabadalmi leírásból. A találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyület új.
Az. (Ia)- (ld) és (II) általános képletekben szereplő X szubsztituens előnyös képviselői a tozil-oxi-csoport és a mez.itilén-ezulfoníl-oxi-csoport. X legelőnyösebben klóratomot jelent.
Az. (la) (ld) és (III) általános képletekben R 1 -5 szénatomos alkilcsoportként jelenthet bármely 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot, így metil-,etil-,n-ési-propil-, η-, szék- és terc-butil-, n- és i-pentil-csőportot, előnyösen 14 szénatomos alkilcsoportot, még előnyösebben metil cső portot.
A találmány kidolgozása során azt a célt tűztük magunk elé, hogy könnyen hozzáférhető, egyszerű vegyszerek felhasználásával, magas kitermeléssel olyan vegyületeket állítsunk elő, amelyekből a Minoxidil névéi forgalmazott gyógyszerkészítmény hatóanyag az eddigieknél lényegesen magasabb hozammal, egyszerűen előállítható.
A fent idézett szabadalmi leírások szerint az ismert (ld) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű 2,6-diamino-pirimidln-származékok m-klór-perbenzoesavas oxidációjával állították elő, a 4-klór-vegyületek esetében 44%-os, a 4-tozíl-vegyületeknél pedig 5 5%-os hozammal. Az alacsony hozamokon kívül az ismert eljárások hátránya a nagy térfogatigény és nem utolsósorban az, hogy az oxidálószer nehezen hozzáférhető, bomlékony vegyület.
Azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű vegyületeket m-klór-perbenzoesav helyett hidrogén-neroxid jelenlétében egy megfelelő (111) általános képletű savanhidriddei reagáltatjuk, a fenti hátrányok megszűnnek, és az (ld) általános képletű vegyületeken kívül további, (la), (lb), illetve (Ic) általános képletekkel jellemzett származékok is keletkeznek, amelyeken keresztül a gyógyhatású 6-amino-l ,2-dihidro-11)idroxi-2imino4-pipcridino-pirinHdÍu a korábban ismert szintéziseknél lényegesen előnyösebben állítható elő.
A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános kcpletű kiindulási anyagot (X a fenti jelentésű) az oxidációs reakció szempontjából közömbös oldószerben, így alkoholokban, éterekben, észterekben vagy keton-típusú oldószerekben a szükséges térfogatú, változó mennyiségű vizet is tartalmazó hidrogén pcroxiddal együtt feloldjuk, majd 40 °C és 90 C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk az oldathoz a megfelelő,(III) általános képletű (R a korábban megadott jelentésű) sav-anhidridet. A két reagensből a folyamat során perkarbonsav képződik, amely oxidálja a (II) általános képletű kiindulási anyagot, Az oxidáció (la) (hl) általános képletű N-oxid-származékok keletkezéséhez vezet.
Az (la) és (lb) általános képletű vegyületek monoadl-származékok, azzal az eltéréssel, hogy míg az elsőn az adlcsoport az 1-helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódó oxigénatomon helyezkedik el, addig az utóbbinál a 2-helyzctű aminocsoporton található. Az (lb) általános képletű N-adl-származék rendkívül enyhe körülmények között, már oldás közben vagy enyhe melegítés vagy sav-bázis vagy víz nyomok hatására, (la) általános képletű 0-acil-szárinazékká alakul át. Az (1c) általános képletű N-oxid-származék dia dl-vegyület, amelyben az egyik adlcsoport az I-helyzetű nitrogénatonrhoz kapcsolódó oxigénatomhoz, a másik a 6-helyzetű amjnocsoporthoz kapcsolódik. Mint már említettük, az (ld) általános képletű N-oxid-ezárnrazék ismert vegyület, amely a fenti, (la) (Ic) általános képletű N-oxidokből enyhe alkalikus behatásra igen könnyen keletkezik. Megfordítva, az (ld) általános képletű vegyületekből enyhe sav-anhidrides kezeléssel (la)—(íc) általános képletű vegyületek képződnek.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezése során az (la)-(ld) általános képletű termékek aránya a kísérleti körülmények függvénye. A termékarányt elsődlegesen a reakdóelegy feldolgozásának módja, az oldósz.er minősége és az alkalmazott reagensek mólaránya befolyásolja.
Ha a reakciót követően a reakdóelegyet lúgos-vizes kezeléssel dolgozzuk fel, az elsődlegesen képződött (la)-(Ic) általános képletű acil-vegyületek kvantitatíven (ld) általános képletű vegyületekké alakul-21 nak. és csak ez utóbbi vegyület izolálható. Ha a feldolgozás során nem véljük alá ilyen kezelésnek a reakcióelegyet, az (la) (Ic) általános képlett! vegyületek keletkeznek, és izolálhatok. Eljárhatunk úgy is, hogy először elkülönítjük az (la) (ld) általános képletű vegyületek kikristályosodott részét, majd az anyalúgból átlúgosítás után Izoláljuk a keletkezett (ld) általános kcpletű vegyületet.
A találmány szerinti eljárás sajátos oldószer-függést mutat. A kiindulási anyagként használt (11) általános képletű piri midin-származék a legtöbb szerves oldószerben nagyon rosszul oldódik. Meglepő módon azt találtuk azonban, hogy csekély mennyiségű (I mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2-20 mól) Hz jelenlétében a légi óbb szerves oldószer ben enyhe melegítés halasára feloldódik, és így lehetővé válik reagáltatása. A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajlása során az oldódáshoz szükséges mennyiségű vizet előnyösen a hidrogén-per oxitldal együtt visszük be a reakcióelegybe. Egyébként azonos körülmények közölt az egyes oldószerekben vezetett oxidál ások tcrniékaránya erősen éllé rő. Ha X jelentése klór- vagy brómatom például etanolban (la) és (lb) általános képletű vegy illetek elegye válik ki, inig tetrahidrofuránban gyakorlatilag úszta (la) általános kcpletű vegyület kíséretében zömmel (la) általános kcpletű vegyület keletkezik. Ha X jelentése tozilcsoport, akkor etanolban (la) általános képletű vegyület keletkezik, és (Ib) általános ké|detű vegyület egyáltalán nem izolálható.
Azonos oldószerben növelve a reakcióhoz felhasznált sav-anhidrid mennyiségét, az. (le) általános kép létéi diacil-vegyülot keletkezik túlsúlyban, meglepő módon még akkor is, ha a reakciót vizes közegben hajtjuk végre. Az R csoport minősége a termékarányt nem befolyásolja.
Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható ismert (íd) általános képletű vegyületek, illetve az (ld) általános képlctíi vegyületekkel analóg vegyületek előállítására korábban ismert eljárások közös hátránya a viszonylag alacsony hozam, a nagy' térfogatigény és az alkalmazott oxidálószer bomlékony volta. A találmány szerinti eljárás nem rendelkezik ezekkel a hátrányokkal. A hozamok magasabbak, maga az oxidálószer könnyen hozzáférhet ő, egyszerű vegyszerekből a reakció során képződik, a terfogatigény pedig lényegesen kisebb, mint az ismert eljárások esetében.
z\ találmány szerinti új vegyületekböl a vérnyomáscsökkentő hatású 6-amino-l 2-dihidro-1 -hidroxi-2-i mino4-piperidini-piri mi din (Minoxidil) a korábban ismert eljárásoknál lényegesen nagyobb hozammal, egyszerűen előállítható. Á találmány szerinti vegyületek Minoxidillé alakítása a párhuzamosan benyújtóit, T/4453I. számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünk szerint úgy történik, hogy ezeket piperidinnel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet hidioli/űljuk. Míg a korábban ismert eljárások közül a legjobbnak, a 177.601. számú magyar szabadalmi leírás szerinti eljárásnak is csak mintegy 20 21% az osszkitermelése, a fenti eljárással a (II) általános kéjdelú kiindulási anyagra számolva mintegy 49
50%-os összki tér inéi éssel lehet eljutni a Minő xidilig. Ez a technika állása szerint ismert eljárásokkal összehasonlítsa igen jelentős é.s nem várt javulás. Az elérhető nagyobb hozamok egyik lehetséges oka, hogy az.
oxidálószer egyúttal a célvegyület érzékeny szubsztjtuenseinek védőcsoportjait (acilcsoportok) is kiépíti. Ezáltal a molekulák védetté válnak a tiáoxidációtól.
Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
2-Acetamido4-klór-6-amino-pirimidinT -oxid és 6-amino-l ,2-dihidro-1 -aeetoxi-2-i mi no 4 -klór pi ri mi di n el őáll ít ása ml vízmentes etil-alkoholban feloldunk 5,0 g (0,035 mól) 2,6-diamino4-klór piriniidint Keverés közlx.'n,40 C-on fél óra alaii bclecsepegtetiínk 7 ml 70%-os vizes hidrogén peroxid oldatot és 14 ml ccetsav-anliidiiriel. Az elegyet 60 °C on további két órán keresztül keverjük lehűtjük, és a pelyhes kristályokul kiszűrjük, e tamillal mossuk majd szárít juk.
Így 2,67 g (38%) 2 acetamido4-kbu 6 amino piri midin I oxidot kapunk
IR xpekti um (KBi). 1400. 1690, 1640, 1610 cm 1 .
Az anyalúgot vákuumban bepároljuk. a niaiadék hoz 20 ml vizet adunk, és az elegyet másnapig hűtőszekrénybe tesszük. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk,szárítjuk.
Így 1-7 g (24%') 6-amíno 1,2 -dihidro I -aeetoxi 2 -i m i η o 4 -k I éi ι -pi i i 11 ii di η t ka |i i ii i k.
ÍR spektrum (KBr): 3420, 1730, 1660, 1570, 1550 cm1 .
UV-spektrum (E10H) Xniax: 247,276,325 nm.
NMR-speknum <C1)C!3 « TEA d) δ: 2,47 (s, 31Í), 7,98 (s, 1II).
2. példa
6-Amino-l ,2 dibidro-l-aeetoxi-2-imino4-k I ó r - pi ri n ii di n e 1 ő á 11 í t ás a ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 5g (0,035 mól) 2,6-riiamino4-klór-pirimidint. Keverés közben, 40 C-on fél óra alatt 7 ml 70%-os vizes hidrogén -|seroxid oldatot és 16 ml ecetsav-anhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 60 °fnn további két órán át keverjük. A tetrahidrofuránt le párolva a maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd liűlőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk.
Igy 4,00 g cím szerinti vegyület válik ki (57%). A második kiválással kapott tennék kiszűrésével további 0,77 g cím szerinti vegyülethez. jutunk (1 1%).
A termék 1R-, UV és NMR spektruma megegyezik az előző példában az azonos termékekre megadottal
3. példa
6-Acetamido-l 2-dihidro-1 -acctoxi-2-iinino4-klór-pirinűdin és 6-amino-l ,2-dihidroT -acetoxi-2imino4-klór-pirimidiu el őállít ása
170 ml tere-butanollal keverés közben, 50 °C-on 1728 g (0,12 tnói) 2,6-diamino4-klór-pirimidint elegyítünk, majd 17 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. A kapott oldathoz 55 -60 °C hőmérsékleten, egv óra alatt 36 ml ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Ezután az elegyet í ivábbi egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 15 °C-ra hütjük, és két ólán át állni hagyjuk. Λ kivált kristályukat kiszűrjük, kétszer 2l) ml vízzel és kétszer 20 ml etanollal mossuk és szárítjuk.
Igy I5 g (h2.%) terméket kapunk, amely 30% cím szerinti diacetil- és 703 cím szerinti inonoacctil-vegyületbíil áll. Az anyalúglioz 12 ml vízben oldott 6g nátrium-piroszulfitot majd 170 ml vizet adunk, és fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban felére pároljuk, majd 40%-os vizes nítiium-ludroxid oldattal 6 pH-értékig közömbösítjük. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, szűrjük, háromszor 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ilymódon 2,4 g (10%) vím szerinti nionoaectil vegyületet kapunk.
A morioaeetil-vegyület IR-, UV- és NMR-spektrum adatai megegyeznek az 1. példában megadottakkal .
A cím szerinti diaa’til-vegyület jellemzői:
IR-spektrum (KBr): 1720, 1 690,1600,1570 cm'1 .
4. példa
6-Aeetamido-l 2-dilűdro-l -acetoxi-2-iiniiio4-kl ór-pirí mi din el őállítása ml ecetsav-anhidridben szobahőmérsékleten, egy órán át 321 g (0,02 mól) 6-amino-l ,2-dihidro-l-hÍdroxi-2ániino4-klór-piriniidint keverünk, majd 200 ml étert adunk az elegyhez. A kapott felicr kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk.
•gy 3,9 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék fizikai állandói megegyeznek a 3. példában megadottakkal.
5. példa
6-Amino-l ,2-diliidro-1 -hidroxi-2-imino4-klór-pirimidin ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,5 g (10 mmól) 2,6-diamino4-klór-pirimidint. Keverés közben, visszafolyatás mellett, 30 perc alatt beadagoljuk 10 ml eeetsav-anhidrid és 2 ml 70%-os vizes hidrogén-peroxid oldat elegyét. A reakcióelegyet négy órán keresztül forraljuk, vákuumban harmadára bcpároljuk, és a maradékhoz pH 8-ig 40%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
,0 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IRspcktrum(KBr)·. 3400, 3310,1 660, I 630 cm'1 .
UV-spektrum (MeOH) Xnrax: 230, 294 nm.
6. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-l -acctoxi-2-imino4klór-pirimidin cs 6-acetamido-l ,2-dihidro-l -auctoxi-2-imino4-klór-pirimidin előállítása
ISO ml vízben 60 °C-on feloldunk 4,32 g (0,03 mól) 2,6-diamino4-klór-pirimidint cs 9,3 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid oldatot. Keverés közben, 40 pert alatt 55 60 °C on 18 ml eeetsav-anbidridet esépegtehink az oldathoz. A reakcióelegyet további másfél órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, 15 ’C-ra b ütjük , és két irta múlva a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
Így 1,45 g (20%) cím szerinti 6-acetamido-l ,2-dib i d ro -1 -a cc t oxi -2 -i mi η o 4 -ki ór -pi ri midi n t ka púnk.
Az anyalúgot 40%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 6-ig semlegesítjük és másnapig hűtőszekrényben állni hagyjuk. A keletkezett kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
2 g (20%) 6-amino-l ,2-dihidro-l -acetoxi-2-imino4-klór-pirimidint kapunk.
A kapott termékek fizikai jellemzői megegyeznek a 3. és az 1. példában szereplő, megfelelő termékek fizikai állandóival.
7. példa
6-Acetainido-l ,2-dihidro-l -acetoxi-24mino4-p-tolnol oznlíonil -oxi-piri mi din előállítása
1200 ml vízmentes tetrahidro-furánhoz hozzáadunk 84 g (0,3 mól) 2,6-diamino4-tozil-oxi-pirimidint. A kapott szuszpenzióhoz, keverés közben, szobahőmérsékleten 40 ml 70%-os vizes lúdrogén-peroxid oldatot csepegtetünk, minek hatására az anyag feloldódik. Az oldathoz keverés közben, 40 °C-on, egy óra alatt hozzáadunk 200 ml ecetsavanhidridet. A beadagolás után az elegyet további két órán át 60 °C-on keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük, tetrabidroruránnal mossuk és szárítjuk.
Ilymódon 77 g (68%) dm szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 196 200 °C.
IR-spektrum (KBr): 1720, 1690, 1600, 1580, 1500 cm'1.
UV-spektrum (EtOH) λ : 252,285, 321 nm.
NMR-spektrum (CDC13 ‘ fFA-d): 2,38 (s, 3H), 2,48 (s.3H). 255 (s, 3H), 7,42 (s, IH), 7,46 és 7,98 (dd, 411).
8. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-l -acetoxi-2-imino4-p -t ol uol -s z ul fon il -o xi -piri mi di n el ő áll ít ása ml abszolút etanolhoz hozzáadunk 2,8 g (0,001 mól) 2,6-diamino4-toal-oxi-pirimidint. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben, 40 °C-on 5 ml 70%-os vizes hidrogén-peroxid oldatot majd 3 ni! ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Az oldatot 60 °C-ra emelve homogén oldatot kapunk, amely állás közben lassan megopálosodik. A reakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követve azt találjuk, hogy a reakció végbement, és a cím szerinti vegyületet kevés diacetil-vegyület is kíséri. A reakcióelegy szűrésével 0,35 g szilárd anyagot különítünk el. Ha az etil-alkoholt lepároljuk és a maradékot hűtőszekrényben állni hagyjuk, nem tapasztalunk termék kiválást. A vizet dekantálva, a maradékot etanolban felvéve kristályos termékhez jutunk.
Így 1 .95 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr): 3440, 1720, 1560, 1660, 1600 cm'1.
UV-spektrum (EtOH) λ 244,260sh, 322 nm.
NMR-spektrum (CDCI3 * TFA-d)ő: 2,44 (s, 3H), 350 (s.3H), 7 53 (s, 111),7,48 és 8,00 (dd,4H).
9. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-1 -propionoxi-2-imino4-klór-pirimidin előállítása
8,54 g (0,06 mól) 2,6-diamino-4-klór-pirímidint 40 °C-on feloldjuk 80 ml terc-butanoí és 5,3 ml 70%os vizes hidrogén-peroxid oldat elegyében, majd a hőmérsékletet 60 °C-ra emeljük. A külső fürdő hőmérsékletének szabályozása mellett a reakcióelegybe keverés közben 18 ml propionsav-anhidridet csepegtetünk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 60 °C ± 2° legyen. A teljes beadagolás után a reakcióelegyet két órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kivált terméket két óra múlva szűrjük, hideg etanollal mossuk, majd szárítjuk.
6,34 g (49%) 6-amino-l ,2-dihidro-I -propionoxi-2-imino4-klór-pirimidint kapunk. Az anyalúgból egy éjszaka alatt további 0,6 g (4%) cím szerinti termék válik ki.
- IR-spektrum (KBr): 1760 cm'1 (C = 0).
*H-NMR-spektrum (DMS0-d6) fi: 1,16 (t, 3(1, CH3), 2,65 (q, 2H, CH2), 7,60 (s, ΪΗ, C5 -11), 7,62 (széles, 1H,HN=).
10. példa
6-Amino-l ,2-dihidro-l -acetoxi-24náno4-klór-pirimidin és 6-acetamido-l ,2-dihidro-l -acetoxi-24mino4-klór-pirimidm előállítása ml etil-acetát és 3 ml 70%-os vizes hidrogén-peroxid oldat elegyében 50 °C-on feloldunk 4 32 g (0,03 mól) 2,6-djamino4-klór-pirimidint. Másfél óra alatt, 55—60 C-on beadagolunk 12 ml ecetsav-anhídridet, majd még ezen a hőmérsékleten fél órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután lehűtjük és egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk majd szárítjuk.
így 1,80 g (25%) 6-acetamido-l ,2-diliidro-1-acetoxi -2 4 mino-4 -ki ór-piri mi di n t ka pun k.
Az etil-acetátos anyalúgot 40 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és kétszer 40 ml vízzel extraháljuk,· Az etil-acetátos részt vákuumban felére bepároljuk, a csapadékot szűrjük és vízzel mossuk.
Így 1,25 g (20%) 6-anúno-l,2-dihidro-l-acetoxi-24mino-4-klór-pirimidint kapunk.
az egyesített lúgos és vizei fázisból másnapra további 0,6h (10%) fenti termék válik ki.
A kapott termékek fizikai jellemzői megegyeznek az 1. és 3. példában kapott megfelelő termékek fizikai állandóival,
11. példa
6-Acetamido-l flcetoxi-24rnino4-mezitilén•szulfonilOxi-1,2-dihidro-pirimidin előállítása
45,8 g (0,15 mól) 2,4-dianáno-6-mezítilén-szulfonil-oxí-pirimidint keverővei, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 1000 -ml-es gömblombikban 600 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 20 ml (27,2 g) 70%-os vizes hidrogén-peroxidot adunk, aminek hatására az anyag feloldódik. Az oldatot olajfürdőn melegíteni kezdjük, és 40 °C-on belecsepegtetünk 100 ml (108,1 g, 1,06 mól) ecetsav-anhidridet úgy, hogy az elegy hőmérséklete 60 °C fölé ne emelkedjék. Az anhidrid beadagolása után a reakcióelegyet további két órán át keverjük 60 C-on. Ezután 60 °C-os fürdőn, vákuumban lepároljuk a tetrahidrofuránt, és a maradékot hűtőszekrényben lehűtjük. A kivált anyagot szűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk.
Szárítás után 34,6 g (56,5%) 6-acetamido-l-acetoxi-24mino4 mezitilén-szulfoni’-oxi-l ,2-dihidro-pirí mi dint kapunk, fehér, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 162 163 °C (bomlás közben olvad).
A termék kromatográfiásan egységes.
Analízis eredmények a G-> lí2 oN406S összegképlet alapján:
számítón:C: 49,99%, H: 4,94%, N: 1 3,72%, S:7.85%, talált: C: 49,94%, H: 4,94%., N: 13,95%, S: 7,76%.
IR-spektrum (KBr): 3400, 1720, 1695, 1200, 1175, 1050 cm'1 .
NMR-spektrum (DMF) fi: 2,10,2,25, 2r35 (311,s),
2,6 (ÓH, s, 2’,6’-CH3), 6.6 (Hl,s,5-H)x,6,85 (2H,s, 3’5’-H).

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 . Eljárás az (la), (Ib), (Ic) és (ld) általános képletű pirinudin-származékok előállítására a képletben
    R jelentése 1 5 szénatomos alkilcsoport,
    X klór- vagy brómatomot vagy - aduit esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenil-szulfonil-oxi-csoportot jelent azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű 2,6-diamino-piri midinszármazékot - X a tárgyi körben megadott jelentésű - víz és hidrogén-peroxid jelenlétében reagáltatunk R a tárgyi körben megadott jelentésű - és a kapott termék-ele gyet vagy a tiszta (la), (lb), (le) általános képletű vegyületeket - melyek képletében R és X jelentése a tárgyi körben megadott kívánt esetben (Id) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, illetve a kapott (ld) általános képletű vegyületet kívánt esetben a (111) általános képletű sav-anhidriddel - ahol R a tárgyi körben megadott jelentésű - tovább reagáltatjuk, és a kapott (la),(Ib).(Ic),illetve (Id) általános képletű vegyületek közül egyet vagy többet elkülönítünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a z z a 1 jellemezve, hogy 1 mól (11) általános képletű vegyületre számítva - X az 1. igénypontban megadott jelentésű — 2—20 mól vizet használunk.
HU862856A 1986-07-10 1986-07-10 Process for production of pirimidine-derivatives HU196061B (en)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862856A HU196061B (en) 1986-07-10 1986-07-10 Process for production of pirimidine-derivatives
CN87104693A CN1022410C (zh) 1986-07-10 1987-07-09 嘧啶衍生物的制备方法
CA000541770A CA1305146C (en) 1986-07-10 1987-07-10 Pyrimidine derivatives and process for preparing the same
CS527487A CS274615B2 (en) 1986-07-10 1987-07-10 Method of pyrimidine derivatives preparation
AR87308116A AR244680A1 (es) 1986-07-10 1987-07-10 Procedimiento para preparar derivados de pirimidina; dichos derivados, y procedimiento para preparar 6-amino-1,2-dihidro-1-hidroxi-2-imino-4-piperidino-pirimidina a partir de ellos.
ZA875051A ZA875051B (en) 1986-07-10 1987-07-10 Pyrimidine derivatives and process for preparing the same
DD87304848A DD263986A5 (de) 1986-07-10 1987-07-10 Verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
FI873051A FI93543C (fi) 1986-07-10 1987-07-10 Menetelmä pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP87109987A EP0254158B1 (de) 1986-07-10 1987-07-10 Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU874202934A SU1556538A3 (ru) 1986-07-10 1987-07-10 Способ получени производных пиримидина
KR1019870007453A KR920002825B1 (ko) 1986-07-10 1987-07-10 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
AT87109987T ATE72239T1 (de) 1986-07-10 1987-07-10 Pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
IL83154A IL83154A (en) 1986-07-10 1987-07-10 Process for the preparation of pyrimidine derivatives and some such novel compounds
ES198787109987T ES2033263T3 (es) 1986-07-10 1987-07-10 Derivados de pirimidina y procedimiento para su preparacion.
PL1987266757A PL152106B1 (en) 1986-07-10 1987-07-10 Method of obtaining derivatives of pyrimidine
US07/072,010 US4780537A (en) 1986-07-10 1987-07-10 Pyrimidine derivatives and process preparing the same
DK361187A DK361187A (da) 1986-07-10 1987-07-10 Pyrimidinderivater
JP62171320A JPS6323871A (ja) 1986-07-10 1987-07-10 ピリミジン誘導体およびその製造方法
DE8787109987T DE3776443D1 (de) 1986-07-10 1987-07-10 Pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
GR920400616T GR3004261T3 (hu) 1986-07-10 1992-04-02
LV930038A LV5243A3 (lv) 1986-07-10 1993-01-18 Pirimidina atvasinajumu iegusanas panemiens
LTRP853A LT2198B (lt) 1986-07-10 1993-08-13 Pirimidino dariniu gavimo budas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU862856A HU196061B (en) 1986-07-10 1986-07-10 Process for production of pirimidine-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44520A HUT44520A (en) 1988-03-28
HU196061B true HU196061B (en) 1988-09-28

Family

ID=10961393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862856A HU196061B (en) 1986-07-10 1986-07-10 Process for production of pirimidine-derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4780537A (hu)
EP (1) EP0254158B1 (hu)
JP (1) JPS6323871A (hu)
KR (1) KR920002825B1 (hu)
CN (1) CN1022410C (hu)
AT (1) ATE72239T1 (hu)
CA (1) CA1305146C (hu)
CS (1) CS274615B2 (hu)
DD (1) DD263986A5 (hu)
DE (1) DE3776443D1 (hu)
DK (1) DK361187A (hu)
ES (1) ES2033263T3 (hu)
FI (1) FI93543C (hu)
GR (1) GR3004261T3 (hu)
HU (1) HU196061B (hu)
IL (1) IL83154A (hu)
PL (1) PL152106B1 (hu)
SU (1) SU1556538A3 (hu)
ZA (1) ZA875051B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051429A (en) * 1984-10-12 1991-09-24 Warner-Lambert Co. "Pyrimidine derivatives"
FR2632954B1 (fr) * 1988-06-15 1990-11-16 Norchim Sarl Procede de preparation de pyrimidine-n-oxydes
US4959475A (en) 1989-01-04 1990-09-25 Lonza Ltd. Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide
FR2781481B1 (fr) 1998-07-24 2000-09-15 Oreal Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant
KR101418342B1 (ko) * 2013-04-17 2014-07-10 서울대학교산학협력단 현생 조간대 불교란 퇴적층의 퇴적구조 복원 장치
CN114315738B (zh) * 2022-01-15 2023-08-18 重庆东寰科技开发有限公司 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1181657A (en) * 1966-03-31 1970-02-18 Ici Ltd Pyrimidine Derivatives and Compositions Containing them
CH638216A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-deriate.
HU177601B (en) * 1978-10-27 1981-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides
HU196067B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin

Also Published As

Publication number Publication date
DD263986A5 (de) 1989-01-18
CS527487A2 (en) 1991-01-15
EP0254158A3 (en) 1988-03-30
DE3776443D1 (de) 1992-03-12
HUT44520A (en) 1988-03-28
FI93543B (fi) 1995-01-13
PL152106B1 (en) 1990-11-30
IL83154A (en) 1991-07-18
JPS6323871A (ja) 1988-02-01
GR3004261T3 (hu) 1993-03-31
KR920002825B1 (ko) 1992-04-04
FI873051A0 (fi) 1987-07-10
CN87104693A (zh) 1988-01-20
SU1556538A3 (ru) 1990-04-07
FI93543C (fi) 1995-04-25
DK361187A (da) 1988-01-11
PL266757A1 (en) 1988-07-07
KR880001610A (ko) 1988-04-25
CA1305146C (en) 1992-07-14
IL83154A0 (en) 1987-12-31
DK361187D0 (da) 1987-07-10
FI873051A (fi) 1988-01-11
CS274615B2 (en) 1991-09-15
EP0254158A2 (de) 1988-01-27
ES2033263T3 (es) 1993-03-16
ATE72239T1 (de) 1992-02-15
CN1022410C (zh) 1993-10-13
ZA875051B (en) 1988-01-15
EP0254158B1 (de) 1992-01-29
US4780537A (en) 1988-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006199707A (ja) ２，５−ジアミノ−４，６ジクロロピリミジンの製造方法
US5990311A (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
HU196061B (en) Process for production of pirimidine-derivatives
US6891041B2 (en) Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2H)-phthalazinones
HUT57731A (en) Process for producing quinolinecarboxylic acids
US4959475A (en) Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide
US4960888A (en) Preparation of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine compounds
JPH0546356B2 (hu)
HU194176B (en) Process for production of derivatives of new 7-phormildekahydridinoline
US4797483A (en) Process for obtaining 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide
WO1999044997A1 (fr) 6-(α-FLUOROALKYL)-4-PYRIMIDONES ET LEUR PROCEDE DE PRODUCTION
JPS60248685A (ja) ４（３ｈ）‐キナゾリノン類の製造方法
KR940005019B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
JPS5916878A (ja) ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法
HU186568B (en) Process for producing 4-methyl-5-oxo-3-thioxo-tetrahydro-1,2,4-bracket-2h,4h-bracket closed-triazines
KR910003154B1 (ko) 트리아졸로피라지논 유도체 및 그의 제조방법
JP3536648B2 (ja) ６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン及びその製法
JPH05202053A (ja) ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
JP2001278864A (ja) ４−メトキシキノリン類の製造方法
JPH10130246A (ja) ピリミジン化合物及びその製法
HU198062B (en) Process for producing new pyrimidooxazine derivatives
HU193186B (en) Process for producing benzothiazine derivative
EP1337519A1 (en) Process for the preparation of 1,5-disubstituated-3-amino-1,2,4-triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee