CH540248A - Procédé pour la préparation d'acides chromone-2-carboxy-liques substitués - Google Patents
Procédé pour la préparation d'acides chromone-2-carboxy-liques substituésInfo
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'acides chromone-2-carboxyliques substitués.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I:
EMI1.1
dans laquelle Rt, R", R3, R4, R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, hydroxyle ou alcoxy, les groupes alcoyle ou alcoxy pouvant être substitués (ils représentent par exemple un groupe hydroxyalcoxy, alcoxyalcoxy ou carboxyalcoxy), et X est une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, substituée ou non substituée pouvant être interrompue par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou groupes carbonyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de
EMI1.2
<tb> formule <SEP> II:
:
<tb> <SEP> A1 <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> Ai
<tb> <SEP> A2 <SEP> oxo <SEP> A2
<tb> <SEP> R2 <SEP> R6 <SEP> Il
<tb> dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5, RÜ et X ont la signification ci-dessus, chaque paire de groupes Al, A2 représente la paire de groupes - OH et - COCH,COCOOH ou la chaîne - O - C(COOH) = CH - CO -, ou un de ses sels, à condi- tion qu'au moins une des paires de groupes Al, A2 représente la paire de groupes - OH et - COCH2COCOOH, et, le cas échéant, on convertit le composé de formule I obtenu en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou vice versa.
On peut conduire la cyclisation par chauffage, de préférence en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, et dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple l'éthanol. On peut conduire la réaction à une température d'environ 200 C à 1500 C. On comprendra que le groupe - COCHBCOCOOH peut aussi exister sous la forme tautomère correspondante
- COCH = C(OH)COOH
On peut donc aussi utiliser le composé de formule II sous cette forme tautomère. On peut aussi utiliser le composé de formule II sous forme d'un de ses sels, par exemple un de ses sels de métal alcalin.
On peut préparer les composés de formule II en faisant réagir un composé de formule III:
EMI1.3
avec un composé de formule IV:
EMI1.4
et un composé de formule V: A-X'-B (V) en un ou plusieurs stades pour former un composé de formule VI:
EMI1.5
convertir le composé de formule VI en un composé de formule VII:
EMI1.6
en le faisant réagir avec l'oxalate de diéthyle de manière connue, puis en traitant avec précaution le composé de formule VII, ou son produit d'hydrolyse de formule I, avec de l hydroxyde de sodium dilué à environ la température ordinaire.
Rs, R2, R3, R4, R5, R6 et X dans les formules III, IV,
VI et VII ont les significations ci-dessus, A et B dans la formule V sont identiques ou différents et chacun de ces groupes peut réagir avec un groupe - OH pour former une liaison éther, et Xl dans la formule V est tel qu'il forme un groupe X avec les restes de A et B.
Selon une variante, on peut préparer le composé de formule II en traitant un composé de formule VIII:
EMI2.1
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, Ra et X ont la signification ci-dessus, et R représente un groupe alcoyle, avec un alcali dans des conditions contrôlées, par exemple par l'extraction d'une solution chloroformique d'un composé de formule VIII avec un alcali aqueux.
On peut isoler les composés de formule I, et les produits intermédiaires pour ceux-ci, du milieu réactionnel dans lesquels ils sont produits par des techniques connues.
Les composés des formules III, IV et V sont connus ou peuvent être préparés à partir de composés connus en utilisant des techniques connues.
Les composés de formule I sont utiles pour le traitement de l'asthme allergique. Les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont leurs sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple les sels de sodium.
Mais on peut également estérifier ou amidifier un composé (I).
Lorsque R1 à RG sont des substituants contenant du carbone, de préférence ils contiennent de 1 à 8 atomes de carbone. Lorsque R1 à R6 sont des atomes d'halogène, ils peuvent être par exemple des atomes de chlore ou de brome,
X peut être par exemple une chaîne hydrocarbonée pouvant être substituée par un atome de chlore, de brome, un groupe hydroxyle ou alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou pouvant être interrompue par un noyau carbocyclique ayant 5 ou 6 membres ou un noyau hétérocyclique contenant de l'azote ou de l'oxygène.
Les composés de formule I préférés sont ceux de formule la:
EMI2.2
dans laquelle X a la signification ci-dessus.
On préfère aussi que X soit une chaîne polyméthylénique contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ladite chaîne étant facultativement substituée par un groupe - OH.
Le procédé selon l'invention présente l'avantage de permettre la préparation d'un produit pur et de donner un acide et non un ester comme produit. L'hydrolyse d'un ester d'un composé de formule I en un acide de formule I peut conduire à l'ouverture du noyau chromone et à la contamination du produit avec cette substance à noyau ouvert.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les parties sont en poids.
Exemple 1:
Cyclisation
du 1,3-bis[2-(3-carboxy-1 ,3-d ioxo propyl)-3-hydroxy- phénoxy] -2 -hyd roxy pro pane
On a gardé une solution de 0,5 partie de sel disodique de 1,3 -bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane dans 100 parties de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 01 N à 250 C dans un bain-marie pendant 16 heures. On a alors acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué en présence d'éther.
Après agitation on a séparé la couche éthérique, on l'a séchée sur du sulfate de sodium et on l'a évaporée pour laisser 0,6 partie de 1,3-bis[2-(3-carboxyl-1,3- dioxopropyl)-3 -hydroxyphénoxy]-2-hydroxypropane. On a dissous 0,06 partie de ce bis-1,3-dioxo-acide dans 10 parties d'éthanol contenant 0,2 partie d'acide chlorhydrique concentré. Après quelques minutes, 0,04 partie de 1,3-bis(2-carb oxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane ont précipité en tant que solide incolore qui fondait à 216-2170 C avec décomposition.
Exemple 2:
Cyclisation
du 1, 3-bist4-(3-carboxy-1, 3-dioxo pro pyl)-3-hydroxy- phénoxy]-2-hydroxypropane
On a gardé une solution de 0.5 partie de sel disodique de 1,3-bis (2-carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxypropane dans 1000 parties d'hydroxyde de sodium aqueux 0,3 N à 250 C pendant 90 minutes. On a alors acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué en présence d'éther. Après agitation on a séparé la couche éthérique, on l'a séchée sur du sulfate de sodium et on l'a évaporée pour obtenir un résidu jaune de 1,3 -bis[4-(3-carboxy-l ,3 -dioxopropyl)-3-hydroxy- phénoxy]-2-hydroxypropane. On a dissous cette substance jaune dans 10 parties d'éthanol contenant 0,2 partie d'acide chlorhydrique.
Lorsqu'on a chauffé cette solution jusqu'à 500 C on a obtenu un précipité blanc de l,3-bis(2-carboxy- chromon-7-yloxy)-2-hydroxypropane. On l'a identifiée en comparant son spectre infrarouge à celui d'un échantillon authentique.
Préparation
du 1,3-bis[2-(3-carboxy-1 ,3-dioxopropyl)-3-hydroxy- phénoxy]-2-hydrnxyprnpane
On a extrait une solution de 0,0006 partie de 1,3-bis[2- (3-éthoxycarbonyl-1 ,3 -dioxopropyl)-3-hydroxyphénoxy]-2-hy- droxypropane dans 3 parties de chloroforme avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N. L'extrait aqueux avait le même spectre ultraviolet qu'une solution alcaline aqueuse du composé préparé comme dans l'exemple 1.
Claims (1)
- REVENDICATIONProcédé de préparation d'un composé de formule I: EMI3.1 dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, hydroxyle ou alcoxy, les groupes alcoyle ou alcoxy pouvant être substitués, et X est une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, substituée ou non substituée pouvant être interrompue par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique, ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou groupes carbonyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule Il:: EMI3.2 dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, R6 et X ont la signification ci-dessus, chaque paire de groupes Ai, A2 représente la paire de groupes - OH et - COCH2COCOOH, ou la chaîne - O - C(COOH) = CH - CO -, ou un de ses sels, à condition qu'au moins une des paires de groupes Al, A2 représente la paire de groupes - OH et - COCH2COCOOH, et, le cas échéant, on convertit le composé de formule I obtenu en un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou vice versa.SOUiREVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on conduit la cyclisation en présence d'un acide.2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on conduit la cyclisation dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles.3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à une température de 200 C à 1503 C.4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise le composé de formule II sous forme d'un de ses sels.5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé de formule I a la formule Ia: EMI3.3 dans laquelle X a la signification indiquée.6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X est une chaîne polyméthylénique contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ladite chaîne étant facultativement substituée par un groupe - OH.7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé de formule I est le 1,3-bis(2carboxychromon-5- yloxy)-2-hydroxypropane.
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