BE482075A - - Google Patents

Description

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 eprocédé de préparation dlacîdes octahydrophénanthrëne-2- 
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 carboxyliques et leurs dérivés,' 
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 Au brevet 17ï:1"t r#i<',oJCC du 30 juin à;g40 , de la o.0manrl:l1i.t'e;;,so il est décrit, Câ110âL peut obtenir des acides hydrophénaiithpène-2-carboxyllques et leurs dérivés en traitant des 1-cétohydpophénanthrënea qui corit'-8niiei-it en position 2, En! plus d'un radical hydrocarboné,, un 2X'j.V OYtï: ivxüit. d'un groupe cé?î?lJoiry3.;Lque et, en pcnition 7:

   un groupe hydroxyle phér,ol ique libre ou un substituant pouvant être 'cransformé 

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 en un groupe de ce genre, par un composé organo-metallique correspondant au radical hydrocarboné qu'on veut introduire en position 1, on éliminant directement ou indirectement le groupe   nydroxyle   tertiaire résultant de ce craitement, et en transformant le cas échéant la dérivé fonctionnel du groupe carboxylique placé en position 2 en groupe carboxylique libre et/ou le substituant en position 7 en groupe hydroxyle libre, les liaisons multiples non aromatiques étant hydrogénées à l'une quelconque des phases du procédé, après la réaction avec le composé   organe-métallique..   



   On peut obtenir également, de cette   faon9   des acides 
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 octahydrophénanthrèno-2'-carboxyliques et leurs dérivés. Toute- fois les rendements obtenus ne sont pas satisfaisants parce que les produits finals sont obtenus sous forme de mélanges complexes dont les composants actifs ne peuvent être séparés qu'au prix de grandes pertes. 



   La demanderesse a trouvé   qu'on   peut éviter cette difficulté et obtenir avec un bon rendement les produits 
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 désirés, lorsqu'on emploie les 1-céto-octahyârophénanth ènes initiaux   à   l'état de leurs différents racémiques ou de leurs différents antipodes optiques. Les produits initiaux contiennent trois atomes de carbone   asymétriques   ce qui correspond à 4 racémiques ou à 8 antipodes optiques. Les produits finals contiennent un autre atome de carbone asymétrique, ce qui porte le nombre des isomères à 8 racémiques ou à   16   antipodes 

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 optiques.

   L'avantage du présent procédé sur celui du brevec No.456.568 mentionné ci-dessus consiste donc en ce qu'après la réaction avec le composé   organo-métallique,   au lieu de mélanges très complexes, presqu'inséparables, on obtient tout au plus 2 racémiques lorsqu'on part d'un des racémiques d'ester cétonique ou 2 antipodes optiques lorsqu'on part d'un seul ester cétonique optiquement actif, racémîques et antipodes qu'il n'est pas difficile de séparer ensuite en leurs composants purs, par exemple par cristallisation fractionnée, par chroma- tographie ou par sublimation. Si les conditions de la réaction sont convenablement choisies, la synthèse peut aussi être con- duite de façon à favoriser fortement la formation de l'un des deux racémiques ou de l'un des deux antipodes. 



   Les produits de départ ont les mêmes groupes fonc- tionnels que ceux du brevet mentionné plus haut. ils contiennent donc en position 1   un   groupe cétonique et en position 2 un radical hydrocarboné, par exemple un radical alcoyle tel que méthyle, éthyle ou propyle, ou un radical alcoylénique tel qu'un radical allyle, ainsi qu'un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxylique tel qu'un groupe carbométhoxy, carbéthoxy ou   carbobenzyloxy.   Ils portent en outre en position 7 un groupe hydroxyle phénolique libre ou un substituant pouvant être transformé en un groupe de ce genre.

   Ce substituant peut être par exemple un groupe hydroxyle éthérifié par le méthanol, l'éthanol, les phénols, les alcools   benzyliques,   etc., ou 

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 estérifié par un acide organique ou minéral, un groupe NO2, un groupe aminogène ou un atome d'halogène. Il est avantageux de partir d'esters méthyliques à configuration stérique uni- 
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 taire des acides l-céto-2-méthyl-7-alcoyloxy- et surtout des acides 1-céto-2-méthyl-7-néthoxy-1,2,J,4,9,la,11,12-octahydro- phénanthréne.2-carboxyliques. On peut obtenir les racémiques 1-cétorctahydrophénanthrênes qui servent de produits initiaux, par exemple par cristallisation fractionnée, par chromatogra- phie ou par sublimation. A partir des racémiques, on prépare les composés optiquement actifs de manière habituelle.

   La trans- 
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 formation ultérieure des 1-céto-octahydrophénanthrënes de la présente invention est effectuée par exemple suivant les indications du brevet No.456.568 mentionné ci-dessus. 



   Pour introduire selon l'invention des radicaux hydro- carbonés en position 1, par exemple un radical alcoyle tel que le radical méthyle, éthyle ou propyle, un radical alcoylénique, comme le radical allyle, un radical aralcoyle tel que le radical benzyle ou un radical   alcinyle   tel que le radical éthinyle, on condense donc les produits de départ, au cours d'une première réaction, avec les composés organo-métalliques correspondants, par exemple avec des halogénures organo-magnésiens ou organo- zinciques, avec des composés alcoyles ou alcinyles   alcalins,   etc. Le groupe hydroxyle tertiaire des alcools tertiaires obtenus est ensuite éliminé directement ou indirectement, le cas échéant après hydrogénation des liaisons multiples des 

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   chaînes   latérales.

   Cette élimination peut avoir lieu par exemple avec formation d'une double liaison entre atomes de carbone.A cet effet on scinde de l'eau de ces composés directe- ment ou on remplace tout d'abord le groupe hydroxyle par un halogène ou par un radical ester ou   éther.   Un groupe hydroxyle ainsi transformé peut être ensuite éliminé, par exemple par décomposition thermique au par traitement au moyen d'agents permettant de   scinder   des acides ou des alcools de ces composés. 



  La scission du groupe hydroxyle tertiaire, formé au cours de la réaction mentionnée plus haut avec le composé organo-mé-   tallique,   peut aussi avoir lieu par action d'un excès du   composé   organo-métallique, à chaud.L'élimination du groupe hydroxyle ou de Interne d'halogène peut aussi être effectuée par   réduction,   par exemple au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur contenant un métal noble, ou encore au moyen d'acide   iodhydrique   en présence   diacide   acétique cristallisable. 



  La transformation du dérivé fonctionnel du groupe carboxylique de la position 2 en un groupe carboxylique libre, et/ou celle du substituant de la position 7 en un groupe hydroxyle libre, a lieu, notemment s'il   s'agît   d'esters ou   d'éthers,   au moyen   d'agents   hydrolysant.

   Pour l'éther   benzylique   par exemple, on peut   auo@@     @@@@eyer   des réducteurs. 'Un groupe aninegène en po- sition 7 est transformé par diezotation et chauffage en groupe   hydroxyle     correspondant.   La   transformation   des deux substituants menticanés des positions 2 et 7 en groupes carboxyles respective- 

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   ment.   hydroxyleslibres, peut avoir lieu aussi par étapes et dans 
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 :1' i::

  MpC=' G cj,u 1 urm-# pour saturer les liaisons multiples non aromatiques entre atomes de carbone, notamment les liaisons doubles ou triples Introduites par scission du groupe hydroxyle tertiaire ou par condensation avec des composés organe-métalliques non   saicurés,   on hydrogène le cas échéant à une étape quelconque de la synthèse,   âpres   la condensation avec le composé organo-   métallique.   Pour cela on emploie par exemple des méthodes chimiques, telles que 1'hydrogénation catalytique ou électro- 
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 3.ytique, l'hydrogénation à lhydrogèn9naissant, ou encore des méthodes biochimiques.

   Si un radical non saturé a été intro- duit, sa liaison non saturés ainsi que la double liaison produite au cours de la scission du groupe hydroxyle tertiaire peuvent aussi être hydrogénées à deux étapes différentes de la réaction.   On   peut notamment saturer d'abord avec de   l'hydro-   gêne la liaison non saturée introduite avec le radical non saturé, puis éliminer le groupe hydroxyle tertiaire avec forma- tion d'une double liaison , et enfin hydrogéner cette dernière. 



   Les composés obtenus qui contiennent un groupe car-   boxyle   libre peuvent être estérifiés par exemple directement avec du diazo-méthane ou du diazo-éthane, ou indirecte- , mont par l'intermédiaire de leur chlorure d'acide ou de leurs sels alcalins.On peut enfin estérifier ou éthérifier de façon connue los groupes hydroxyles phénoliques libres.

   On mentionnera ici les esters obtenus avec des acides organiques, spécialement 

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 avec des aciden aliphatiques et des acides aromatiques, tels que   façade   acétique, l'acide propionique, l'acide   butyrique,   l'acide palmitique, 1 acide stéarique et l'acide benzoique, avec des acides sulfoniques, des acides   polycarboxyliques   ou des acides sulfocarboxylique et finalement avec des acides   minéraux,   tels que l'acide sulfurique, les acides phosphoriques, l'acide carbonique et leurs dérivés. Parmi les éthers on mentionnera spécialement par exemple les éthers d'elcoyles tels que les éthers méthylique, éthylique ou pro- propylique et les glucosides. 



   Les acides carboxyliques libres peuvent être trans- formés en carboxylates, par exemple de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou d'ammonium. Si le radical ester ou éther contient, en position   7,   des groupes basiques, on peut préparer des sels corresponants avec des acides minéraux, par exemple aussi des sels bétaïniques. Les sels en question s'emploient notamment en solution aqueuse ou pour la thérapie par dépôt. 



   Les produits obtenus par   lprésent   procédé peuvent être employée comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments. 



   L'invention sera maintenant décrite plus en détail dans les exemples suivants qui, toutefois, n'en limitent pas l'étendue. Sauf mention spéciale, les quantités indiquées   s'enten-   dent en poids.Les températures sont données en degrés centigrades. 

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   Exemple 1. 



  On dissout 6,04 parties   d'ester   méthylique de l'acide 
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 '1-méthoxy+1-oxo-2-méthyl-1,2,J,4,f,la,1),12-ociahyârofInénen-   thrène-2-carboxylique,   fondant à 132 - 134 , de formule : 
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 (ester que   l'on obtient   par exemple par cristallisation frac- .   tionnée   du mélange brut des esters méthyliques de l'acide 
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 racémique 7-méthoxy-1-oxop2-méthyl-1,2,3,,9,10,11,12-octa- hydrophénanthrene-2-carboxylique), dans 75 parties en volume de benzène et on introduit la solution, à 0 , en agitant, dans une solution de Grignard obtenue à partir de 0,72 partie de magnésium, de 4,6 parties   d'iodure   d'éthyle et de 75 parties d'éther.

   On fait ensuite bouillir au reflux le mélange réac- tionnel pendant une demi-heure, on refroidit avec de la glace et   l'on   décompose avec de la glace et de l'acide chlorhydrique. 



  La solution dans le benzène et l'éther, lavée à   l'eau,   puis séchée, laisse, après évaporation, une huile visqueuse de couleur jaune. Cette huile distille sans décomposition sous une pression de 0,02 mm à 175 - 180 . L'huile incolore ainsi obtenue est l'ester méthylique de l'acide 7-méthoxy-1-hydroxy- 
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 lWéthyl-2-méthyl-1,2y,,9,10,11,12-octahydrophénanthrneR2- 

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 carboxylique; de formule 
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 cet ester cristallise par traitement au méthanol. Après recri-   stallisation   dans le même solvant il fond à 102 - 103 . 



  Pour scinder de l'eau on dissout 2,3 parties du carbinol fondant à 102 - 1030 dans 20 parties de pyridine, on ajoute 4 parties en volume d'oxychlorure de phosphore et l'on fait bouillir le mélange au reflux pendant'une demi-heure. Après refroidissement on verse sur de la glace et l'on reprend à l'éther le produit de la réaction qui précipite à l'état huileux. 



  On lave la solution éthérée à l'acide chlorhydrique et à l'eau, on sèche et évapore l'éther. Le résidu, une huile de couleur brun clair est l'ester méthylique brut de l'acide 7-méthoxy- 
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 g-éthy2idéne-2-méthyl-1,2,3,,9,0,13,12-octahydrophénanthrénem 2-carboxylique. Pour saponifier le groupe carbométhoxy, on chauffe ce composé sans autre purification dans un mélange de 6 parties d'hydroxyde de potasssium et de 20 parties en volume d'alcool à 95%, dans un récipient ouvert, à 170 - 180 . On dilue le mélange réactionnel obtenu avec de l'eau et on extrait à l'éther. En traitant la solution alcaline aqueuse ainsi ob- tenue avec de l'acide chlorhydrique en excès, on obtient l'acide 

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 carboxylique non saturé.

   Par cristallisation fractionnée dans de l'acétone et du méthanol, on sépare les deux acides isomères 
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 7-méthoxy-1-éthylidne-2-méthyl-1,2,3,,9,3,11912-octahydro- phénanthrâne-2-carboxylique5de formule : 
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 sous forme de rhomboèdres fondant à 195 - 197o et d'aiguilles   fondant à   179 - 181 . 



   Pour hydrogéner la double liaison obtenue par scission d'eau, on dissout 4,8 parties d'un mélange de ces deux acides carboxyliques isomères non saturés, dans 450 parties en volume de méthanol et on hydrogène en présence de 4,8 parties d'oxyde de platine, à température ordinaire. Lorsque l'absorption d'hydrogene est terminée, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre la solution méthanolique.

   On dissout le résidu cristallin dans de l'acétone, on concentre un peu la solution et on laisse cristalliser., Les aiguilles ainsi   ootenues   sont 
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 l'acide 'l-méthoxy-1-éthyxa2-méthyl-1,2,5,4,9,.G,11,32-octa- nydrophéFa.anthrne-2carboxyique fondant à 227 - 229, de formule , 
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 Par concentration des eaux-mères de cet acide et par recri- stallisationsrépétées dans le métahnol, on obtient l'acide 
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 7-mé ti-xog-1-é thg3. -2 mé thyl-1, 2, 3, , 9, z 0,11,12-o c tahydrophénan- thràne-2-carboxylique isomère qui fond à 187 - 183 0 
Pour hydrolyser le groupe   méthoxy,   on chauffe 1 partie d'acide   méthoxylé,   fondant à 187 - 188 ,avec 10 parties en poids de chlorhydrate de pyridine, à 170 - 180  pendant 3 heures.

   On ajoute de l'acide chlorhydrique et de l'éther à la fusion refroidie et on agite le mélange. On lave la solution ethérée obtenue avec de   l'acide   chlorhydrique, avec une solution diluée de 'bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche, con- centre et obtient, après recristallisation du résidu dans le 
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 méthanol, l'acide 7hgdroxy-Y-éthyl2-méthyl-Y,2,3,4,9,10,1Y, 12-oetahydrophënanthrâne-2-carboxyIlque sous forme de paillettes prismatiques   fondant à   181 - 182 , de formule 
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      L'acide   méthoxylé   fondant à 227 - 229  fournit, par 
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 traitement analogue, l'acide 7-hydroxy-1-éthyi-2-méthyl-1,2,3, 4,9,10,11,

  12-octahydrophénanthrène-2-caÉ-ooxylîque isomère qui fond à   175 -    1770   après recristallisation dans le méthanol, et qui se présente sous forme de paillettes brillantes. 

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   On peut aussi effectuer l'hydrolyse du groupe méthoxy en chauffant 1 partie d'acide méthoxylé à 200 , pendant 5 heures, dans un tube scellé, avec un mélange de 5 parties d'hydroxyde de potassium et de 12 parties en volume de méthanol, puis en isolant l'acide   hydroxylé   de manière usuelle. 



   Exemple 2. 



   Dans une solution d'acétylure de sodium préparée à partir de 5 parties de sodium, de   100   parties en volume   d'ammoniac   liquide, d'un petit excès d'acétylène et de 100 par-   @   en volume d'éther, on ajoute à   @50 ,  en remuant, 10 parties   d'ester   méthylique pulvérisé de l'acide   7-méthoxy-l-oxo-2-méthyl-   
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 i,2,3,4,9,îO,11,12-octahydrophénanthréne-2-caPôoxylique, fon- dant à 132 - 134 . Au bout d'une heure, on enlève le mélange réfrigérant;   l'ammoniaque   s'évapore lentement, en deux heures environ.

   On ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis on extrait à l'éthero On lave la solution éthérée avec une solution aqueuse d'ammoniaque, puis à   l'eau,   on la sèche et on évapore l'éther. Le résidu est un produit cristallisé blanc comme neige, dont on peut séparer, par cristallisation fractionnée dans l'acétone et le méthanol, les deux esters méthyliques des acides isomères   7-méthoxy-l-   
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 hydroxyry5l-éthinyl-2méthyl-1,2,3,,9,10,31,12octahydrophénan- thrène-2-carboxyliques de formule : 
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 Ces esters fondent à 158 -   1590   et 117 - 120  respectivement. 



   Pour transformer le groupe éthinyle en groupe éthyle, on hydrogène 7,8 parties de l'éthinyl-carbinol à point de fusion le plus élevé et qui n'est pas entièrement débarrassé de l'isomère à point de fusion moins élevé, dans 250 parties en volume de méthanol, en présence de 0,8 partie d'oxyde de platine. Lorsque la quantité calculée d'hydrogène a été ab- sorbée, l'hydrogénation   s'arrête.   On filtre alors le catalyseur et l'on concentre fortement la solution méthanolique. Par refroidissement, on obtient plus de 7   parties   de cristaux de l'ester méthylique de l'acide   7-méthoxy-l-hydroxy-l-éthyl-2-   
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 méthyl-1,2,3,4,9,la,11,12-octahydrophénanthrène-2-carboxylique, fondant à 102 - 103 , décrit   à   l'exemple 1. 



   Exemple 3. 



   On fait réagir, suivant les indications de l'exemple 2, 1,5 partie du racémique, fondant à 86 - 88 , de l'ester 
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 méthylique de l'acide 7-méthoxy-1-oxo-2-méthyl-l,2,3,4,9,10, 11,12-octahydrophénanthréne-2-carboxylique, en suspension dans l'éther, avec une solution d'acétylure de sodium, préparée à partir de 0,5 partie de sodium, 30 parties en volume d'ammoniac liquide et un léger excès d'acétylène. Le produit de la réaction, qui donne des cristaux en forme de prismes après cristallisation dans un mélange d'acétone et de méthanol, est l'ester méthylique 
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 de l'acide 7-méthoxy-1-hydroxy-1-éthinyi-2-méthyl-1,2,3,4,9,10, .1,12octahydrophénanthrne-2-carboxylique, fondant à 139 - 141 . 

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   On hydrogène ensuite 1 partie de ce carbinol dans 50 parties en volume d'alcool, en présence de 0,1   parole   d'un catalyseur au platine, pour obtenir l'ester méthylique de 
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 l'acide 7-méthoxy-1-hydroxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4, 9,la,il, 12-octahgdrophênanthrne-2-carboxylique, ester qui se présente, après recristallisation dans le méthanol, sous forme de longues aiguilles fondant à 112,5 - 114 .A partir de ce produit, on peut, entrant selon les indications de l'exemple 1, obtenir 
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 les deux acides 7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4,9,la,11,12- octahydrophénanthrâne-2-carboxylîques, fondant respectivement à 179 - 181  et 189 - 191 . 



   On peut effectuer d'une façon analogue l'addition d'acétylène et l'hydrogénation de la triple liaison acétylénique avec d'autres   1-céto-octahydrophénanthrênes,   par exemple avec les 2 racémiques fondant respectivement à 101 - 102  et 127 - 128 , de l'ester méthylique de l'acide 7-méthoxy-1-oxo-2- 
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 méthyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophénanthrène-2-carboxylique. 



  Les produits obtenus sont ensuite transformés suivant les indications de l'exemple 1, en acides octahydrophénanthrènes-2- carboxyliques correspondants. On peut ainsi transformer par   @   exemple l'ester méthylique de l'acide 7-méthoxy-1-oxo-2-méthyl- 
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 1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophénanthrène-2-carboxylique, qui fond à 127 - 128 , en acide 7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4,9,lO, 13,12Toctahydrophénanthrêne-2-carboxylique fondant à 213 - 215  et par hydrolyse du groupe méthoxy en l'hydroxyacide corres- 

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 pondant qui   fond à   212 - 214 . 



    Exemple 4.    



   On met en suspension 2,3 parties d'acide 7-méthoxy- 
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 l-éthyl-2-méthy3-1,2,3,4,9,la,11,12-oc%ahydrophénanthrène-2- carboxylique fondant à 227 - 229 , décrit à   1 exemple   1, dans 50 parties en volume de benzène et on ajoute goutte à goutte 5 parties en volume de chlorure d'oxalyle. Une violente réaction se produit après un court chauffage. On laisse reposer à température ordinaire pendant une nuit, puis on évapore le solvant dans le vide. Le résidu qu'on obtient sous forme d'une huile jaune clair, cristallise après addition d'éther de pétrole,. 



  Après recristallisation dans un mélange de benzêne et d'éther de pétrole, le chlorure de l'acide   7-méthoxy-l-éthyl-2-méthyl-   
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 1,2,3,4,9,10,11,12-octahydroph6nanthrêne-2-carboxylique de formule : 
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 fond à 90 - 91 . 



   On fond 2 parties de ce chlorure d'acide fondant à 90 - 91 , avec 2 parties en poids de 1-menthol, au bain d'huile à 11u , dans une atmosphère d'azote. Un vif dégagement d'acide chlorhydrique se produit lorsque la température du 

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 bain d'huile atteint environ 120 , et prend fin au bout d'une heure. Lorsque la fusion est refroidie on la dissout dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole et   l'on   chromatogra- phie à 50 parties d'oxyde d'aluminium. Par élution à l'éther de pétrole et évaporation du solvant, on obtient l'ester 
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 1-menthylique pur de l'acide 7--méthoxy-1-étnyl-2--mëthyl- l,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophénanthréne-2-carboxylique sous forme d'une huile incolore. 



   Le chlorure d'acide décrit ci-dessus réagit d'une façon analogue avec des alcools, des amino-alcools, des hydroxyacides ou des phénols en donnant les esters correspon- carboxyle   dants.   On peut aussi effectuer l'estérification du   groupe/en   chauffant un sel, par exemple le sel de sodium de l'acide carboxylique, avec le composé halogéné correspondant. 



   Exemple 5. 



   On ajoute un faible excès d'une solution éthérée de 
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 diazométhane à une partie d'acide 7-hydroxy-1-é%hyl-2-méthyl-   1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophénanthrène-2-carboxylique   décrit à l'exemple 1, fondant à 181 - 1820.  Apres   évaporation du sol- vant, on obtient un produit huileux qui est l'ester méthylique 
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 de l'acide 7-hydroxy-l-éthyl-2-méthyl-I,2,3,4,9,10,11,12-octa- riydrophénanthréneT2-carbDxy3ique; on le dissout sans autre purification dans 30 parties en volume d'une solution deux fois normale d'hydroxyde de sodium et   l'on   secoue vivement après avoir ajouté un petit excès de sulfate de diméthyle.

   On reprend dans 

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 l'éther   @   qui a précipité, on l'agite avec une solution d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, puis on évapore le solvant après séchage. En recristallisant le résidu dans le méthanol, on obtient   l'ester   méthylique de l'acide 7-méthoxy- 
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 i-é i,hy.,2mé hylly 29 39 9910911,, î2P-ocahyd.rophénanhrëne2 carboxylique qui fond à   120 -  121 , de formule : 
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 On obtient le même composé par estérification directe avec du diazométhane, de l'acide méthoxylé décrit à l'exemple 1 et qui fond à 187 - 188 .

   Les esters méthyliques des acides 
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 7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyi-1,2,J,4,9,la,11,12-octahydrophénan- thrêne 2-esrboxyliques correspondant aux   hydroxyacides   de points   d   fusion 175 - 177  (exemple 1) et 212 - 214  (exemple 3), fondent respectivement à 49 - 50  et 91 - 92 . 



   L'éthérification du groupe hydroxyle phénolique réussit également lorsqu'on chauffe ses sels,par exemple ses 
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 ;!.als alcalins, avec l'halogénure d'alcoylecorreaponàant. 



    Exemple 6.    



  On dissout une partie de l'ester méthylique brut de 
 EMI17.5 
 l'acide 7-hdroxNi-éthyl-2-méthy11,2,3,,9,10a11,12-octa-   hydrophénanthrne-2-carboxylique   obtenu suivant les indications de l'exemple 5p dans 10 parties en volume   dpyridine,   on ajoute 

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 10 parties en volume d'anhydride acétique, puis on chauffe le mélange au bain-marié pendant 5 heures, Après refroidissement on verse dans   l'eau;,   on extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on la sèche et on évapore l'éther.

   Par recristallisation du résidu dans le méthanol, on obtient l'ester méthylique de l'acide 7-acétoxy-1-éthyl-2- 
 EMI18.1 
 éthyl-1,2,3,,9,10,11,12-octahydrophénanthréne-2-carboxylique de formule : 
 EMI18.2 
 qui fond à 92 -93 . 



   On peut acétyler de la même facon en position 7 
 EMI18.3 
 l'acide 7-hydroxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4,9,1o,11,12-octa- hydrophénanthrène-2-carboxylîque décrit à l'exemple 1, fondant à 181 - 1820. 



   Pour préparer des esters supérieurs en position 7, on fait agir avantageusement les halogénures d'acides supérieurs correspondants, en présence d'une base organique telle que la pyridine. 



   Exemple 7. 



   Dans une solution d'un réactif de Grignard, préparée partir de   1,4   partie de magnésium, de 8,4 parties d'iodure 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 de méthyle et de 150 parties en volume d'éther, on fait arriver à 0 . en agitant bien, 12 parties d'ester méthylique 
 EMI19.1 
 de l'acide 7-méthoxy-1-oxo-2-méthyl-1,2,J,4,9,iO,11,12-octa- hydrophéna.nthréne-2-carboxylique fondant à 132 - 1340, dissous dans 150 parties en volume de benzène. On fait ensuite bouillir au reflux pendant   1/2   heure encore le mélange obtenu, puis on le refroidit et on le traite avec de la glace et de l'acide chlorhydrique étendu. Après avoir ajouté de l'éther on lave la couche de benzène et d'éther avec de l'eau, on la sèche puis on évapore les solvants.

   Le résidu est une huile de couleur jaune qui cristallise sous forme d'aiguilles après addition de méthanol. Après recristallisation dans le méthanol, l'ester 
 EMI19.2 
 méthylique de l'acide 7-méthoxy-1-hydroxy-l,2-diméthyl-l,2,3,4, 9,10,11,12-octahydrophénanthréne-2-carboxylique, de formule : 
 EMI19.3 
 fond à 125 -  1260.   



   Pour scinder de l'eau de ce composé, on fait bouillir 2,5 parties de ce carbinol fondant à 125 - 126  pendant une demi-heure dans un mélange de 25 parties en volume de pyridine et de 2,5 parties en volume d'oxychlorure de phosphore. Après refroidissement on verse sur de la glace et de l'acide chlor- hydrique, on extrait à l'éther, on lave la solution éthérée   à   l'eau, après quoi on la sèche et on évapore complètement. 

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  Le résidu cristallise immédiatement après addition de méthanol. 



  Par recristallisation dans le méthanol, on obtient l'ester 
 EMI20.1 
 méthylique pur de l'acide 7-méthoxy-1-méthylène-2-méthyl- I,2,3,4,991,11912-octahydrophénanthrneT2carboxyzique, de   formule -    
 EMI20.2 
 sous forme de paillettes fondant à 115 - 116 . 



   On peut aussi scinder de l'eau de ce composé en chauffant au reflux une partie de ce carbinol, pendant plusieurs heures, dans un mélange de une partie d'acide oxalique et de 10 parties d'acide acétique cristallisable. 



   Pour saponifier le groupe carbométhoxy, on dissout, 2,5 parties du produit brut obtenu par scission d'eau, dans 10 parties en volume d'alcool et l'on chauffe à 1700 environ, en récipient ouvert, après addition de 7,5 parties d'hydroxyde de potassium, jusqu'à ce que le sel de potassium précipite. 



  Lorsque la fusion est refroidie on la dissout dans de l'eau et l'on extrait de la solution alcaline une faible quantité d'une partie neutre au moyen d'éther. On acidifie ensuite la couche alcaline aqueuse et l'on fait une recristallisation fractionnée dans l'acétone et le méthanol, de   l'acide   précipité sous forme cristalline. On obtient ainsi principalement l'acide 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 7-méthoxy-1-méthylène-2-méthyl-î,2,3,4,9,îo,11,12-octahydro-   phénanthrène-2-carboxylique   qui cristallise sous forme de plaques prismatiques et fond à 185 - 187 .On peut isoler des eaux-mères l'acide isomère sous forme de rhomboèdres fondant à 167 - 168 . 



   On dissout 8 parties d'un mélange des deux acides non saturés fondant à 185 -187 et à 167 - 1680 respectivement, dans 1000 parties en volume de méthanol et on hydrogène en pré- sence de 8 parties   d'un   catalyseur au platine, à température ordinaire. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène équivalant à 1 mol, l'hydrogénation s'arrête. On filtre alors le catalyseur et on évapore la solution méthanolique. Par cristallisation fractionnée dans l'acétone et le méthanol, on obtient à partir du résidu, les deux acides   7-méthoxy-1,2-   
 EMI21.2 
 diméthyl-l,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophénanthrène-2-carboxyliqueh de formule schématique : 
 EMI21.3 
 qui fondent à 205 - 207  et 198 - 2000 respectivement. 



   On peut aussi effectuer là réaction de Grignard et les autres opérations conformément aux exemples précédents, en partant d'autres   1-céto-octahydrophénanthrènes.,   par exemple en partant des racémiques de   !lester   méthylique de l'acide 7-méthoxy- 
 EMI21.4 
 . m ox  m2'-m thri-1 D 2, 3, , g, .0,11,12-. oc tahydrophént thrne -2 carbo- kylique fondant à 86 -88 ,   lo@ -   102  et 127 - 1280 respective-    ment.  

Claims (1)

1. Revendications. EMI22.1

   1<.) Procédé de préparation d'acides octahydrophénanthrène- 2-carboxyliques et de leurs dérivés par traitement de 1-céto- EMI22.2 octahydrophénanthrènea portant en position 2, en plus d'un radical hydrocarboné, un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxylique et en position 7 un groupe hydroxyle phénolique libre ou un substituant pouvant être transformé en un groupe de ce genre, par un composé organo-métallique correspondant au radical hydrocarboné qu'on veut introduire en position 1, élimination du groupe hydroxyle tertiaire nouvellement formé par voie directe ou indirecte, et, le cas échéant,

   transforma- placé en position 2 @ tion du dérivé fonctionnel du groupe carboxylique/en un groupe carboxylique libre et/ou du substituant placé en position 7 en groupe hydroxyle libre et hydrogénation des liaisons mul- tiples non aromatiques au cours d'une quelconque des étapes du procédé, après la réaction avec le composé organo-métallique, procédé caractérisé en ce qu'on emploie comme produits initiaux des composés de configuration stériquement unitaire .

   2.) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie comme produits initiaux des esters méthyliques EMI22.3 d'acides r-alcor.j--1-o.o-2dméthyl-1,2,3,s93s11.?-octahrdro. phénenthrène-2-carboxyliques stériquement unitaires.

   3.) Procédé suivant les revendications 1 et 2, carac- térisé en ce qu'on emploie comme produit initial l'ester EMI22.4 méthylique de l'acide 7-métho-1-oRO-2-méthl-1, 2, 3, +9 9, l,11,12s <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 octahydrophénanthrâne-2-carboxylique sous forme d'un composé stériquement unitaire.

   4.) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des esters méthyliques diacides 7-alcoxy- EMI23.2 .-oxo-2-méthyl-->l, 2, 3, +, 9,1, .1, l2Toctahydrophénanthrône-2 carboxyliques stériquement unitaires sur un halogénure d'alcoyl-magnésium.

   5.) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des esters méthyliques diacides EMI23.3 7-alcoxy-.-oxo-2-méthyl-1, 2, 3, k, 9,1,11D 12-octahydrophénan- thrène-2-carboxyliques stériquement unitaires sur un acétylure d'un métal alcalin.

   6.) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester méthylique de l'acide 7-méthoxy- EMI23.4 l-oxo-2-méthyl-la2,J,4,9,10,11,12-octahyâropîiénanthréne-2- carboxylique, sous forme d'un composé sériquement unitaire, sur un halogénure d'alcoyl-magnésium.

   7.) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester méthylique de l'acide 7-méthoxy- EMI23.5 1-oxo-2-méthyl-1,2,3,4,9,10,11,12-cetahydrophénanthrêne-2- carboxylique sous forme d'un composé stériquement unitaire sur un acétylure d'un métal alcalin.

   8.) Procédé suivant les revendications 1 -, 7, caractérisé en ce qu'on emploie comme produits initiaux les différents racémiques. <Desc/Clms Page number 24>

   9.) En tant que nouveaux et pour autant qu'ils ne sont pas employés en thérapeutique humaine : a) Les différents composés 1,2,3,4,9,10,11,12-octa- EMI24.1 hydrophénanthréniquea stérlquement unitaires qui portent aux positions 1 et 2 des radicaux d'hydrocarbures, à la position 2 un groupe carboxylique libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxylique et à la position 7 un groupe hydroxyle phénolique ou un substituant pouvant être transformé en un groupe de ce genre. b) Les différents composés stériquement unitaires de EMI24.2 formule générale alcool -G00R rey -alcoyl ocr -alcoyl dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical d'un hydrocarbure et X un groupe hydroxyle libre, éthérifié ou estérifié.

   EMI24.3 c) L'acide 7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,J,4,9,10,11, 12-octahydrophénanthréne-2-carboxylique, de formule : EMI24.4 fondant à 187 - 188 . EMI24.5 d) L'acide 7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,),4,9,10,11, 12--octahydrophënanthrene-2-carboxyllque de formule :

   <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 fondant à 189 - 191 . EMI25.2 e) L'acide -oxygyl-éthyî-2-méthyi-1,2,,,g,î0,lî,î2- octahydrophénanthréne-2-carboxylique de formule : EMI25.3 fondant à 181 - 182 . f) L'ester méthylique de l'acide 7-méthoxy-l-éthyl-2- EMI25.4 méthyl-1,2,J,4,9,10,11,12-octahydrophénanthréne-2-carboxylique EMI25.5 de formule formule CH3 ormu1. , -COOCH3 ¯C2H5 ISco- fondant à 120 -121 . g) L'ester méthylique de l'acide 7-acétoxy-l-éthyl-2- EMI25.6 méthyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophénanthrêne-2-carboxylique de formule : EMI25.7 <Desc/Clms Page number 26> fondant à 92 - 93 . EMI26.1 h) L'acide 7-métiloy-i, 2-diméthy2,ï, 2, 3, %d, 9, ï0, 7-7.,12 octahydrophénanthrène-2-carboxylique de formule EMI26.2