WO1992012972A1 - Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle - Google Patents

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WO1992012972A1
WO1992012972A1 PCT/FR1992/000024 FR9200024W WO9212972A1 WO 1992012972 A1 WO1992012972 A1 WO 1992012972A1 FR 9200024 W FR9200024 W FR 9200024W WO 9212972 A1 WO9212972 A1 WO 9212972A1
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alkyl
alcoholate
oxamates
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Patrick Lesimple
Dennis Bigg
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Pierre Fabre Medicament
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Definitions

  • the present invention carried out at the Research Center
  • PIERRE FABRE MEDICAMENT relates to a new process for the preparation of alkyl thiazolyl-2 oxamates corresponding to general formula I:
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 2 represents a pyridyl, phenyl or phenyl group
  • alkyl C 1 -C 4 alkoxy group substituted by halogen, alkyl C 1 -C 4 alkoxy group, C 1 -C 4 alkyl, a hydroxyl group, a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the 2-thiazolyl oxamates of formula I and their derivatives represent a family of products of pharmaceutical interest in the field of allergy and asthae [K.D. Hargrave et al., J. Med. Chem., 26, 1158-1163 (1983); H. Cousse et al., Arzneim. Forsch., 36, 1391-3 (1986); H. Cousse et al., F 2,429,210; F.K. Hess et al., UK 2.023-580].
  • the compounds of general formula I can be prepared according to the following two methods: - an aminothiazole of general formula II is reacted with an oxalyl halide ester of formula III according to the scheme:
  • R 1 , R 2 , R 3 are defined as above
  • X represents a halogen atom
  • the above reaction can be carried out in the presence of an organic base, for example pyridine or triethylamine, which serves to trap the acid which forms during the reaction. or
  • R 1 , R 2 , R 3 are defined as above.
  • the first method has the disadvantage of using an oxalyl halide ester, since these esters are expensive, corrosive and tear gas.
  • the second method requires very long reaction times at elevated temperatures and a large excess of diester is used to minimize the formation of dimer products. It has now been discovered that the use of an appropriate base makes it possible to react the aminothiazoles of general formula II with diesters of formula IV under particularly favorable conditions.
  • the subject of the present invention is therefore a new process allowing the preparation of alkyl thiazolyl-2 oxamates of general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 are defined as above
  • R 4 is equal to R 1 .
  • the reaction can be carried out in a solvent
  • the reaction can be carried out at room temperature or accelerated by simple heating.
  • the reaction is advantageously carried out with at least one equivalent of the ester IV.
  • the alcoholate is preferably a sodium alcoholate
  • the process of the invention allows the synthesis of alkyl thiazolyl-2 oxamates using inexpensive reagents which are easy to handle.
  • Example 1 is a comparative test between the method described and the prior art using diethyl oxalate.
  • the table of Example 1 illustrates the remarkable advantages of the process of the invention.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Procédé de préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle de formule (I), où R1 représente un groupe alkyle en C1-C4; R2 représente un groupe pyridyle, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe hydroxyle, un groupe méthylènedioxy, ou un groupe éthylènedioxy; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminothiazole avec un oxalate de dialkyle en présence d'un alcoolate de formule R4O?-M+ où R¿4 est égal à R1, M+ représente un cation métallique tel que Li?+, Na+, K+¿.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE THIAZOLYL-2 OXAMATES D ' ALKYLE
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche
PIERRE FABRE MEDICAMENT, concerne un nouveau procédé de préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle répondant à la formule générale I :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- R1 représente un groupe alkyle en C1-C4.
- R2 représente un groupe pyridyle, phényle ou phényle
substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe hydroxyle, un groupe methylenedioxy, ou un groupe ethylenedioxy.
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
Les thiazolyl-2 oxamates de formule I et leurs dérivés représentent une famille de produits d'intérêt pharmaceutique dans le domaine de l'allergie et de l'asthae [K.D. Hargrave et al., J. Med. Chem., 26, 1158-1163 (1983) ; H. Cousse et al., Arzneim. Forsch., 36, 1391-3 (1986) ; H. Cousse et al., F 2.429.210 ; F.K. Hess et al., UK 2.023-580].
Dans la technique antérieure précitée, les composés de formule générale I peuvent être préparés selon les deux méthodes suivantes : - on fait réagir un aminothiazole de formule générale II avec un ester d'halogénure d'oxalyle de formule III selon le schéma :
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
où
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus
X représente un atome d'halogène
La réaction ci-dessus peut être effectuée en présence d'une base organique, par exemple la pyridine ou la triéthylamine, qui sert à piéger l'acide qui se forme lors de la réaction. ou
- on fait réagir thermiquement un aminothiazole de formule générale II avec un excès de diester d'acide oxalique de formule IV selon le schéma :
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0004
ou
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus.
La première méthode présente l'inconvénient d'utiliser un ester d'halogénure d'oxalyle, puisque ces esters sont coûteux, corrosifs et lacrymogènes. La deuxième méthode nécessite des temps de réaction très longs à des températures élevées et un grand excès de diester est employé afin de minimiser la formation de produits dimères. II a maintenant été découvert que l'utilisation d'une base appropriée permet de faire réagir les aminothiazoles de formule générale II avec des diesters de formule IV dans des conditions particulièrement favorables. La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé permettant la préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle de formule générale I.
Figure imgf000005_0002
Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminothiazole de formule II avec un diester de formule IV en présence d'un alcoolate de formule selon le schéma
Figure imgf000005_0005
suivant :
Figure imgf000005_0001
Où
R1, R2, R3 sont définis comme ci-dessus
Figure imgf000005_0003
représente un cation métallique tel que
Figure imgf000005_0004
R4 est égal à R1. La réaction peut être effectuée au sein d'un solvant
alcoolique de formule R4OH, où R4 est égal à R1, au sein d'un solvant inerte tel que le THF, ou dans un mélange de solvant alcoolique et de solvant inerte. La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou accélérée par simple chauffage. La réaction est avantageusement effectuée avec au moins un équivalent de l'ester IV.
L'alcoolate est, de préférence, un alcoolate de sodium
Figure imgf000006_0001
et l'utilisation d'au moins un équivalent de réactif est nécessaire pour obtenir un rendement optimal.
Le procédé de l'invention permet la synthèse des thiazolyl-2 oxamates d'alkyle à l' aide de réactifs peu onéreux et faciles & manipuler.
La réaction se fait à température ambiante avec des temps de réaction courts et donne d'excellents rendements.
Aussi, le procédé décrit permet des synthèses industrielles économiques et d'une efficacité surprenante.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. L'exemple 1 est un essai comparatif entre le procédé décrit et la technique antérieure utilisant l'oxalate de diéthyle. Le tableau de l'exemple 1 illustre les avantages remarquables du procédé de l'invention.
Exemple 1
[(pyridyl-2)-4 thiazoyl-2)] oxamate d'éthyle :
composé 1 ; R1 = éthyle, R2 = pyridyl-2, R3 = H.
On ajoute 13,7 g (0,1 mole) d'oxalate de diéthyle à une suspension de 8,86 g (0,05 mole) de (pyridyl-2)-4 amino-2 thiazole dans 60 ml de THF. On agite à température ambiante et on ajoute 34 ml d'une solution éthanolique d'éthylate de sodium 2N (0,068 mole). Après 1,5 heures, on ajoute une solution aqueuse d'acide acétique et on filtre et lave les cristaux beige. Le produit obtenu est dissous dans de
l'acétone et précipité par l'addition d'eau, puis filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 12,75 g du composé 1.
Rendement : 92 %
P.F. : 141-142ºC. La préparation du composé 1 est décrite par F.K. Hess et al., UK 2.023.580.
Le tableau ci-dessous résume les paramètres principaux des deux méthodes d'obtention du composé 1.
Figure imgf000007_0001
Exemple 2
(p-Méthoxyphényl-4 thiazolyl-2) oxamate de tertiobutyle composé 2 ; R1 = tButyle, R2 Méthoxyphényl-4, R3 = H.
On ajoute 20,4 g (0,1 mole) d'oxalate de ditertiobutyle à une suspension de 10,3 g (0,05 mole) de (p-méthoxyphényl-4) amino-2 thiazole dans 250 ml de THF. On agite à température ambiante et on ajoute 7.9 g (0,08 mole) de tertiobutylate de sodium. Après 3 heures 1/2, on verse le mélange réactionnel dans 160 ml d'acide acétique 1N et on agite 30 minutes.
On élimine azéotropiquement l'excès d'oxalate de
ditertiobutyle, on filtre les cristaux que l'on lave à l'eau. Le produit obtenu est dissous dans 700 ml d'acétone, précipité à l'eau, filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 13,88 g du composé 2.
Rendement : 83 %
P.F. : 167-168ºC. Exemple 3 p-Méthoxyphényl-4 thiazolyl-2) oxamate d'éthyle : composé 3 ; R1 = éthyle, R2 = méthoxyphényl-4, R3 = H.
On ajoute 13.7 ml (0,1 mole) dOxalate de diéthyle à une suspension de 10,3 g (0,05 mole) de (p-méthoxyphényl-4) amino-2 thiazole dans 150 ml d'éthanol. On ajoute 34 ml d'une solution éthanolique d'éthylate de sodium 2N (0,068 mole) et on agite à température ambiante pendant 1 heure 1/2. On ajoute une solution aqueuse d'acide acétique et on filtre et lave les cristaux beige.
Le produit obtenu est dissous dans de l'acétone et précipité par l'addition d'eau. On filtre le produit qui est ensuite séché pour donner 14,5 g de couposé 3.
Rendement : 95 %
P.F. : 168-169ºC.
Le tableau ci-après résume les principaux produits synthétisés d'une manière analogue qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Figure imgf000009_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Un procédé de préparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle de formule I
Figure imgf000010_0004
où
- R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 ;
- R2 représente un groupe pyridyle, phényle ou phényle
substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe hydroxyle. un groupe methylenedioxy, ou un groupe ethylenedioxy ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminothiazole de formule II
Figure imgf000010_0003
où R2, R3 sont définis comme ci-dessus avec un diester de foruule IV R1O2C.CO2R1 IV où R1 est défini comme ci-dessus en présence d'un alcoolate de formule
Figure imgf000010_0002
où R4 est égal à R1
représente un cation métallique tel que
Figure imgf000010_0001
2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on emploie l'oxalate de dialkyle de formule IV :
R1O2C.CO2R1
IV
où
R1 est défini comme ci-dessus à raison de 1 à 3 moles par mole d'aminothiazole II de départ.
3) Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'alcoolate
Figure imgf000011_0001
où R4 et
Figure imgf000011_0002
sont définis comme ci-dessus, est employé à raison de 1 à 3 moles par mole d'aminothiazole II de départ.
4) Procédé selon les revendications 1 & 3 caractérisé en ce que l'alcoolate de formule est un alcoolate de sodium.
Figure imgf000011_0003
5) Procédé selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le solvant utilisé est. isolément ou en mélange, un solvant inerte tel que le THF ou un solvant alcoolique de formule R4OH, R4 étant égal à R1.
6) Procédé selon les revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la réaction est effectuée à la température ambiante.
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