JPS6323871A - ピリミジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ピリミジン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number
JPS6323871A
JPS6323871A JP62171320A JP17132087A JPS6323871A JP S6323871 A JPS6323871 A JP S6323871A JP 62171320 A JP62171320 A JP 62171320A JP 17132087 A JP17132087 A JP 17132087A JP S6323871 A JPS6323871 A JP S6323871A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulas
general formula
group
tables
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62171320A
Other languages
English (en)
Inventor
アンドラーシュ　ヴェドゥレシュ
チァバ　サーンタイ
ベーラ　シュテフコー
ヤーノシュ　クレイドゥル
アンドラーシュ　ネメシュ
ガーボル　ブラシュコー
エリク　ボグシュ
デーネシュ　マートヘー
イシュトヴァーン　ヘゲドシュ
アドリエン　スチョフスキイ　ネーエ　ゲルゲリィ
タマーシュ　メシュテル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Nyrt
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt, Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Publication of JPS6323871A publication Critical patent/JPS6323871A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 （上記全式中、 Ｒは、炭素原子数１〜６のアルキル基、またはハロゲン
原子によって選択的に置換されたアリール基を表わし、 Ｘは、塩素、臭素、および１個以上の置換基を選択的に
有するアリールスルホニルオキシ基よりなる群から選択
された基を表わす。） で示される新規のピリミジン誘導体に関する。
本発明はまた、一般式（Ｉａ）　（Ｉｂ）　（Ｉｃ）で
示される新規のピリミジン誘導体、並びに一般式（式中
、又は、前と同じ意味を有する。）で示される公知のピ
リミジン誘導体の製造方法に関する。
（発明の要約） 本発明によ九ば、水と過酸化水素の存在の下に、一般式 （式中、Ｘは、前と同じ意味を有する。）で示される２
、６−ジアミツピリミジン誘導体を。
一般式 ％式％（） （式中、Ｒは、前と同じ意味を有する。）で示される酸
無水物と反応させ、それぞれ一般式（Ｔａ）乃至（Ｉｄ
）で示される純粋化合物、およびそれらの混合物を調製
し、得られた混合生成物、またはそれぞれ一般式（Ｉａ
）、　（Ｉｂ）　、　（Ｉｃ）および（Ｉｄ）で示され
る純粋な化合物を分離する方法が捉案される。
一般式（Ｉａ）、　（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で示される
新規化合物、および一般式（Ｉｄ）で示される公知の化
合物は、血圧降下作用並びに毛髪発育刺激作用を発揮す
る６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２
−イミノ−４−ピペリジノピリミジン（ミノキシジル（
ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ））を調製する際の中間体である。
本発明による製造方法によれば、一般式（Ｉａ）乃至（
Ｉｄ）　（全式中、ＲおよびＸは、前と同じ意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｘ
は、前と同じ意味を有する。）で示される２、６−ジア
ミツピリミジン誘導体から出発してｇ製される。
一般式（ｎ）で示される化合物は、公知のものであり１
例えば、Ｘの位置に塩素または臭素原子を含んだものは
、米国特許第３，６４４，３６４号明ＨＪ書に、また、
Ｘの位置に７リールスルホニルオキシ基を含んだものは
、ハンガリー国特許第１７７．６０１号明細魯に、それ
ぞれ、開示されている。
一般式（Ｉｄ）　Ｃ式中、又は、塩素原子または臭素原
子を表わす。）で示される化合物は、前記米国特許明Ｈ
Ｊ書から公知であり、また、同大において、Ｘがアリー
ルスルホニルオキシ基で表わされるものは、前記ハンガ
リー国特許明ＭＪＮから公知である。他の化合物、即ち
、本発明による製造方法により調製される一般式（Ｉａ
）乃至（Ｉｃ）で示される化合物は、新規である。
一般式（Ｉａ）乃至（Ｉｄ）、および（Ｉｆ）における
置換基Ｘの定義において、１個の置換基を選択的に有す
るアリールスルホニルオキシ基なる用語は、フェニル環
が１〜３個の低級アルキル基、好ましくはメチル基によ
って置換されたフェニルスルホニルオキシ基を表わす。
このような基の代表的なものは、トシルオキシ基および
メシチレンスルホニルオキシ基である。又は、塩素原子
とするのが最も好ましい。
一般式（Ｉａ）乃至（Ｉｄ）、および（ＩＩＩ）におい
て、炭素原子数１〜６のアルキル基としての置換基Ｒは
。
炭素原子数１〜６のあらゆる飽和直鎖若しくは分枝差の
ヒドロカルビル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｅ−
ブチル基、ｔａｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イン
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、またはイソヘキシル基を
表わす。好ましくは、炭素原子数１〜４のアルキル基で
あり、とりわけ、メチル基が最も好ましい。また、Ｒの
意味するアリール基は、炭素原子数６〜１２のあらゆる
アリール基を含み、好ましくは、１個以上のハロゲン原
子、好ましくは塩素原子によって置換されたフェニル基
である。
本発明は、入手が簡単で、しかも単純な化学物質から出
発し、かつそれぞれ高い収率でもって得られる化合物を
！Ｉ！Ｊ製することを目的とし、それにより、有効な薬
剤成分であるミノキシジルを、従来よりもはるかに高い
収率で、しかも簡単に調製することができる。
前述で引用した各特許明細書によれば、一般式（Ｉｄ）
で示される公知の化合物は、一般式（ｎ）で示される対
応する２、６−ジアミツピリミジン誘導体を、Ｉ−クロ
ロ過安息香酸により酸化することによって調製され、４
−クロリン化合物の場合、４４％の収率。
また４−トシル化合物の場合、５５％の収率となってい
る。
このように、収率が良くないという外に、従来の製造方
法には、莫大な量を必要とするといった問題点があり、
また酸化剤が不安定な化合物であるため、扱いが難しく
、しかも簡単に入手できないという致命的な問題がある
。
ｍ−クロロ過安息香酸と反応させる代わりに、過酸化水
素の存在下で、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、一
般式（ｍ）で示される適当な酸無水物と反応させれば、
前述の問題点を解決することができ、その上、一般式（
Ｉｄ）で示される化合物以外に、−般式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）および（Ｉｃ）で示される誘導体が得られ、それら
を用いて、治療的効果を有する６−アミノ−１，２−ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノ
ピリミジンを、従来の合成法よりはるかに有利に調製し
うろことを見出した。
本発明によれば、一般式（ＩＩ）（式中、Ｘは、前と同
じ意味を有する。）で示される出発物質を、必要量の水
を含み、かつ量を変えることができる過酸化水素と共に
、酸化反応に関与しない溶媒、例えば、アルコール類、
エーテル類、エステル類、またはケトン型溶媒中に溶解
し、次に、この溶液に対して、一般式（■）（式中、Ｒ
は、前と同じ意味を有する。）で示される適当な酸無水
物を、４０℃〜９０℃の温度にて加えるのが好ましい。
反応中、２つの試薬から、ベルカルボン酸が得られ、そ
れが、一般式（ｎ）で示される出発物質を酸化する。酸
化の結果、一般式（Ｉａ）乃至（Ｉｄ）で示される窒素
酸化物誘導体が生成する。
一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物は、モ
ノアシル誘導体である。その違いは、誘導体の第１のグ
ループにおいて、アシル基が、１の位置における窒素原
子に結合している酸素原子についており、また誘導体の
第２のグループにおいては、アシル基が、２の位置のア
ミノ基についている点である。
一般式（Ｉｂ）で示されるＮ−アシル誘導体は、既に溶
解している非常におだやかな状態の下であっても、ある
いは、多少加熱されたり、微量の酸・塩基若しくは水に
よる作用を受けている場合でも、一般式（Ｉａ）で示さ
れる０−アシル誘導体に変換される。
一般式（Ｉｃ）で示される窒素酸化物誘導体は、ジアシ
ル化合物であり、一方のアシル基は、１の位置における
窒素原子に結合している酸素原子と結びつき、別のアシ
ル基は、６の位置におけるアミノ基に結合している。上
で述べたように、一般式（Ｉｄ）で示される窒素酸化物
誘導体は、公知の化合物であり、それは弱アルカリの下
で、一般式（Ｉａ）乃至（Ｉｃ）で示される前述の窒素
酸化物からｆｆｆｆ単に生成される。
一方、一般式（Ｉａ）乃至（Ｉｃ）で示される化合物は
、酸無水物による処理を軽く行ない、一般式（Ｉｄ）で
示される化合物から生成される。
実際の製造において、一般式（Ｉａ）で示される化合物
の一般式（Ｉｄ）で示されるもの対する生成比率は、処
理条件により変化する。この生成比率は、主として１反
応混合物を製造する方法、溶媒の性質、および使用され
る試薬のモル比により、左右される。
反応混合物を、アルカリ水溶液による反応後に混ぜる場
合、主として生成される一般式（Ｉａ）乃至（Ｉｃ）で
示されるアシル化合物は、一般式（Ｉｄ）で示される化
合物に定量的に変換され、かつ後者の化合物だけが１分
離される。反応混合物の処理中。
それに対して５以上のような処理を行なわない場合には
、一般式（Ｉａ）乃至（Ｉｃ）で示される化合物が得ら
れ、かつ分離される。
場合により、最初に、一般式（Ｉａ）乃至（Ｉｄ）で示
される化合物の結晶部分を分離し、次に、アルカリ化を
行なってから、得られた一般式（Ｉｄ）で示される化合
物を、母液から分離することもできる。
本発明による製造方法は、溶媒で特に左右される。出発
物質として使用される一般式（ｎ）で示されるピリミジ
ン誘導体は、殆どの有機溶媒に、全くと云っていい位、
溶解しない。
しかし、一般式（ＩＩ）で示される化合物が、水（１モ
ルの化合物（ＩＩ）に対し２〜２０モルの水）の存在の
下で、若干加熱することにより、殆どの有機溶媒に゛溶
解して反応が可能になるという、驚くべき発見をした。
この操作を行なう場合、溶解させるのに必要な水は、好
ましくは過酸化水素とともに反応混合物に加えられる。
条件が同一でも溶媒が異なる場合、酸化物の生成比率は
、非常に異なってくる。
Ｘが、塩素原子または臭素原子を表わす場合、一般式（
Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物からなる混合物
は、エタノール中で分離し、これに対し、テトラヒドロ
フラン中では、一般式（Ｉａ）で示される実質上純粋な
０−アシル化合物が生成される。しかし、　ｔｅｒｔ−
ブタノールまたは酢酸エチル中では、一般式（Ｉｃ）で
示される化合物を少量伴ない、大部分は、一般式（Ｉａ
）で示される化合物が得られる。
Ｘが、トシル基を表わす場合、エタノール中には、一般
式（Ｉａ）で示される化合物が生成し、一般式（Ｉｂ）
で示される化合物は、全熱、分難されない。
同し溶媒中での反応に使用される酸無水物の量を増加さ
せることにより、驚くへきことに、反応を水溶液中で行
なう場合であっても、一般式（Ｉｃ）で示されるジアシ
ル化合物が、圧倒的に得られる。
基Ｒの特性は、生成比率に影響を与えない。
既に述べたように、一般式（Ｉｄ）で示される従来の化
合物、および他の類似の化合物を調製するための従来の
方法に共通の問題点は、収率が相当に悪いこと、多い量
が必要なこと、および使用する酸化剤が不安定なことで
ある。
本発明による方法には、こうした問題点が全くない。収
率は高く、酸化剤も、それ自体、簡単に入手できる。酸
化剤は１反応に際し、簡単な試薬から生成され、かつ、
必要とする量は、従来の方法を用いる場合より相当に少
ない。
抗高血圧作用を発揮する６−アミノ−１，２−ジヒ１−
ロー１−ヒドロキシー２−イミノ−４−ピペリジノピリ
ミジン（ミノキシジル）は、本発明による一部新規な化
合物から、従来の製造方法によるよりも相当に高い収率
でｆＪ製される。
本発明の方法により：Ａ製される化合物をミノキシジル
に変換する方法は、前記化合物をピペリジンと反応させ
、得られた化合物を、同時に出量された同一出願人によ
る特許願（１）（これは、ハンガリー国特許願第２８５
５／８６号に基づき優先権主張されたものである。）に
開示されている要領で加水分解が行なわれる。
ハンガリー国特許第１７７．６０１号明細書に記載の方
法による最良の場合で、全収率がおよそ２０〜２１％位
しかないのに対して、本発明による方法によれば、一般
式（Ｆ）で示される出発物質に対し、全収率約４９〜５
０％をもって達成できる。
従来の方法に対し１本発明による方法は、画期的なもの
であると評価できる。本発明の方法により高質率が可能
であるという理由は、酸化剤が、生成される化合物に鋭
敏な置換基である保護性アシル基を同時に生成しうるか
らである。そのため、過剰酸化に対して、分子を保護す
ることができる。
（実施例） 以下、好適実施例に基づき、本発明の詳細な説明する。
但し、この実施例は、本発明を制約するものではない。
去】１」Ｌ ２−アセ１〜アミド−１１−クロロ−６−アミノピリミ
ジン−１−オキシド、および６−アミノ−１，２−ジヒ
ドロ−１−アセトオキシ−２−イミノ−４−クロロピリ
ミジンの調製 ５．０ｇ（０，０３５モル）の２，６−ジアミツー４−
クロロピリミジンを、１０ｍＱの無水エチルアルコール
に溶解した。その中に、４０℃にて３０分間撹拌しなが
ら、７ｍＱの７０％過酸化水素水および１４ｍＲの無水
酢酸を滴加した。混合液を、６０℃にて、更に２時間撹
拌し５次に、それを冷却した。うろこ状結晶を濾過し、
エタノールを用いて洗浄してから、乾燥させた。
このようにして、２．６７ｇ（３８％）の２−アセ１〜
アミド−４−クロロ−６−アミノピリミジン−１−オキ
シド　を得た。
ＩＲ（ａｍ−”）（Ｋｂｒ）　：　３４００．１６９０
．１６４０．１６１０゜母液を真空蒸発させ、残分に、
　２０ｍ１２の水を加えてから、その混合液を、冷蔵庫
で１晩放置した。
結晶を濾過し、水で洗浄してから、乾燥させた。
このようにして　１．７ｇ（２４％）の６−アミノ−１
，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２−イミノ−４−
クロロピリミジンを得た。
ＩＲ（ｃｍ−”）（Ｋｂｒ）　：　３４２０．１？３０
．１６６０．１５７０゜１５５０゜ ＵＶ（ｎｍ）（Ｅｔｏｌｌ）　：　２４７．２７６、３
２５゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　＋　ＴＦＡ−ｄ）δ：　２
．４７（ｓ、　３Ｈ）。
７．９８（ｓ、　ＩＨ）。
失胤貫又 ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２
−イミノ−４−クロロピリミジンの調製 ５　ｇ　（０，０３５モル）の２，６−ジアミツー４−
クロロピリミジンを、５０−の無水テトラヒドロフラン
に溶解した。４０℃にて３０分間撹拌しながら、７Ｉ１
１１２の７０％過酸化水素水および１６ｍＭの無水酢酸
を滴加した。
その混合液を、６０℃にて、更に２時間撹拌した。
テトラヒドロフランを蒸発させてから、残分に。
５０＠Ｑの水を加えてから、冷蔵広巾で１晩放置した。
このようにして、目的とする化合物４．ＯＯｇ（５７％
）が分離した。更に、第２の分離操作を行なった生成物
を濾過して、　０．７７　ｇ　（１１％）の目的化合物
を得た。
生成物のＩＲ，ＵＶ、およびＮＭＲによるスペクトルは
、前記実施例における対応する生成物のものと一致した
。
叉に孤立 ６−アセトアミド−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキ
シ−２−イミノ−４−クロロピリミジン、および６−ア
ミノ−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２−イミ
ノ−４−クロロピリミジンの調製 １７０ｍＭのｔｅｒｔ−ブタノールを、５０℃にて撹拌
しながら、１７．２８ｇ（０，１２モル）の２，６−ジ
アミツー４−クロロピリミジンと混合し、次に、１７ｍ
（ｌの３０％過酸化水素水を加えた。得られた溶液に対
し、５５〜６０°Ｃの温度にて１時間内に、３６ｍＭの
無水酢酸を滴加した。混合液を、その温度で、更に１時
間撹拌してから、１５℃に冷却し、そのまま２時間放置
した。
分離した結晶を濾過し、１回につき２０ｄの水を用いて
２回、更に、１回につき２０ｎｊｌのエタノールを用い
て２回洗浄を行なってから、乾燥させた。
このようにして、３０％が上記ジアセチル、　７０％が
上記モノアセチル化合物からなる１５ｇ（６２％）の目
的生成物を得た。６ｇのど０亜硫酸ナトリウムを１２ｍ
ｆｌの水に溶解し、更に１７０ｍＭの水を加えたものを
、母液に対して加え、それを、室温にて３０分間攪拌し
た。
次に、真空蒸発させて、その量を半分にしてから、４０
％の水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ６に中和した
。混合液を冷蔵庫で１晩放置してから、濾過し、１回に
つき２０ｍ１ｌｌの水を用いて３回洗浄を行なってから
、乾燥した。
このようにして、目的とする２、４ｇ（１０％）のモノ
アセチル化合物を得た。
モノアセチル化合物に対するＩＲ１υＶ、およびＮＭＲ
のスペクトルデータは、実施例１に記載のものと一致し
た。
目的とするジアセチル化合物の特性は、次の通りであっ
た。
ＩＲ（ｃｍ−１）　（にＯｒ）：　１７２０．１６９０
．１６００．１５７０゜去ｍ土 ６−アセトアミド−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキ
シ−２−イミノ−４−クロロピリミジンのｙＡ製３．２
ｇ（０，０２モル）の６−アミノ−１，２−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−クロロピリミジンに
、　３０ｍＭの無水酢酸を加え、室温にて１時間撹拌し
てから、その混合液に対して、　　２００ｄのエーテル
を加えた。
得られた白色の結晶を濾過し、エーテルで洗浄してから
、乾燥した。
このようにして、３．９．（８０％）の目的とする化合
物を得た。
生成物の物理的変数は、実施例３に挙げたものと一致し
た。
夫旌鮭旦 ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−
イミノ−４−クロロピリミジンの調製 １．５ｇ（１０ミリモル）の２，６−ジアミツー４−ク
ロロピリミジンを、２０ｍＭの無水テトラヒドロフラン
に溶解した。　１０ｎｆｌの酢酸と、２ＩＩＩＱの７０
％過酸化水素水との混合液を、撹拌し、かつ還流させな
がら、３０分間で加えた。反応混合物を、４時間煮沸し
てから、真空蒸発させて、その量を１７３にし、かつそ
の残分に、ρ］■値が８になるまで、４０％水酸化ナト
リウム溶液を加えていった。混合液を、冷蔵庫の中で１
晩放置した。結晶を濾過し、水を用いて洗浄を行なって
から、乾燥した。
このようにして、　１．０ｇ（６３％）の目的とする化
合物が得られた。
ＩＲ（ａｍ−１）（Ｋｂｒ）　：　３４００．３３１０
．１６６０．１６３０゜ＵＶ　（ｎｍ）　（ＭｅＯＨ）
λｍａｘ　：　２３０．２９４゜失Ａ貫且 ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−７セトオキシー２
−イミノ−４−クロロピリミジン、および６−アセトア
ミド−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２−イミ
ノ−４−クロロピリミジンの調製 ４．３２ｇ（０，０３モル）の２，６−ジアミツー４−
クロロピリミジン、および９　、３ｍＭの３０％過酸化
水素水を、６０℃にて、１５０社の水に溶解した。混ぜ
ながら、その溶液に対し、５５〜６０℃にて４０分間で
、１８ｍＱの無水酢酸を加えた。その温度で１反応混合
液を更に１．５時間撹拌してから、１５℃に冷却した。
２時間後、沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄してから、
乾燥した。
このようにして、目的とする１、４５ｇ（２０％）の６
−アセトアミド−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ
−２−イミノ−４−クロロピリミジンが得られた。
４０％の水酸化ナトリウムを用いて、母液をｐ（１６に
中和し、それを、冷蔵庫の中で１晩放置した。
生成した結晶を濾過し、水を用いて洗浄してから。
乾燥した。
このようにして、１．２ｇ（２０％）の６−アミノ−１
，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２−イミノ−４−
クロロピリミジンを得た。
得られた生成物の物理的変数は、実施例１および３にお
ける対応する生成物のものと同じであった。
去ＪＪＬＬ ６−アセトアミド−１，２−ジヒドロ−１−７セトオキ
シ＝２−イミノ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシピ
リミジンの調製 ８４ｇ（０，３モル）の２，６−ジアミツー４−トシル
オキシピリミジンを、　１２００ｍＱの無水テトラヒド
ロフランに加えた。得られた悲濁液に対して、室温にて
撹拌しながら、　４０ｍＱの７０％過酸化水素水を滴加
した。
その際、材料は溶解した。その溶液に、　　２００ｍＱ
の無水酢酸を、４０℃にて１時間撹拌しつつ加えた。
添加後、その混合液を、６０℃にて更に２時間撹拌した
。
次に、溶媒を真空蒸発させ、残分を、冷蔵庫の中で１晩
放置した。分離したものを濾過し、テトラヒドロフラン
を用いて洗浄してから、乾燥した。
このようにして、目的とする７７ｇ（６８％）の化合物
を得た。
融点＝１９６〜２００℃ ＩＲ（ｃｍ−１）（Ｋｂｒ）　：　１７２０．１６９０
．１６００．１５８０゜１５００゜ ＩＪＶ　（ｎｍ）　（ＥｔＯＩ（）λｌＩ１．ｘ：　２
５２．２８５．３２１゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　＋ＴＦＡ
−ｄ）　：　２．３８（Ｓ、　３Ｈ）；２．４８（ｓ、
　３Ｈ）；　２．５５（ｓ、　３Ｈ）；　７．４２（ｓ
、　ＩＨ）；７．４６および７．９８（ｄｄ、　４Ｈ）
。
去ＪＬｆＬ望 ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２
−イミノ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシピリミジ
ンの調製 ２．８ｇ（０，００１モル）の２，６−ジアミツー４−
トシルオキシピリミジンを、７０１１１Ｑの無水アルコ
ールに加えた。
得られた懸濁液に、４０℃にて、５ｍ＋１の７０％過酸
化水素水を加え、更に、３ｍΩの無水酢酸を滴加した。
懸濁液を６０℃に加熱し、均質化すると、溶液は。
徐々に、持続性の乳児を発するようになった。１暦クロ
マトグラフィーを使って反応を調べてみると、反応は完
結しており、かつ目的の化合物が、いくらかのジアセチ
ル化合物を伴っていることが分かった。
反応混合液を濾過することにより、　　０．３５ｇの固
形物を分離した。エチルアルコールを蒸発させて飛ばし
、残分を冷蔵庫の中で放置させた場合、生成物は、観察
されなかった。水を傾捨し、残分をエタノール中に溶解
させるとたちまち、結晶生成物が得られた。
このようにして、目的とする１、９５ｇ（５４％）の化
合物を得た。
ＩＲ（ａｍ−”）（にｂｒ）　：　３４４０．１７２０
．１５６０．１６６０゜１６００゜ ＵＶ（ｎｍ）　（ＥｔＯｔｌ）λｗａｘ　：　２４４．
２６０　ｓｈ、　３２２゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋ＴＦＡ
−ｄ）δ：　２．４４（ｓ、　３ｔｌ）。
３．５０（ｓ、　３ｔｌ）、　７．５３（ｓ、　ＩＨ）
、　７．４６および８．００（ｄｄ、　４Ｈ）。
大庭孤ｙ ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−プロピオニルオキ
シ−２−イミノ−４−クロロピリミジンの調製８．５４
ｇ（０，０６モル）の２，６−ジアミツー４−クロロピ
リミジンを、８０１のｔｅｒｔ−ブタノール、および５
．３ｍｆｌの７０％過酸化水素水の混合液中に、４０℃
にて溶解し１次に、温度を６０℃に上げた。温度が６０
±２℃に保たれるように撹拌しつつ、反応混合液に１８
ｍＭのプロピオン酸を滴加した。その後、更に、その温
度で、反応混合液を２時間撹拌し１次に、室温になるま
で冷却した。２時間後、分離生成物を濾過し、エータノ
ールを用いて洗浄してから、乾燥した。
６．３４ｇ（４９％）の６−アミノ−１，２−ジヒドロ
−１−プロピオニルオキシ−２−イミノ−４−クロロピ
リミジンを得た。１晩更に放置した後、母液から、目的
とする０、６ｇ（４％）の生成物を分離した６ＩＲ（ｃ
ｍ−１）（Ｋｂｒ）　：　１７６０（Ｃ＝＝Ｏ）’　Ｉ
Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ）　δ：　１．１６（ｔ、
　３Ｈ，ＣＨ，）。
２．６５（Ｑ、　２Ｈ，ＣＨ，）、　７．６０（ｓ、　
ＩＨ，Ｃ，−Ｈ）。
７．６２（ｂｒｏａｄ、　ＬＨ，ＨＮ＝）災庭五皿 ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２
−イミノ−４−クロロピリミジン、および６−アセトア
ミド−１，２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２−イミ
ノ−４−クロロピリミジンの調製 ４．３２ｇ（０，０３モル）の２，６−ジアミツー４−
クロロピリジミンを、　４３ｍＭの酢酸エチル、および
３ｒｎＱの７０％過酸化水素水の混合液中に溶解させた
。１．５時間の間に、５５〜６０℃の温度にして、１２
ｍΩの無水＃酸を加えた。その温度で更に０．５時間、
反応混合液を撹拌し、次にそれを冷却してから、冷蔵庫
の中で１晩放置した。分離した結晶を濾過し、酢酸エチ
ルを用いて洗浄してから、乾燥した。
このようにして、１．８０ｇ（２５％）の６−アセトア
ミド−１，２−ジヒドロ−１−７セトオキシー２−イミ
ノ−４−クロロピペリジンを得た。
４０ｍＭの１０％水酸化ナトリウム溶液を用い、酢酸エ
チルを含んでいる母液の抽出を行ない、更に、１回につ
き４０ｍ（ｌの水を用いて２回抽出を行なった。
酢酸エチルを含んでいる部分を、その量が半分になるま
で蒸発させた。沈殿を濾過してから、水を用いて洗浄を
行なった。
このようにして、１．２５ｇ（２０％）のアミノ−１，
２−ジヒドロ−１−アセトオキシ−２−イミノ−４−ク
ロロピリミジンが得られた。
次の日になって、一つになったアルカリ水相から更に、
目的とする０、６ｇ（１０％）の生成物が分離した。
去Ｊ１１］ ６−アセトアミド−１−アセトオキシ−２−イミノ−４
−メジチレンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロピリ
ミジンの調製 ４５．８ｇ（０，１５モル）の２，４−ジアミノ−４−
メシチレンスルホニルオキシピリジミンを、ミキサー、
還流冷却器および滴下漏斗を備えた１０１００Ｏの丸底
フラスコにおける６００＋＋Ｒのテトラヒドロフラン中
に懸濁した。この懸濁液に、２０ｍＭ（２７，２ｇ）の
７０％過酸化水素水を撹拌しながら加えた。その際、材
料は溶解した。次に、油浴を用い、溶液の加熱を開始し
、かつ混合液の温度が６０℃を超えないようにして、４
０℃の温度で、１００ｍＱ（１０ｇ、　１４．１．０６
モル）の無水酢酸を、混合液に滴加した。その後、６０
℃にて、反応混合液を、更に２時間撹拌した。次に、６
０°Ｃの浴を使って、テトラヒドロフランを真空蒸発さ
せてから、残分を、冷蔵庫の中で冷却した。
分離した物質を濾過し、テトラヒドロフランを用いて洗
浄した。
乾燥後、白色の結晶状態で、３４．６ｇ（５６，５％）
の６−７セトアミドー１−アセトオキシ−２−イミノ−
４−メシチレンスルホニルオキシ−１，２−ジヒドロピ
リミジンが得られた。
融点：１６２〜１６３℃（分解） 生成物を、クロマトグラフィーで調べ同定した。
分子式Ｃ工、１１□。Ｎ４０．Ｓに対する分析値：理論
値：　Ｃ＝４９．９９％、ｌ＋＝４．９４％、Ｎ＝１３
．７２％、Ｓ＝７．８５％ 実験値：　Ｃ＝４９．９４％、Ｈ＝４．９４％、　Ｎ＝
１３．９５％、Ｓ＝７．７６％。
ＩＲ（ａｍ−’）（ＫＢｒ）　：　３４００．１７２０
．１６９５．１５８０゜１２００、１１７５．１０５０
゜ ＮＭＲ（ＤＭＦ）δ：　２．１０；　２．２５；　２．
３５（３１＋、　ｓ）；２．６（６Ｈ，２，２’、６’
−Ｃｔ（、）；　６．６（ｌｔｌ、　ｓ、　５−Ｈ）ｘ
；６．８５（２１１，ｓ、　３’５’−Ｈ）。
・′、（、：：、’　′＊、、

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）、 （全式中、 Ｒは、炭素原子数１〜６のアルキル基、またはハロゲン
    原子によって選択的に置換されたアリール基を表わし、 Ｘは、塩素原子、臭素原子、および１個以上の置換基を
    選択的に有するアリールスルホニルオキシ基よりなる群
    から選択された基を表わす。）で示されるピリミジン誘
    導体。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （全式中、 Ｒは、炭素原子数１〜６のアルキル基、またはハロゲン
    原子によって選択的に置換されたアリール基を表わし、 Ｘは、塩素原子、臭素原子、および１個以上の置換基を
    選択的に有するアリールスルホニルオキシ基よりなる群
    から選択された基を表わす。）で示されるピリミジン誘
    導体の製造方法において、 水および過酸化水素の存在下に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは、前と同じ意味を有する。） で示される２，６−ジアミノピリミジン誘導体を、一般
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは、前と同じ意味を有する。） で示される酸無水物と反応させる段階と、 得られた生成混合物、またはそれぞれ一般式（ I ａ）
    、（ I ｂ）、（ I ｃ）、および選択的使用可能な（
    I ｄ）で示される純粋な化合物を分離し、若しくは加水
    分解する段階と、 必要に応じ、一般式（ I ｄ）で示される化合物を、一
    般式（III）（式中、Ｒは、前と同じ意味を有する、）
    で示される酸無水物と反応させる段階とからなることを
    特徴とするピリミジン誘導体の製造方法。
  3. （３）一般式（II）（式中、Ｘは、前と同じ意味を有す
    る。）で示される化合物１モルに対し、２〜２０モルの
    水を用いることを特徴とする特許請求の範囲第（２）項
    に記載のピリミジン誘導体の製造方法。
JP62171320A 1986-07-10 1987-07-10 ピリミジン誘導体およびその製造方法 Pending JPS6323871A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU2251-2856/86 1986-07-10
HU862856A HU196061B (en) 1986-07-10 1986-07-10 Process for production of pirimidine-derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS6323871A true JPS6323871A (ja) 1988-02-01

Family

ID=10961393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62171320A Pending JPS6323871A (ja) 1986-07-10 1987-07-10 ピリミジン誘導体およびその製造方法

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4780537A (ja)
EP (1) EP0254158B1 (ja)
JP (1) JPS6323871A (ja)
KR (1) KR920002825B1 (ja)
CN (1) CN1022410C (ja)
AT (1) ATE72239T1 (ja)
CA (1) CA1305146C (ja)
CS (1) CS274615B2 (ja)
DD (1) DD263986A5 (ja)
DE (1) DE3776443D1 (ja)
DK (1) DK361187A (ja)
ES (1) ES2033263T3 (ja)
FI (1) FI93543C (ja)
GR (1) GR3004261T3 (ja)
HU (1) HU196061B (ja)
IL (1) IL83154A (ja)
PL (1) PL152106B1 (ja)
SU (1) SU1556538A3 (ja)
ZA (1) ZA875051B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051429A (en) * 1984-10-12 1991-09-24 Warner-Lambert Co. "Pyrimidine derivatives"
FR2632954B1 (fr) * 1988-06-15 1990-11-16 Norchim Sarl Procede de preparation de pyrimidine-n-oxydes
US4959475A (en) 1989-01-04 1990-09-25 Lonza Ltd. Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide
FR2781481B1 (fr) 1998-07-24 2000-09-15 Oreal Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant
KR101418342B1 (ko) * 2013-04-17 2014-07-10 서울대학교산학협력단 현생 조간대 불교란 퇴적층의 퇴적구조 복원 장치
CN114315738B (zh) * 2022-01-15 2023-08-18 重庆东寰科技开发有限公司 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5559172A (en) * 1978-10-27 1980-05-02 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Manufacture of 66piperidinoo2*44diaminopyrimidinee33oxide
JPS6323872A (ja) * 1986-07-10 1988-02-01 リヒテル　ゲデオン　ヴエヂエ−セテイ　ヂヤ−ル　エル　テ− ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1181657A (en) * 1966-03-31 1970-02-18 Ici Ltd Pyrimidine Derivatives and Compositions Containing them
CH638216A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-deriate.
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5559172A (en) * 1978-10-27 1980-05-02 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Manufacture of 66piperidinoo2*44diaminopyrimidinee33oxide
JPS6323872A (ja) * 1986-07-10 1988-02-01 リヒテル　ゲデオン　ヴエヂエ−セテイ　ヂヤ−ル　エル　テ− ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法

Also Published As

Publication number Publication date
IL83154A0 (en) 1987-12-31
HU196061B (en) 1988-09-28
FI873051A0 (fi) 1987-07-10
IL83154A (en) 1991-07-18
FI873051A (fi) 1988-01-11
ZA875051B (en) 1988-01-15
ES2033263T3 (es) 1993-03-16
DD263986A5 (de) 1989-01-18
KR920002825B1 (ko) 1992-04-04
CS274615B2 (en) 1991-09-15
EP0254158A2 (de) 1988-01-27
PL266757A1 (en) 1988-07-07
DE3776443D1 (de) 1992-03-12
US4780537A (en) 1988-10-25
CN1022410C (zh) 1993-10-13
CA1305146C (en) 1992-07-14
CS527487A2 (en) 1991-01-15
PL152106B1 (en) 1990-11-30
GR3004261T3 (ja) 1993-03-31
EP0254158B1 (de) 1992-01-29
CN87104693A (zh) 1988-01-20
HUT44520A (en) 1988-03-28
KR880001610A (ko) 1988-04-25
ATE72239T1 (de) 1992-02-15
DK361187A (da) 1988-01-11
FI93543C (fi) 1995-04-25
EP0254158A3 (en) 1988-03-30
SU1556538A3 (ru) 1990-04-07
DK361187D0 (da) 1987-07-10
FI93543B (fi) 1995-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6323871A (ja) ピリミジン誘導体およびその製造方法
BG63543B1 (bg) Нови хидрокси и полихидрокси производни на кумарина, получаването им и тяхното антивирусно действие
KR920002127B1 (ko) 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법
JPS59141581A (ja) リボフラビンの改良製造法
JPS6150971A (ja) ２位で置換されたイミダゾ−ル−４，５−ジカルボン酸の製法
PL81622B1 (ja)
US3268529A (en) 3-cyanoalkyl substituted 4-(3h)-quinazolinones
JPH03141294A (ja) ２１―デスオキシプレドニゾロン―１７―エステルの製造法
JPS61134351A (ja) ４‐アシルオキシ‐３‐オキソ‐酪酸エステル類の製造方法
JPS5916878A (ja) ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法
JPH01258683A (ja) ７―／Ｄ（−）アルフア―アミノ　アルフア―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミド／―３―（１，２，３―トリアゾル―４（５）―チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸１，２プロピレングリコレートの製造びその製造のための新規中間体
US5677463A (en) Process for the preparation of 2-imino-5-phenyl-4 oxazolidinone and its intermediates
FR2604707A1 (fr) Procede de preparation d'un compose therapeutique actif
US4567260A (en) Synthesis of 5-deazariboflavine
JPS6034958A (ja) ３，４―ジヒドロ―２―置換―２ｈ―１，２―ベンゾチアジン―カルボン酸　１，１―ジオキサイド誘導体の製造法
JPS5846514B2 (ja) ３−フエニルインド−ル誘導体の製造法
JPS6242978A (ja) 複素環化合物の製造方法
JPS5928547B2 (ja) ３−フエニル−ビリダゾン−（６）の製法
JPH01313471A (ja) Ｎ−スルフアモイルアミジン化合物の製造法
JPH0374672B2 (ja)
JPS61161277A (ja) １，４−オキサチイン誘導体
JPH06172359A (ja) ジシアノピロロピラジン誘導体及びその製造方法
WO1992012972A1 (fr) Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle
JPH05202053A (ja) ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
CH465619A (fr) Procédé pour la préparation d'un sel d'acide d'un dérivé de l'acide barbiturique