JPS6323871A - ピリミジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ピリミジン誘導体およびその製造方法Info
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- JPS6323871A JPS6323871A JP62171320A JP17132087A JPS6323871A JP S6323871 A JPS6323871 A JP S6323871A JP 62171320 A JP62171320 A JP 62171320A JP 17132087 A JP17132087 A JP 17132087A JP S6323871 A JPS6323871 A JP S6323871A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、一般式
(上記全式中、
Rは、炭素原子数1〜6のアルキル基、またはハロゲン
原子によって選択的に置換されたアリール基を表わし、 Xは、塩素、臭素、および1個以上の置換基を選択的に
有するアリールスルホニルオキシ基よりなる群から選択
された基を表わす。) で示される新規のピリミジン誘導体に関する。
原子によって選択的に置換されたアリール基を表わし、 Xは、塩素、臭素、および1個以上の置換基を選択的に
有するアリールスルホニルオキシ基よりなる群から選択
された基を表わす。) で示される新規のピリミジン誘導体に関する。
本発明はまた、一般式(Ia) (Ib) (Ic)で
示される新規のピリミジン誘導体、並びに一般式(式中
、又は、前と同じ意味を有する。)で示される公知のピ
リミジン誘導体の製造方法に関する。
示される新規のピリミジン誘導体、並びに一般式(式中
、又は、前と同じ意味を有する。)で示される公知のピ
リミジン誘導体の製造方法に関する。
(発明の要約)
本発明によ九ば、水と過酸化水素の存在の下に、一般式
(式中、Xは、前と同じ意味を有する。)で示される2
、6−ジアミツピリミジン誘導体を。
、6−ジアミツピリミジン誘導体を。
一般式
%式%()
(式中、Rは、前と同じ意味を有する。)で示される酸
無水物と反応させ、それぞれ一般式(Ta)乃至(Id
)で示される純粋化合物、およびそれらの混合物を調製
し、得られた混合生成物、またはそれぞれ一般式(Ia
)、 (Ib) 、 (Ic)および(Id)で示され
る純粋な化合物を分離する方法が捉案される。
無水物と反応させ、それぞれ一般式(Ta)乃至(Id
)で示される純粋化合物、およびそれらの混合物を調製
し、得られた混合生成物、またはそれぞれ一般式(Ia
)、 (Ib) 、 (Ic)および(Id)で示され
る純粋な化合物を分離する方法が捉案される。
一般式(Ia)、 (Ib)および(Ic)で示される
新規化合物、および一般式(Id)で示される公知の化
合物は、血圧降下作用並びに毛髪発育刺激作用を発揮す
る6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2
−イミノ−4−ピペリジノピリミジン(ミノキシジル(
minoxidil))を調製する際の中間体である。
新規化合物、および一般式(Id)で示される公知の化
合物は、血圧降下作用並びに毛髪発育刺激作用を発揮す
る6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2
−イミノ−4−ピペリジノピリミジン(ミノキシジル(
minoxidil))を調製する際の中間体である。
本発明による製造方法によれば、一般式(Ia)乃至(
Id) (全式中、RおよびXは、前と同じ意味を有す
る。)で示される化合物は、一般式(II)(式中、X
は、前と同じ意味を有する。)で示される2、6−ジア
ミツピリミジン誘導体から出発してg製される。
Id) (全式中、RおよびXは、前と同じ意味を有す
る。)で示される化合物は、一般式(II)(式中、X
は、前と同じ意味を有する。)で示される2、6−ジア
ミツピリミジン誘導体から出発してg製される。
一般式(n)で示される化合物は、公知のものであり1
例えば、Xの位置に塩素または臭素原子を含んだものは
、米国特許第3,644,364号明HJ書に、また、
Xの位置に7リールスルホニルオキシ基を含んだものは
、ハンガリー国特許第177.601号明細魯に、それ
ぞれ、開示されている。
例えば、Xの位置に塩素または臭素原子を含んだものは
、米国特許第3,644,364号明HJ書に、また、
Xの位置に7リールスルホニルオキシ基を含んだものは
、ハンガリー国特許第177.601号明細魯に、それ
ぞれ、開示されている。
一般式(Id) C式中、又は、塩素原子または臭素原
子を表わす。)で示される化合物は、前記米国特許明H
J書から公知であり、また、同大において、Xがアリー
ルスルホニルオキシ基で表わされるものは、前記ハンガ
リー国特許明MJNから公知である。他の化合物、即ち
、本発明による製造方法により調製される一般式(Ia
)乃至(Ic)で示される化合物は、新規である。
子を表わす。)で示される化合物は、前記米国特許明H
J書から公知であり、また、同大において、Xがアリー
ルスルホニルオキシ基で表わされるものは、前記ハンガ
リー国特許明MJNから公知である。他の化合物、即ち
、本発明による製造方法により調製される一般式(Ia
)乃至(Ic)で示される化合物は、新規である。
一般式(Ia)乃至(Id)、および(If)における
置換基Xの定義において、1個の置換基を選択的に有す
るアリールスルホニルオキシ基なる用語は、フェニル環
が1〜3個の低級アルキル基、好ましくはメチル基によ
って置換されたフェニルスルホニルオキシ基を表わす。
置換基Xの定義において、1個の置換基を選択的に有す
るアリールスルホニルオキシ基なる用語は、フェニル環
が1〜3個の低級アルキル基、好ましくはメチル基によ
って置換されたフェニルスルホニルオキシ基を表わす。
このような基の代表的なものは、トシルオキシ基および
メシチレンスルホニルオキシ基である。又は、塩素原子
とするのが最も好ましい。
メシチレンスルホニルオキシ基である。又は、塩素原子
とするのが最も好ましい。
一般式(Ia)乃至(Id)、および(III)におい
て、炭素原子数1〜6のアルキル基としての置換基Rは
。
て、炭素原子数1〜6のアルキル基としての置換基Rは
。
炭素原子数1〜6のあらゆる飽和直鎖若しくは分枝差の
ヒドロカルビル基、例えば、メチル基、エチル基、n−
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、5ee−
ブチル基、tart−ブチル基、n−ペンチル基、イン
ペンチル基、n−ヘキシル基、またはイソヘキシル基を
表わす。好ましくは、炭素原子数1〜4のアルキル基で
あり、とりわけ、メチル基が最も好ましい。また、Rの
意味するアリール基は、炭素原子数6〜12のあらゆる
アリール基を含み、好ましくは、1個以上のハロゲン原
子、好ましくは塩素原子によって置換されたフェニル基
である。
ヒドロカルビル基、例えば、メチル基、エチル基、n−
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、5ee−
ブチル基、tart−ブチル基、n−ペンチル基、イン
ペンチル基、n−ヘキシル基、またはイソヘキシル基を
表わす。好ましくは、炭素原子数1〜4のアルキル基で
あり、とりわけ、メチル基が最も好ましい。また、Rの
意味するアリール基は、炭素原子数6〜12のあらゆる
アリール基を含み、好ましくは、1個以上のハロゲン原
子、好ましくは塩素原子によって置換されたフェニル基
である。
本発明は、入手が簡単で、しかも単純な化学物質から出
発し、かつそれぞれ高い収率でもって得られる化合物を
!I!J製することを目的とし、それにより、有効な薬
剤成分であるミノキシジルを、従来よりもはるかに高い
収率で、しかも簡単に調製することができる。
発し、かつそれぞれ高い収率でもって得られる化合物を
!I!J製することを目的とし、それにより、有効な薬
剤成分であるミノキシジルを、従来よりもはるかに高い
収率で、しかも簡単に調製することができる。
前述で引用した各特許明細書によれば、一般式(Id)
で示される公知の化合物は、一般式(n)で示される対
応する2、6−ジアミツピリミジン誘導体を、I−クロ
ロ過安息香酸により酸化することによって調製され、4
−クロリン化合物の場合、44%の収率。
で示される公知の化合物は、一般式(n)で示される対
応する2、6−ジアミツピリミジン誘導体を、I−クロ
ロ過安息香酸により酸化することによって調製され、4
−クロリン化合物の場合、44%の収率。
また4−トシル化合物の場合、55%の収率となってい
る。
る。
このように、収率が良くないという外に、従来の製造方
法には、莫大な量を必要とするといった問題点があり、
また酸化剤が不安定な化合物であるため、扱いが難しく
、しかも簡単に入手できないという致命的な問題がある
。
法には、莫大な量を必要とするといった問題点があり、
また酸化剤が不安定な化合物であるため、扱いが難しく
、しかも簡単に入手できないという致命的な問題がある
。
m−クロロ過安息香酸と反応させる代わりに、過酸化水
素の存在下で、一般式(II)で示される化合物を、一
般式(m)で示される適当な酸無水物と反応させれば、
前述の問題点を解決することができ、その上、一般式(
Id)で示される化合物以外に、−般式(Ia)、(I
b)および(Ic)で示される誘導体が得られ、それら
を用いて、治療的効果を有する6−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−ピペリジノ
ピリミジンを、従来の合成法よりはるかに有利に調製し
うろことを見出した。
素の存在下で、一般式(II)で示される化合物を、一
般式(m)で示される適当な酸無水物と反応させれば、
前述の問題点を解決することができ、その上、一般式(
Id)で示される化合物以外に、−般式(Ia)、(I
b)および(Ic)で示される誘導体が得られ、それら
を用いて、治療的効果を有する6−アミノ−1,2−ジ
ヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−ピペリジノ
ピリミジンを、従来の合成法よりはるかに有利に調製し
うろことを見出した。
本発明によれば、一般式(II)(式中、Xは、前と同
じ意味を有する。)で示される出発物質を、必要量の水
を含み、かつ量を変えることができる過酸化水素と共に
、酸化反応に関与しない溶媒、例えば、アルコール類、
エーテル類、エステル類、またはケトン型溶媒中に溶解
し、次に、この溶液に対して、一般式(■)(式中、R
は、前と同じ意味を有する。)で示される適当な酸無水
物を、40℃〜90℃の温度にて加えるのが好ましい。
じ意味を有する。)で示される出発物質を、必要量の水
を含み、かつ量を変えることができる過酸化水素と共に
、酸化反応に関与しない溶媒、例えば、アルコール類、
エーテル類、エステル類、またはケトン型溶媒中に溶解
し、次に、この溶液に対して、一般式(■)(式中、R
は、前と同じ意味を有する。)で示される適当な酸無水
物を、40℃〜90℃の温度にて加えるのが好ましい。
反応中、2つの試薬から、ベルカルボン酸が得られ、そ
れが、一般式(n)で示される出発物質を酸化する。酸
化の結果、一般式(Ia)乃至(Id)で示される窒素
酸化物誘導体が生成する。
れが、一般式(n)で示される出発物質を酸化する。酸
化の結果、一般式(Ia)乃至(Id)で示される窒素
酸化物誘導体が生成する。
一般式(Ia)および(Ib)で示される化合物は、モ
ノアシル誘導体である。その違いは、誘導体の第1のグ
ループにおいて、アシル基が、1の位置における窒素原
子に結合している酸素原子についており、また誘導体の
第2のグループにおいては、アシル基が、2の位置のア
ミノ基についている点である。
ノアシル誘導体である。その違いは、誘導体の第1のグ
ループにおいて、アシル基が、1の位置における窒素原
子に結合している酸素原子についており、また誘導体の
第2のグループにおいては、アシル基が、2の位置のア
ミノ基についている点である。
一般式(Ib)で示されるN−アシル誘導体は、既に溶
解している非常におだやかな状態の下であっても、ある
いは、多少加熱されたり、微量の酸・塩基若しくは水に
よる作用を受けている場合でも、一般式(Ia)で示さ
れる0−アシル誘導体に変換される。
解している非常におだやかな状態の下であっても、ある
いは、多少加熱されたり、微量の酸・塩基若しくは水に
よる作用を受けている場合でも、一般式(Ia)で示さ
れる0−アシル誘導体に変換される。
一般式(Ic)で示される窒素酸化物誘導体は、ジアシ
ル化合物であり、一方のアシル基は、1の位置における
窒素原子に結合している酸素原子と結びつき、別のアシ
ル基は、6の位置におけるアミノ基に結合している。上
で述べたように、一般式(Id)で示される窒素酸化物
誘導体は、公知の化合物であり、それは弱アルカリの下
で、一般式(Ia)乃至(Ic)で示される前述の窒素
酸化物からffff単に生成される。
ル化合物であり、一方のアシル基は、1の位置における
窒素原子に結合している酸素原子と結びつき、別のアシ
ル基は、6の位置におけるアミノ基に結合している。上
で述べたように、一般式(Id)で示される窒素酸化物
誘導体は、公知の化合物であり、それは弱アルカリの下
で、一般式(Ia)乃至(Ic)で示される前述の窒素
酸化物からffff単に生成される。
一方、一般式(Ia)乃至(Ic)で示される化合物は
、酸無水物による処理を軽く行ない、一般式(Id)で
示される化合物から生成される。
、酸無水物による処理を軽く行ない、一般式(Id)で
示される化合物から生成される。
実際の製造において、一般式(Ia)で示される化合物
の一般式(Id)で示されるもの対する生成比率は、処
理条件により変化する。この生成比率は、主として1反
応混合物を製造する方法、溶媒の性質、および使用され
る試薬のモル比により、左右される。
の一般式(Id)で示されるもの対する生成比率は、処
理条件により変化する。この生成比率は、主として1反
応混合物を製造する方法、溶媒の性質、および使用され
る試薬のモル比により、左右される。
反応混合物を、アルカリ水溶液による反応後に混ぜる場
合、主として生成される一般式(Ia)乃至(Ic)で
示されるアシル化合物は、一般式(Id)で示される化
合物に定量的に変換され、かつ後者の化合物だけが1分
離される。反応混合物の処理中。
合、主として生成される一般式(Ia)乃至(Ic)で
示されるアシル化合物は、一般式(Id)で示される化
合物に定量的に変換され、かつ後者の化合物だけが1分
離される。反応混合物の処理中。
それに対して5以上のような処理を行なわない場合には
、一般式(Ia)乃至(Ic)で示される化合物が得ら
れ、かつ分離される。
、一般式(Ia)乃至(Ic)で示される化合物が得ら
れ、かつ分離される。
場合により、最初に、一般式(Ia)乃至(Id)で示
される化合物の結晶部分を分離し、次に、アルカリ化を
行なってから、得られた一般式(Id)で示される化合
物を、母液から分離することもできる。
される化合物の結晶部分を分離し、次に、アルカリ化を
行なってから、得られた一般式(Id)で示される化合
物を、母液から分離することもできる。
本発明による製造方法は、溶媒で特に左右される。出発
物質として使用される一般式(n)で示されるピリミジ
ン誘導体は、殆どの有機溶媒に、全くと云っていい位、
溶解しない。
物質として使用される一般式(n)で示されるピリミジ
ン誘導体は、殆どの有機溶媒に、全くと云っていい位、
溶解しない。
しかし、一般式(II)で示される化合物が、水(1モ
ルの化合物(II)に対し2〜20モルの水)の存在の
下で、若干加熱することにより、殆どの有機溶媒に゛溶
解して反応が可能になるという、驚くべき発見をした。
ルの化合物(II)に対し2〜20モルの水)の存在の
下で、若干加熱することにより、殆どの有機溶媒に゛溶
解して反応が可能になるという、驚くべき発見をした。
この操作を行なう場合、溶解させるのに必要な水は、好
ましくは過酸化水素とともに反応混合物に加えられる。
ましくは過酸化水素とともに反応混合物に加えられる。
条件が同一でも溶媒が異なる場合、酸化物の生成比率は
、非常に異なってくる。
、非常に異なってくる。
Xが、塩素原子または臭素原子を表わす場合、一般式(
Ia)および(Ib)で示される化合物からなる混合物
は、エタノール中で分離し、これに対し、テトラヒドロ
フラン中では、一般式(Ia)で示される実質上純粋な
0−アシル化合物が生成される。しかし、 tert−
ブタノールまたは酢酸エチル中では、一般式(Ic)で
示される化合物を少量伴ない、大部分は、一般式(Ia
)で示される化合物が得られる。
Ia)および(Ib)で示される化合物からなる混合物
は、エタノール中で分離し、これに対し、テトラヒドロ
フラン中では、一般式(Ia)で示される実質上純粋な
0−アシル化合物が生成される。しかし、 tert−
ブタノールまたは酢酸エチル中では、一般式(Ic)で
示される化合物を少量伴ない、大部分は、一般式(Ia
)で示される化合物が得られる。
Xが、トシル基を表わす場合、エタノール中には、一般
式(Ia)で示される化合物が生成し、一般式(Ib)
で示される化合物は、全熱、分難されない。
式(Ia)で示される化合物が生成し、一般式(Ib)
で示される化合物は、全熱、分難されない。
同し溶媒中での反応に使用される酸無水物の量を増加さ
せることにより、驚くへきことに、反応を水溶液中で行
なう場合であっても、一般式(Ic)で示されるジアシ
ル化合物が、圧倒的に得られる。
せることにより、驚くへきことに、反応を水溶液中で行
なう場合であっても、一般式(Ic)で示されるジアシ
ル化合物が、圧倒的に得られる。
基Rの特性は、生成比率に影響を与えない。
既に述べたように、一般式(Id)で示される従来の化
合物、および他の類似の化合物を調製するための従来の
方法に共通の問題点は、収率が相当に悪いこと、多い量
が必要なこと、および使用する酸化剤が不安定なことで
ある。
合物、および他の類似の化合物を調製するための従来の
方法に共通の問題点は、収率が相当に悪いこと、多い量
が必要なこと、および使用する酸化剤が不安定なことで
ある。
本発明による方法には、こうした問題点が全くない。収
率は高く、酸化剤も、それ自体、簡単に入手できる。酸
化剤は1反応に際し、簡単な試薬から生成され、かつ、
必要とする量は、従来の方法を用いる場合より相当に少
ない。
率は高く、酸化剤も、それ自体、簡単に入手できる。酸
化剤は1反応に際し、簡単な試薬から生成され、かつ、
必要とする量は、従来の方法を用いる場合より相当に少
ない。
抗高血圧作用を発揮する6−アミノ−1,2−ジヒ1−
ロー1−ヒドロキシー2−イミノ−4−ピペリジノピリ
ミジン(ミノキシジル)は、本発明による一部新規な化
合物から、従来の製造方法によるよりも相当に高い収率
でfJ製される。
ロー1−ヒドロキシー2−イミノ−4−ピペリジノピリ
ミジン(ミノキシジル)は、本発明による一部新規な化
合物から、従来の製造方法によるよりも相当に高い収率
でfJ製される。
本発明の方法により:A製される化合物をミノキシジル
に変換する方法は、前記化合物をピペリジンと反応させ
、得られた化合物を、同時に出量された同一出願人によ
る特許願(1)(これは、ハンガリー国特許願第285
5/86号に基づき優先権主張されたものである。)に
開示されている要領で加水分解が行なわれる。
に変換する方法は、前記化合物をピペリジンと反応させ
、得られた化合物を、同時に出量された同一出願人によ
る特許願(1)(これは、ハンガリー国特許願第285
5/86号に基づき優先権主張されたものである。)に
開示されている要領で加水分解が行なわれる。
ハンガリー国特許第177.601号明細書に記載の方
法による最良の場合で、全収率がおよそ20〜21%位
しかないのに対して、本発明による方法によれば、一般
式(F)で示される出発物質に対し、全収率約49〜5
0%をもって達成できる。
法による最良の場合で、全収率がおよそ20〜21%位
しかないのに対して、本発明による方法によれば、一般
式(F)で示される出発物質に対し、全収率約49〜5
0%をもって達成できる。
従来の方法に対し1本発明による方法は、画期的なもの
であると評価できる。本発明の方法により高質率が可能
であるという理由は、酸化剤が、生成される化合物に鋭
敏な置換基である保護性アシル基を同時に生成しうるか
らである。そのため、過剰酸化に対して、分子を保護す
ることができる。
であると評価できる。本発明の方法により高質率が可能
であるという理由は、酸化剤が、生成される化合物に鋭
敏な置換基である保護性アシル基を同時に生成しうるか
らである。そのため、過剰酸化に対して、分子を保護す
ることができる。
(実施例)
以下、好適実施例に基づき、本発明の詳細な説明する。
但し、この実施例は、本発明を制約するものではない。
去】1」L
2−アセ1〜アミド−11−クロロ−6−アミノピリミ
ジン−1−オキシド、および6−アミノ−1,2−ジヒ
ドロ−1−アセトオキシ−2−イミノ−4−クロロピリ
ミジンの調製 5.0g(0,035モル)の2,6−ジアミツー4−
クロロピリミジンを、10mQの無水エチルアルコール
に溶解した。その中に、40℃にて30分間撹拌しなが
ら、7mQの70%過酸化水素水および14mRの無水
酢酸を滴加した。混合液を、60℃にて、更に2時間撹
拌し5次に、それを冷却した。うろこ状結晶を濾過し、
エタノールを用いて洗浄してから、乾燥させた。
ジン−1−オキシド、および6−アミノ−1,2−ジヒ
ドロ−1−アセトオキシ−2−イミノ−4−クロロピリ
ミジンの調製 5.0g(0,035モル)の2,6−ジアミツー4−
クロロピリミジンを、10mQの無水エチルアルコール
に溶解した。その中に、40℃にて30分間撹拌しなが
ら、7mQの70%過酸化水素水および14mRの無水
酢酸を滴加した。混合液を、60℃にて、更に2時間撹
拌し5次に、それを冷却した。うろこ状結晶を濾過し、
エタノールを用いて洗浄してから、乾燥させた。
このようにして、2.67g(38%)の2−アセ1〜
アミド−4−クロロ−6−アミノピリミジン−1−オキ
シド を得た。
アミド−4−クロロ−6−アミノピリミジン−1−オキ
シド を得た。
IR(am−”)(Kbr) : 3400.1690
.1640.1610゜母液を真空蒸発させ、残分に、
20m12の水を加えてから、その混合液を、冷蔵庫
で1晩放置した。
.1640.1610゜母液を真空蒸発させ、残分に、
20m12の水を加えてから、その混合液を、冷蔵庫
で1晩放置した。
結晶を濾過し、水で洗浄してから、乾燥させた。
このようにして 1.7g(24%)の6−アミノ−1
,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミノ−4−
クロロピリミジンを得た。
,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミノ−4−
クロロピリミジンを得た。
IR(cm−”)(Kbr) : 3420.1?30
.1660.1570゜1550゜ UV(nm)(Etoll) : 247.276、3
25゜NMR(CDCI、 + TFA−d)δ: 2
.47(s、 3H)。
.1660.1570゜1550゜ UV(nm)(Etoll) : 247.276、3
25゜NMR(CDCI、 + TFA−d)δ: 2
.47(s、 3H)。
7.98(s、 IH)。
失胤貫又
6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2
−イミノ−4−クロロピリミジンの調製 5 g (0,035モル)の2,6−ジアミツー4−
クロロピリミジンを、50−の無水テトラヒドロフラン
に溶解した。40℃にて30分間撹拌しながら、7I1
112の70%過酸化水素水および16mMの無水酢酸
を滴加した。
−イミノ−4−クロロピリミジンの調製 5 g (0,035モル)の2,6−ジアミツー4−
クロロピリミジンを、50−の無水テトラヒドロフラン
に溶解した。40℃にて30分間撹拌しながら、7I1
112の70%過酸化水素水および16mMの無水酢酸
を滴加した。
その混合液を、60℃にて、更に2時間撹拌した。
テトラヒドロフランを蒸発させてから、残分に。
50@Qの水を加えてから、冷蔵広巾で1晩放置した。
このようにして、目的とする化合物4.OOg(57%
)が分離した。更に、第2の分離操作を行なった生成物
を濾過して、 0.77 g (11%)の目的化合物
を得た。
)が分離した。更に、第2の分離操作を行なった生成物
を濾過して、 0.77 g (11%)の目的化合物
を得た。
生成物のIR,UV、およびNMRによるスペクトルは
、前記実施例における対応する生成物のものと一致した
。
、前記実施例における対応する生成物のものと一致した
。
叉に孤立
6−アセトアミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキ
シ−2−イミノ−4−クロロピリミジン、および6−ア
ミノ−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミ
ノ−4−クロロピリミジンの調製 170mMのtert−ブタノールを、50℃にて撹拌
しながら、17.28g(0,12モル)の2,6−ジ
アミツー4−クロロピリミジンと混合し、次に、17m
(lの30%過酸化水素水を加えた。得られた溶液に対
し、55〜60°Cの温度にて1時間内に、36mMの
無水酢酸を滴加した。混合液を、その温度で、更に1時
間撹拌してから、15℃に冷却し、そのまま2時間放置
した。
シ−2−イミノ−4−クロロピリミジン、および6−ア
ミノ−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミ
ノ−4−クロロピリミジンの調製 170mMのtert−ブタノールを、50℃にて撹拌
しながら、17.28g(0,12モル)の2,6−ジ
アミツー4−クロロピリミジンと混合し、次に、17m
(lの30%過酸化水素水を加えた。得られた溶液に対
し、55〜60°Cの温度にて1時間内に、36mMの
無水酢酸を滴加した。混合液を、その温度で、更に1時
間撹拌してから、15℃に冷却し、そのまま2時間放置
した。
分離した結晶を濾過し、1回につき20dの水を用いて
2回、更に、1回につき20njlのエタノールを用い
て2回洗浄を行なってから、乾燥させた。
2回、更に、1回につき20njlのエタノールを用い
て2回洗浄を行なってから、乾燥させた。
このようにして、30%が上記ジアセチル、 70%が
上記モノアセチル化合物からなる15g(62%)の目
的生成物を得た。6gのど0亜硫酸ナトリウムを12m
flの水に溶解し、更に170mMの水を加えたものを
、母液に対して加え、それを、室温にて30分間攪拌し
た。
上記モノアセチル化合物からなる15g(62%)の目
的生成物を得た。6gのど0亜硫酸ナトリウムを12m
flの水に溶解し、更に170mMの水を加えたものを
、母液に対して加え、それを、室温にて30分間攪拌し
た。
次に、真空蒸発させて、その量を半分にしてから、40
%の水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH6に中和した
。混合液を冷蔵庫で1晩放置してから、濾過し、1回に
つき20m1llの水を用いて3回洗浄を行なってから
、乾燥した。
%の水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH6に中和した
。混合液を冷蔵庫で1晩放置してから、濾過し、1回に
つき20m1llの水を用いて3回洗浄を行なってから
、乾燥した。
このようにして、目的とする2、4g(10%)のモノ
アセチル化合物を得た。
アセチル化合物を得た。
モノアセチル化合物に対するIR1υV、およびNMR
のスペクトルデータは、実施例1に記載のものと一致し
た。
のスペクトルデータは、実施例1に記載のものと一致し
た。
目的とするジアセチル化合物の特性は、次の通りであっ
た。
た。
IR(cm−1) (にOr): 1720.1690
.1600.1570゜去m土 6−アセトアミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキ
シ−2−イミノ−4−クロロピリミジンのyA製3.2
g(0,02モル)の6−アミノ−1,2−ジヒドロ−
1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−クロロピリミジンに
、 30mMの無水酢酸を加え、室温にて1時間撹拌し
てから、その混合液に対して、 200dのエーテル
を加えた。
.1600.1570゜去m土 6−アセトアミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキ
シ−2−イミノ−4−クロロピリミジンのyA製3.2
g(0,02モル)の6−アミノ−1,2−ジヒドロ−
1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−クロロピリミジンに
、 30mMの無水酢酸を加え、室温にて1時間撹拌し
てから、その混合液に対して、 200dのエーテル
を加えた。
得られた白色の結晶を濾過し、エーテルで洗浄してから
、乾燥した。
、乾燥した。
このようにして、3.9.(80%)の目的とする化合
物を得た。
物を得た。
生成物の物理的変数は、実施例3に挙げたものと一致し
た。
た。
夫旌鮭旦
6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−
イミノ−4−クロロピリミジンの調製 1.5g(10ミリモル)の2,6−ジアミツー4−ク
ロロピリミジンを、20mMの無水テトラヒドロフラン
に溶解した。 10nflの酢酸と、2IIIQの70
%過酸化水素水との混合液を、撹拌し、かつ還流させな
がら、30分間で加えた。反応混合物を、4時間煮沸し
てから、真空蒸発させて、その量を173にし、かつそ
の残分に、ρ]■値が8になるまで、40%水酸化ナト
リウム溶液を加えていった。混合液を、冷蔵庫の中で1
晩放置した。結晶を濾過し、水を用いて洗浄を行なって
から、乾燥した。
イミノ−4−クロロピリミジンの調製 1.5g(10ミリモル)の2,6−ジアミツー4−ク
ロロピリミジンを、20mMの無水テトラヒドロフラン
に溶解した。 10nflの酢酸と、2IIIQの70
%過酸化水素水との混合液を、撹拌し、かつ還流させな
がら、30分間で加えた。反応混合物を、4時間煮沸し
てから、真空蒸発させて、その量を173にし、かつそ
の残分に、ρ]■値が8になるまで、40%水酸化ナト
リウム溶液を加えていった。混合液を、冷蔵庫の中で1
晩放置した。結晶を濾過し、水を用いて洗浄を行なって
から、乾燥した。
このようにして、 1.0g(63%)の目的とする化
合物が得られた。
合物が得られた。
IR(am−1)(Kbr) : 3400.3310
.1660.1630゜UV (nm) (MeOH)
λmax : 230.294゜失A貫且 6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−7セトオキシー2
−イミノ−4−クロロピリミジン、および6−アセトア
ミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミ
ノ−4−クロロピリミジンの調製 4.32g(0,03モル)の2,6−ジアミツー4−
クロロピリミジン、および9 、3mMの30%過酸化
水素水を、60℃にて、150社の水に溶解した。混ぜ
ながら、その溶液に対し、55〜60℃にて40分間で
、18mQの無水酢酸を加えた。その温度で1反応混合
液を更に1.5時間撹拌してから、15℃に冷却した。
.1660.1630゜UV (nm) (MeOH)
λmax : 230.294゜失A貫且 6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−7セトオキシー2
−イミノ−4−クロロピリミジン、および6−アセトア
ミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミ
ノ−4−クロロピリミジンの調製 4.32g(0,03モル)の2,6−ジアミツー4−
クロロピリミジン、および9 、3mMの30%過酸化
水素水を、60℃にて、150社の水に溶解した。混ぜ
ながら、その溶液に対し、55〜60℃にて40分間で
、18mQの無水酢酸を加えた。その温度で1反応混合
液を更に1.5時間撹拌してから、15℃に冷却した。
2時間後、沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄してから、
乾燥した。
乾燥した。
このようにして、目的とする1、45g(20%)の6
−アセトアミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ
−2−イミノ−4−クロロピリミジンが得られた。
−アセトアミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ
−2−イミノ−4−クロロピリミジンが得られた。
40%の水酸化ナトリウムを用いて、母液をp(16に
中和し、それを、冷蔵庫の中で1晩放置した。
中和し、それを、冷蔵庫の中で1晩放置した。
生成した結晶を濾過し、水を用いて洗浄してから。
乾燥した。
このようにして、1.2g(20%)の6−アミノ−1
,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミノ−4−
クロロピリミジンを得た。
,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミノ−4−
クロロピリミジンを得た。
得られた生成物の物理的変数は、実施例1および3にお
ける対応する生成物のものと同じであった。
ける対応する生成物のものと同じであった。
去JJLL
6−アセトアミド−1,2−ジヒドロ−1−7セトオキ
シ=2−イミノ−4−p−トルエンスルホニルオキシピ
リミジンの調製 84g(0,3モル)の2,6−ジアミツー4−トシル
オキシピリミジンを、 1200mQの無水テトラヒド
ロフランに加えた。得られた悲濁液に対して、室温にて
撹拌しながら、 40mQの70%過酸化水素水を滴加
した。
シ=2−イミノ−4−p−トルエンスルホニルオキシピ
リミジンの調製 84g(0,3モル)の2,6−ジアミツー4−トシル
オキシピリミジンを、 1200mQの無水テトラヒド
ロフランに加えた。得られた悲濁液に対して、室温にて
撹拌しながら、 40mQの70%過酸化水素水を滴加
した。
その際、材料は溶解した。その溶液に、 200mQ
の無水酢酸を、40℃にて1時間撹拌しつつ加えた。
の無水酢酸を、40℃にて1時間撹拌しつつ加えた。
添加後、その混合液を、60℃にて更に2時間撹拌した
。
。
次に、溶媒を真空蒸発させ、残分を、冷蔵庫の中で1晩
放置した。分離したものを濾過し、テトラヒドロフラン
を用いて洗浄してから、乾燥した。
放置した。分離したものを濾過し、テトラヒドロフラン
を用いて洗浄してから、乾燥した。
このようにして、目的とする77g(68%)の化合物
を得た。
を得た。
融点=196〜200℃
IR(cm−1)(Kbr) : 1720.1690
.1600.1580゜1500゜ IJV (nm) (EtOI()λlI1.x: 2
52.285.321゜NMR(CDCI、 +TFA
−d) : 2.38(S、 3H);2.48(s、
3H); 2.55(s、 3H); 7.42(s
、 IH);7.46および7.98(dd、 4H)
。
.1600.1580゜1500゜ IJV (nm) (EtOI()λlI1.x: 2
52.285.321゜NMR(CDCI、 +TFA
−d) : 2.38(S、 3H);2.48(s、
3H); 2.55(s、 3H); 7.42(s
、 IH);7.46および7.98(dd、 4H)
。
去JLfL望
6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2
−イミノ−4−p−トルエンスルホニルオキシピリミジ
ンの調製 2.8g(0,001モル)の2,6−ジアミツー4−
トシルオキシピリミジンを、70111Qの無水アルコ
ールに加えた。
−イミノ−4−p−トルエンスルホニルオキシピリミジ
ンの調製 2.8g(0,001モル)の2,6−ジアミツー4−
トシルオキシピリミジンを、70111Qの無水アルコ
ールに加えた。
得られた懸濁液に、40℃にて、5m+1の70%過酸
化水素水を加え、更に、3mΩの無水酢酸を滴加した。
化水素水を加え、更に、3mΩの無水酢酸を滴加した。
懸濁液を60℃に加熱し、均質化すると、溶液は。
徐々に、持続性の乳児を発するようになった。1暦クロ
マトグラフィーを使って反応を調べてみると、反応は完
結しており、かつ目的の化合物が、いくらかのジアセチ
ル化合物を伴っていることが分かった。
マトグラフィーを使って反応を調べてみると、反応は完
結しており、かつ目的の化合物が、いくらかのジアセチ
ル化合物を伴っていることが分かった。
反応混合液を濾過することにより、 0.35gの固
形物を分離した。エチルアルコールを蒸発させて飛ばし
、残分を冷蔵庫の中で放置させた場合、生成物は、観察
されなかった。水を傾捨し、残分をエタノール中に溶解
させるとたちまち、結晶生成物が得られた。
形物を分離した。エチルアルコールを蒸発させて飛ばし
、残分を冷蔵庫の中で放置させた場合、生成物は、観察
されなかった。水を傾捨し、残分をエタノール中に溶解
させるとたちまち、結晶生成物が得られた。
このようにして、目的とする1、95g(54%)の化
合物を得た。
合物を得た。
IR(am−”)(にbr) : 3440.1720
.1560.1660゜1600゜ UV(nm) (EtOtl)λwax : 244.
260 sh、 322゜NMR(CDC1,+TFA
−d)δ: 2.44(s、 3tl)。
.1560.1660゜1600゜ UV(nm) (EtOtl)λwax : 244.
260 sh、 322゜NMR(CDC1,+TFA
−d)δ: 2.44(s、 3tl)。
3.50(s、 3tl)、 7.53(s、 IH)
、 7.46および8.00(dd、 4H)。
、 7.46および8.00(dd、 4H)。
大庭孤y
6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−プロピオニルオキ
シ−2−イミノ−4−クロロピリミジンの調製8.54
g(0,06モル)の2,6−ジアミツー4−クロロピ
リミジンを、801のtert−ブタノール、および5
.3mflの70%過酸化水素水の混合液中に、40℃
にて溶解し1次に、温度を60℃に上げた。温度が60
±2℃に保たれるように撹拌しつつ、反応混合液に18
mMのプロピオン酸を滴加した。その後、更に、その温
度で、反応混合液を2時間撹拌し1次に、室温になるま
で冷却した。2時間後、分離生成物を濾過し、エータノ
ールを用いて洗浄してから、乾燥した。
シ−2−イミノ−4−クロロピリミジンの調製8.54
g(0,06モル)の2,6−ジアミツー4−クロロピ
リミジンを、801のtert−ブタノール、および5
.3mflの70%過酸化水素水の混合液中に、40℃
にて溶解し1次に、温度を60℃に上げた。温度が60
±2℃に保たれるように撹拌しつつ、反応混合液に18
mMのプロピオン酸を滴加した。その後、更に、その温
度で、反応混合液を2時間撹拌し1次に、室温になるま
で冷却した。2時間後、分離生成物を濾過し、エータノ
ールを用いて洗浄してから、乾燥した。
6.34g(49%)の6−アミノ−1,2−ジヒドロ
−1−プロピオニルオキシ−2−イミノ−4−クロロピ
リミジンを得た。1晩更に放置した後、母液から、目的
とする0、6g(4%)の生成物を分離した6IR(c
m−1)(Kbr) : 1760(C==O)’ I
I−NMR(DMSO−dG) δ: 1.16(t、
3H,CH,)。
−1−プロピオニルオキシ−2−イミノ−4−クロロピ
リミジンを得た。1晩更に放置した後、母液から、目的
とする0、6g(4%)の生成物を分離した6IR(c
m−1)(Kbr) : 1760(C==O)’ I
I−NMR(DMSO−dG) δ: 1.16(t、
3H,CH,)。
2.65(Q、 2H,CH,)、 7.60(s、
IH,C,−H)。
IH,C,−H)。
7.62(broad、 LH,HN=)災庭五皿
6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2
−イミノ−4−クロロピリミジン、および6−アセトア
ミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミ
ノ−4−クロロピリミジンの調製 4.32g(0,03モル)の2,6−ジアミツー4−
クロロピリジミンを、 43mMの酢酸エチル、および
3rnQの70%過酸化水素水の混合液中に溶解させた
。1.5時間の間に、55〜60℃の温度にして、12
mΩの無水#酸を加えた。その温度で更に0.5時間、
反応混合液を撹拌し、次にそれを冷却してから、冷蔵庫
の中で1晩放置した。分離した結晶を濾過し、酢酸エチ
ルを用いて洗浄してから、乾燥した。
−イミノ−4−クロロピリミジン、および6−アセトア
ミド−1,2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミ
ノ−4−クロロピリミジンの調製 4.32g(0,03モル)の2,6−ジアミツー4−
クロロピリジミンを、 43mMの酢酸エチル、および
3rnQの70%過酸化水素水の混合液中に溶解させた
。1.5時間の間に、55〜60℃の温度にして、12
mΩの無水#酸を加えた。その温度で更に0.5時間、
反応混合液を撹拌し、次にそれを冷却してから、冷蔵庫
の中で1晩放置した。分離した結晶を濾過し、酢酸エチ
ルを用いて洗浄してから、乾燥した。
このようにして、1.80g(25%)の6−アセトア
ミド−1,2−ジヒドロ−1−7セトオキシー2−イミ
ノ−4−クロロピペリジンを得た。
ミド−1,2−ジヒドロ−1−7セトオキシー2−イミ
ノ−4−クロロピペリジンを得た。
40mMの10%水酸化ナトリウム溶液を用い、酢酸エ
チルを含んでいる母液の抽出を行ない、更に、1回につ
き40m(lの水を用いて2回抽出を行なった。
チルを含んでいる母液の抽出を行ない、更に、1回につ
き40m(lの水を用いて2回抽出を行なった。
酢酸エチルを含んでいる部分を、その量が半分になるま
で蒸発させた。沈殿を濾過してから、水を用いて洗浄を
行なった。
で蒸発させた。沈殿を濾過してから、水を用いて洗浄を
行なった。
このようにして、1.25g(20%)のアミノ−1,
2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミノ−4−ク
ロロピリミジンが得られた。
2−ジヒドロ−1−アセトオキシ−2−イミノ−4−ク
ロロピリミジンが得られた。
次の日になって、一つになったアルカリ水相から更に、
目的とする0、6g(10%)の生成物が分離した。
目的とする0、6g(10%)の生成物が分離した。
去J11]
6−アセトアミド−1−アセトオキシ−2−イミノ−4
−メジチレンスルホニルオキシ−1,2−ジヒドロピリ
ミジンの調製 45.8g(0,15モル)の2,4−ジアミノ−4−
メシチレンスルホニルオキシピリジミンを、ミキサー、
還流冷却器および滴下漏斗を備えた10100Oの丸底
フラスコにおける600++Rのテトラヒドロフラン中
に懸濁した。この懸濁液に、20mM(27,2g)の
70%過酸化水素水を撹拌しながら加えた。その際、材
料は溶解した。次に、油浴を用い、溶液の加熱を開始し
、かつ混合液の温度が60℃を超えないようにして、4
0℃の温度で、100mQ(10g、 14.1.06
モル)の無水酢酸を、混合液に滴加した。その後、60
℃にて、反応混合液を、更に2時間撹拌した。次に、6
0°Cの浴を使って、テトラヒドロフランを真空蒸発さ
せてから、残分を、冷蔵庫の中で冷却した。
−メジチレンスルホニルオキシ−1,2−ジヒドロピリ
ミジンの調製 45.8g(0,15モル)の2,4−ジアミノ−4−
メシチレンスルホニルオキシピリジミンを、ミキサー、
還流冷却器および滴下漏斗を備えた10100Oの丸底
フラスコにおける600++Rのテトラヒドロフラン中
に懸濁した。この懸濁液に、20mM(27,2g)の
70%過酸化水素水を撹拌しながら加えた。その際、材
料は溶解した。次に、油浴を用い、溶液の加熱を開始し
、かつ混合液の温度が60℃を超えないようにして、4
0℃の温度で、100mQ(10g、 14.1.06
モル)の無水酢酸を、混合液に滴加した。その後、60
℃にて、反応混合液を、更に2時間撹拌した。次に、6
0°Cの浴を使って、テトラヒドロフランを真空蒸発さ
せてから、残分を、冷蔵庫の中で冷却した。
分離した物質を濾過し、テトラヒドロフランを用いて洗
浄した。
浄した。
乾燥後、白色の結晶状態で、34.6g(56,5%)
の6−7セトアミドー1−アセトオキシ−2−イミノ−
4−メシチレンスルホニルオキシ−1,2−ジヒドロピ
リミジンが得られた。
の6−7セトアミドー1−アセトオキシ−2−イミノ−
4−メシチレンスルホニルオキシ−1,2−ジヒドロピ
リミジンが得られた。
融点:162〜163℃(分解)
生成物を、クロマトグラフィーで調べ同定した。
分子式C工、11□。N40.Sに対する分析値:理論
値: C=49.99%、l+=4.94%、N=13
.72%、S=7.85% 実験値: C=49.94%、H=4.94%、 N=
13.95%、S=7.76%。
値: C=49.99%、l+=4.94%、N=13
.72%、S=7.85% 実験値: C=49.94%、H=4.94%、 N=
13.95%、S=7.76%。
IR(am−’)(KBr) : 3400.1720
.1695.1580゜1200、1175.1050
゜ NMR(DMF)δ: 2.10; 2.25; 2.
35(31+、 s);2.6(6H,2,2’、6’
−Ct(、); 6.6(ltl、 s、 5−H)x
;6.85(211,s、 3’5’−H)。
.1695.1580゜1200、1175.1050
゜ NMR(DMF)δ: 2.10; 2.25; 2.
35(31+、 s);2.6(6H,2,2’、6’
−Ct(、); 6.6(ltl、 s、 5−H)x
;6.85(211,s、 3’5’−H)。
・′、(、::、’ ′*、、
Claims (3)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I a)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I b)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I c)、 (全式中、 Rは、炭素原子数1〜6のアルキル基、またはハロゲン
原子によって選択的に置換されたアリール基を表わし、 Xは、塩素原子、臭素原子、および1個以上の置換基を
選択的に有するアリールスルホニルオキシ基よりなる群
から選択された基を表わす。)で示されるピリミジン誘
導体。 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I a)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I b)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I c)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I d) (全式中、 Rは、炭素原子数1〜6のアルキル基、またはハロゲン
原子によって選択的に置換されたアリール基を表わし、 Xは、塩素原子、臭素原子、および1個以上の置換基を
選択的に有するアリールスルホニルオキシ基よりなる群
から選択された基を表わす。)で示されるピリミジン誘
導体の製造方法において、 水および過酸化水素の存在下に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、Xは、前と同じ意味を有する。) で示される2,6−ジアミノピリミジン誘導体を、一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、Rは、前と同じ意味を有する。) で示される酸無水物と反応させる段階と、 得られた生成混合物、またはそれぞれ一般式( I a)
、( I b)、( I c)、および選択的使用可能な(
I d)で示される純粋な化合物を分離し、若しくは加水
分解する段階と、 必要に応じ、一般式( I d)で示される化合物を、一
般式(III)(式中、Rは、前と同じ意味を有する、)
で示される酸無水物と反応させる段階とからなることを
特徴とするピリミジン誘導体の製造方法。 - (3)一般式(II)(式中、Xは、前と同じ意味を有す
る。)で示される化合物1モルに対し、2〜20モルの
水を用いることを特徴とする特許請求の範囲第(2)項
に記載のピリミジン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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HU2251-2856/86 | 1986-07-10 | ||
HU862856A HU196061B (en) | 1986-07-10 | 1986-07-10 | Process for production of pirimidine-derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JPS6323871A true JPS6323871A (ja) | 1988-02-01 |
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Family Applications (1)
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JP62171320A Pending JPS6323871A (ja) | 1986-07-10 | 1987-07-10 | ピリミジン誘導体およびその製造方法 |
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EP (1) | EP0254158B1 (ja) |
JP (1) | JPS6323871A (ja) |
KR (1) | KR920002825B1 (ja) |
CN (1) | CN1022410C (ja) |
AT (1) | ATE72239T1 (ja) |
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CS (1) | CS274615B2 (ja) |
DD (1) | DD263986A5 (ja) |
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DK (1) | DK361187A (ja) |
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GR (1) | GR3004261T3 (ja) |
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IL (1) | IL83154A (ja) |
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SU (1) | SU1556538A3 (ja) |
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FR2632954B1 (fr) * | 1988-06-15 | 1990-11-16 | Norchim Sarl | Procede de preparation de pyrimidine-n-oxydes |
US4959475A (en) | 1989-01-04 | 1990-09-25 | Lonza Ltd. | Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide |
FR2781481B1 (fr) | 1998-07-24 | 2000-09-15 | Oreal | Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant |
KR101418342B1 (ko) * | 2013-04-17 | 2014-07-10 | 서울대학교산학협력단 | 현생 조간대 불교란 퇴적층의 퇴적구조 복원 장치 |
CN114315738B (zh) * | 2022-01-15 | 2023-08-18 | 重庆东寰科技开发有限公司 | 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法 |
CN114213340B (zh) | 2022-02-22 | 2022-06-07 | 北京蓝晶微生物科技有限公司 | 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS6323872A (ja) * | 1986-07-10 | 1988-02-01 | リヒテル ゲデオン ヴエヂエ−セテイ ヂヤ−ル エル テ− | 6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−ピペリジノピリミジンの製法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
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1987
- 1987-07-09 CN CN87104693A patent/CN1022410C/zh not_active Expired - Fee Related
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- 1987-07-10 PL PL1987266757A patent/PL152106B1/pl unknown
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JPS5559172A (en) * | 1978-10-27 | 1980-05-02 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Manufacture of 66piperidinoo2*44diaminopyrimidinee33oxide |
JPS6323872A (ja) * | 1986-07-10 | 1988-02-01 | リヒテル ゲデオン ヴエヂエ−セテイ ヂヤ−ル エル テ− | 6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−ピペリジノピリミジンの製法 |
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