PROCEDE DE PREPARATION D'ESTER DE PHTALIDYLE DE
L'ACIDE PENICILLANIQUE
La présente invention concerne un procédé de préparation d'ester de phtalidyle de l'acide pénicillanique et, en particulier, elle concerne la préparation, d'hydrochlorure de phtalidyle de l'acide 6-(D(-)-alpha-
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
en utilisant, comme matière de départ, le 'dérivé de l'acide méthyl�ne-
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
formule dans laquelle M représente un métal alcalin tel que Na ou K ,
<EMI ID=5.1>
alkyle contenant 2 à 5 atomes de carbone.
Jusqu'à présent, on a proposé diverses méthodes de préparation d'ester de phtalidyle de l'acide aminobenzylpénicillanique, telles que les
<EMI ID=6.1>
des de brevet déposées en République fédérale d'Allemagne sous le <EMI ID=7.1>
n[deg.] 2.421.030 et sous le n[deg.] 2.225.149, etc. Ces méthodes comportent toutefois une phase générale de protection du groupe arnino au moyen d'agents de réaction convenables, puis son estérification. En d'autres termes, on peut dire que selon les procédés connus, le groupe amino
est protégé pour présenter une forme énamine ou est mis en réaction avec un aldéhyde benzylique pour donner la base de Schiff ou avec de l'acétone en milieu basique pour former d'Hétacilline, et est ensuite estérifié.
Toutefois, selon ces procédés connus, les conditions de réaction sont compliquées et, de plus, la réaction exige un temps long. En outre, on a constaté que ces méthodes présentaient certains inconvénients, en ce sens, notamment, qu'un produit intermédiaire résultant de la réaction devait essentiellement être isolé, ce qui pouvait entraîner un accroissement du prix de revient du composé voulu.
Selon la présente invention, on peut arriver à éliminer les inconvénients et les difficultés que présentent les procédés connus.
Le but principal de la présente invention est de procurer un procédé nouveau de préparation d'ester de phtalidyle de l'acide aminobenzylpénicillanique.
Ce but, ainsi que d'autres, peuvent être atteints par le procédé qui fait l'objet de la présente invention, procédé qui consiste à faire réagir un sel de l'acide méthylene-(bis)-alpha-aminophénylacétamidopénicillanique ayant la formule suivante :
<EMI ID=8.1>
formule dans laquelle M a la signification indiquée plus haut, avec du 3-bromophtalide ayant la formule suivante :
<EMI ID=9.1>
pour obtenir le composé ayant la formule suivante :
<EMI ID=10.1>
ce que l'on fait suivre d'une hydrolyse afin d'obtenir le composé voulu (I)
<EMI ID=11.1>
pénicillanique.
La présaite invention sera décrite de façon plus détaillée dans la suite de ce mémoire. En général, selon le procédé qui fait l'objet de la présente invention, le trihydrate d'ampicilline est mis en réaction avec un sel organique dans un solvant d'halogénure hydrocarboné pour donner un sel organique correspondant et de l'alpha-bromobenzylchloroformiate est mis en réaction selon le mécanisme de réaction de Friedel-Craft, en présence d'un acide de Lewis pour donner le 3-bromophtalide du composé (III) dont il a été question plus haut, qui peut être obtenu par une méthode clas sique.
La présente invention comporte les phases de préparation du composé
(II) par mise en réaction de trihydrate d'ampicilline avec un sel organique en présence d'un solvant d'halogénure hydrocarboné pour produire le sel organique correspondant; de préparation du composé (III) par l'acylation de Friedel-Craft d'alpha-bromobenzylchloroformiate en présence d'un catalyseur d'acide de Lewis, ou par l'une quelconque des méthodes classiques; de préparation du composé (IV) par mise en réaction du composé
(II) avec le composé (III) dans un solvant organique en présence d'un catalyseur convenable, et, enfin, de synthèse du compose voulu (I) par hydrolyse du composé (IV) au moyen d'acide chlorhydrique dilué en présence d'acétonitrile.
Les dessins qui sont annexés au présent mémoire descriptif représentent les spectres IR de chacun des composés des exemples qui seront donnés plus loin.
Dans les dessins annexés, la figure 1 représente le spectre IR de sels de triéthylamine de <EMI ID=12.1> la figure 2 représente le spectre IR de l'ester de phtalidyle de l'acide méthylène - (bis ) -alpha-aminophénylacétamidopénicillanique , et la figure 3 représente le spectre IR de l'ester de phtalidyle de <EMI ID=13.1>
présente invention.
La présente invention sera illustrée, de façon plus détaillée, par les exemples qui seront donnés ci-après, sans toutefois que ces exemples en limitent aucunement la portée.
EXEMPLE 1
Préparation de sel de triéthylamine d'acide méthylène -(bis)-alpha-aminophénylacétamidopénicillanique
On prépare une suspension en mettant en suspension 20,15 grammes
(0, 05 mole) de trihydrate d'ampicilline dans 200 ml de chlorure de méthylène, et on y ajoute 7 ml (0, 05 mole) de triéthylamine et 15 grammes de carbonate de potassium anhydre, puis on laisse réagir le mélange pendant une heure à la température ambiante. Lorsque la réaction est terminée et lorsqu'on ajoute 2, 5 ml (35 %, Ca 0, 025 mole) de solution aqueuse
de formaline au mélange obtenu, il se produit une réaction exothermique et, de ce fait, la température du mélange de réaction augmente. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on le laisse encore réagir pendant une heure. On sépare par filtration le carbonate de potassium hydraté obtenu et on sépare le solvant par distillation sous pression réduite. La matière duveteuse ainsi obtenue est soumise à une agitation avec de l'éther de pétrole pendant quatre heures pour donner
22 grammes (rendement 96,4 %) du composé voulu.
L'analyse de ce composé donne les résultats suivants :
<EMI ID=14.1>
EXEMPLE 2
Préparation de 3-bromo-(3H)-isobenzofuranone (3-bromophtalide)
On ajoute 14 grammes (0,11 mole) de chlorure d'aluminium anhydre à 50 ml de bisulfure de carbone et à cela, on ajoute 25 grammes (0, 1 mole) d'alpha-bromobenzylchloroformate pendant à peu près 30 minutes, en rnain-
<EMI ID=15.1>
gratte le chlorure d'aluminium qui s'est déposé sur la paroi du récipient de réaction, de façon qu'il puisse être dissous dans le mélange de réaction. On chauffe le mélange à la température ambiante et on le soumet à reflux pendant une heure, après quoi on le refroidit de nouveau à une température
<EMI ID=16.1>
On ajoute au mélange, sous agitation, 30 gramrnes de glace et 100 ml d'eau refroidie, puis on élimine le bisulfure de carbone par distillation à la vapeur d'eau. Après élimination du solvant par distillation, on ajoute
450 ml de tétrachlorure de carbone au résidu, puis on chaulfe le mélange de façon à en extraire le tétrachlorure de carbone. On soumet la solution de tétrachlorure de carbone ainsi extraite à distillation sous la pression réduite et on recristallise le résidu à partir d'éther de pétrole pour obtenir ainsi 12 grammes (rendement 53,6 %) du composé voulu, qui a un point de fusion de 79[deg.] C.
L'analyse du composé donne les résultats suivants :
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=19.1>
de carbonate de potassium et l'on refroidit le mélange obtenu à une température de l'ordre de 0[deg.] C à 5[deg.]C. On ajoute au mélange 10, 7 gram-
<EMI ID=20.1>
réagir pendant 2 heures à la température ambiante. Lorsque la réaction s'est achevée, on soumet le mélange de réaction à une dispersion dans
un litre d'eau refroidie et on soumet deux fois à extraction au moyen de
200 ml de chlorure de méthylène. Le chlorure de méthylène ainsi extrait est éliminé par distillation sous la pression réduite et la matière duveteuse obtenue est soumise à dispersion dans de l'eau refroidie, sous agitation, puis est soumise à filtration et est séchée pour donner 20 grammes
(rendement 82 %) du composé voulu.
L'analyse de ce composé donne les résultatssuivants :
<EMI ID=21.1>
EXEMPLE 4
Préparation d'hydrochlorure de phtalidyle de l'acide 6-D(-)-alpha-aminophén ylacé tamidopénicillanique
<EMI ID=22.1>
aminophénylacétamidopénicillanique obtenu par le procédé repris dans l'exemple 3 dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 6 ml d'acide chlorhydrique à 15 % et l'on soumet ensuite le mélange obtenu à agitation pendant 30 mi-
<EMI ID=23.1>
par distillation du mélange sous la pre ssion réduite est mis en suspension dans 200 ml d'eau et les substances non hydrolysées sont dissoutes par addition de 100 ml d'acétate d'éthyle. Ensuite, la phase eau séparée est
saturée au moyen de chlorure de sodium et la phase huile obtenue est sou- <EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
La couche de chlorure de méthylène séparée est déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé par distillation sous la pression réduite. Après cela, on ajoute de l'éther au résidu obtenu afin d'obtenir la précipitation. On soumet les cristaux obtenus à filtration, on
les lave et on le s sèche pour obtenir 14 grammes (rendement 65,8 %) du composé voulu. On prend encore 4 grammes de substances non hydrolysées de la couche d'acétate d'éthyle. Comme calculé par la récupération, le rendement du composé est de 82 %. Ce composé est une poudre cristal-
<EMI ID=26.1>
L'analyse du composé donne les résultats suivants :
<EMI ID=27.1>