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PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES CETONES TRICYCLIQUES ET NOUVEAUX
COMPOSES AINSI OBTENUS.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de cétones tricycliques de formule :
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dans laquelle n désigne un nombre entier, qui est toutefois au plus égal à 3, et R un reste alcoyle, en particulier un reste méthyle, et qui pré- sentent en position@' un groupe hydroxy ou oxo libre ou fonctionnelle- ment modifie ou bien une double liais.on partant de l'atome de carbone #,.
Ces-composés ont une grande importance comme produits intermédiaires pour ,la synthèse de stéroïdes et de composés analogues aux stérpides. C'est ainsi que les dicétones de formule :
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constituent de précieuses substances de départ pour la synthèse totale de stéroïdes.
Le procédé de la présente invention est caractérisé par le fait qu'on fait réagir sur des composés métalliques d'alcoyles., des composés ré- pondant à la formule :
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dans laquelle n désigne un nombre entier, au plus toutefois égal à 3, R un reste alcoyle et X un groupe carboxylique fonctionnellement modifié conte- nant de l'azote, par exemple un groupe nitrile ou un groupe carbamyle, et qui renferment en position # un groupe hydroxy libre ou un groupe hydroxy ou oxo fonctionnellement modifié, ou bien une double liaison partant de l'atome de carbone #', et qui présentent en position un groupe oxo fonc- tionnellement modifié, puis en traitant les produits formés avec des agents d'hydrolyse,
et le cas échéant en transformant sélectivement en un dérivé fonctionnel le groupe oxo présent en position #' ou en le réduisant en groupe hydroxy et/ou en scindant en position #' un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié, avec formation d'une double liaison.
La réaction opérée conformément à l'invention avec des compo- sés métalliques d'alcoyles, en particulier avec ceux du type de Grignard, par exemple avec le bromure d'éthyl-magnésium, est effectuée de préfé- rence dans des solvants organiques inertes, tels que les hydrocarbures ou les éthers.
Les composés métalliques formés dans le premier stade du pro- cédé sont ensuite traités avec des agents d'hydrolyse., lesdits composés métalliques étant décomposés, les groupes oxo protégés étant transfor- més en groupes oxo libres et la cyclisation s'effectuant. Le traitement avec les agents d'hydrolyse a lieu avantageusement par degrés. Pour la décomposition des composés métalliques, on utilise en particulier des agents acides, par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhy- drique ou l'acide sulfurique, ou des acides organiques forts, comme l'aci- de para-toluène-sulfonique, ou leurs sels avec des bases faibles, comme l'ammoniaque ou la pyridine. Dans ce cas, on transforme en même temps les groupes oxo protégés en groupes oxo libres. La cyclisation peut se produire aussi simultanément.
Les cétones obtenues ayant une chaîne ouverte se laissent cycliser ultérieurement, en particulier à l'aide d'a- gents alcalins, comme l'hydroxyde de sodium.
Dans les cétones tricycliques obtenues, non saturées en±, ss un groupe oxo présent en position #' se laisse réduire en groupe hydro- xy par des méthodes connues en elles-mêmes. On pourra effectuer cette ré- duction par exemple avec des di-hydrures de métaux légers, entre autres avec l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et de bore, ou avec de l'hydrogène naissant, produit par exemple avec du sodium et un alcool, ou d'autre part, par exemple, par traitement avec un car- binol, tel que le cyclohexanol ou l'alcool isopropylique en présence d'un alcoolate, tel que le tertiobutylate d'aluminium. Le groupement cétoni- que non saturé en d ss peut être protégé avant la réduction, en particulier par transformation avec un éther énolique.
Dans les cétones tricycliques non saturées en #' ss, il est également possible de transformer sélective- ment un groupe oxo présent en position #', en un groupe cétal, en parti- culier en un groupe éthylène-cétal, le groupement cétonique non saturé en #, ss restant inchangé.
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La scission d'un groupe hydroxy libre en position #', avec formation d'une double liaison., peut avoir lieu directement ou indirec- tement. On l'effectue par exemple avec des agents capables de scinder de l'eau des composés ou par des mesures permettant de scinder de l'eau des composés, par exemple par chauffage. Il est cependant également possible de transformer le composé hydroxylé en ses dérivés fonctionnels, par exem- ple en ses esters. A partir des esters, on scinde l'acide, par exemple par chauffage, pour former la double liaison.
Les composés bicycliques utilisés comme substances de départ peuvent être préparés comme suit
On part de 1,3-dicétones ou de 1-hydroxy-3-cétones alicycli- ques à 5,6 ou 7 chaînons présentant en position 2 un reste alcoyle., en particulier un reste méthyle, ou bien de composés pouvant, par hydrolyse, être transformés en de telles cétones. On fait réagir celles-ci avec des dérivés 3-cétopentaniques, 3-céto-hexaniques ou 3-céto-heptaniques qui présentent en position 1 un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire ou un atome d'halogène, ou qui présentent en position 1,2 une liaison multi- ple entre atomes de carbone et en positions 5, 6 ou 7 un groupe carboxy- lique fonctionnellement modifié.
On cyclise les composés à chaîne ouverte formés en cétones bicycliques non saturées en #, ss. Ensuite, on sature avec de l'hydrogène la double liaison formée lors de la cyclisation. Dans les produits formés, on protège les groupes oxo, par exemple par trans- formation én dérivés énoliques ou en acétals, en particulier En acétals cycliques, par exemple en éthylène-cétals; de plus les groupes hydroxy peuvent être transformés en groupes hydroxy éthérifiés. Dans la mesure où, dans les composés ainsi obtenus, le groupe carboxylique fonctionnel- lement modifié ne renferme pas d'azote, il est alors transformé, de préfé- rence, en un groupe carbamyle substitué ou en un groupe nitrile. Dans ce cas, on opère selon des méthodes connues en elles-mêmes.
Les composés ainsi obtenus sont représentés par la formule 3) indiquée au début.
Les dialcoylamides de l'acide ss-(1,6-dioxo-9-méthyl-décalyl-5) -propionique dont les groupes oxo sont transformés en groupement diéthylène-cétal., par exemple ceux de formule :
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sont particulièrement importants Dans cette formule., R et R2 désignent des groupes alcoyles, par exemple des groupes éthyle ou méthyle.
L'invention sera décrite dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
A une solution de bromure d'éthyl-magnésium dans 500 parties en volume d'éther, préparée à partir de 10 parties en poids de magnésium et de 50 parties en poids de bromure d'éthyle, on ajoute 128 parties en
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poids du diméthylamide de l'acide rr-(1,6-d.ioxo-9-méthyl-déca1y1-5)-propio- nique., dont les groupes oxo sont transformés en groupement diéthylène-cé- tal, et qui répond à la formule :
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dans 600 parties en volume d'éther. On maintient la solution réactionnel- le à l'ébullition, en agitant, pendant quatre heures et demie dans un cou- rant d'azote. Ensuite, on refroidit avec un mélange de glace et de chlo- rure de sodium et décompose le composé formé avec un mélange de 100 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et de 1000 parties d'eau.
Après avoir séparé la phase éthérée et évaporé l'éther, le résidu est ad- ditionné de 1200 parties en volume d'alcool, puis réuni à la solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On fait bouillir pendant deux heures à re- flux, puis on dilue avec une solution concentrée de chlorure de sodium et extrait à l'éthero On lave la solution éthérée avec'une solution concentrée de chlorure de sodium, sèche la solution éthérée, évapore l'éther, puis laisse le résidu reposer une nuit, sous atmosphère 'azote avec 55 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 150 parties en volume d'eau et 1500 parties en volume d'alcool méthylique. On ajoute alors une solution satu- rée de chlorure de sodium et de l'eau et on extrait plusieurs fois avec de l'éther.
Les solutions éthérées réunies sont successivement lavées avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées et évaporées. Par recristallisation du ré-
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sidu dans l'éther, on obtient le A 8,14 8,11-éthyl-1,7-dioxo-dodéeahy- drophénantrène de formule :
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d'un point de fusion de 135,5 - 136 . On parvient à la même substance fi- nale, d'une manière analogue,en partant du diéthylamide correspondant.
Dans la dicétone obtenue, le groupe oxo en position 1 se.-lusse réduire sélectivement comme suit :
On maintient pendant 15 minutes, dans un bain chauffé à 80 ,
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un récipient contenant 0,5 partie en poids de 0 -$,11-d.imêthrl=Z,- dioxo-dodécahydrophénanthrène, 0,5 partie en volume d'ortho-formiate d'é- thyle et 0,5 partie en volume d'une solution 0,1 n d'acide chlorhydrique dans de l'alcool. On introduit alors la masse réactionnelle dans une solu- tion saturée de bicarbonate de sodium et rince ensuite avec de l'éther absolu. La solution éthérée est lavée jusqu'à neutralité avec une solution concentrée de chlorure de sodium, séchée et évaporée.
L'éther énolique brut obtenu est dissous dans 10 parties en volume d'éther et ajouté, en agitant, dans un courant d'azote,à 0,1 partie en poids d'hydrure de li-
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thium et d'aluminium dans 10 parties en volume d'éther. Au bout de 15 minutes, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 4. parties en volume d'eau, puis 8 pa.rties en volume d'acide sulfurique binormal. La solution éthérée est séparée, lavée avec une solution concentrée de chlorure de sodium, séchée et évaporée.
Pour saponifier l'éther énolique, on laisse le résidu reposer pendant la nuit, à la température ordinaire, avec 10 parties en volume de méthanol et 0,5 partie en volume d'acide chlorhydri- que binormal. Ensuite on étend avec une solution concentrée de chlorure de sodium et extrait avec de l'éther Après lavage des solutions éthérées, séchage et évaporation, ou chromatographie le résidu sur 15 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Dans les premières fractions benzéniques sont encore présentes de faibles quantités de la substance de départ.
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Les éluats benzéniques qui suivent renferment le à 8.,14-1-hydroxy-7-oxo- 8,ll-diméthyl-dodécahydrophénanthrène de formule :
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qui, après recristallisation au moyen d'éther et d'éther de pétrole, fond à 133 à 1340-
Le stéréoisomère du carbinol décrit ci-dessus, d'un point de fusion de 133 - 1340., est obtenu comme suit :
A une solution bouillante d'une partie en poids de ¯ 8,14-
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8,ll-diméthyl-1,7-dioxo-dodécahydrophénanthrène, d'un point de fusion de 135,5 - 1360, dans 50 parties en volume d'alcool isopropylique absolu, on ajoute une partie en poids d'isopropylate d'aluminium. On porte à l'ébul- lition pendant 30 minutes, en séparant lentement, par distillation, l'al- cool isopropylique.
Après avoir refroidi, ajouté de la glace et de l'a- cide chlorhydrique dilué., on agite avec de l'éther. Le résidu de la solu- tion éthérée, lavée, séchée et évaporée est, après chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de
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pétrole. Le A 8 ?14-l-hydroxy-7-oxo-8 11-d¯i¯mêthyl-dodêcahydrophénanthrène obtenu, de formule :
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fond à une température de 122,5 à 123 .
On élimine comme suit le groupe hydroxyle de ce carbinol, avec formation d'une double liaison :
A 0,55 partie en poids du carbinol dans5 parties en volume de pyridine, on ajoute 0,5 partie en volume de chlorure de benzoyle, en re- froidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium. Après avoir laissé reposer une nuit à la température ordinaire, on ajoute de la glace et de 1-'éther. La solution éthérée est successivement lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau,puis séchée et évaporée. Le benzoate obtenu distille sous une pres- sion de 0,2 mm à une température du bain de 170 .
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On distille dans un courant d'azote 0,6 partie en poids du ben- zoate, en faisant passer les vapeurs dans un tube de verre chauffé à 3000 Il se produit alors une scission d'acide benzoïque. Après dissolution du distillat dans de l'éther; on lave la solution éthérée successivement avec une solution diluée de carbonate de sodium-et avec de l'eau. On distille, sous une pression de 0,02 mm et à une température du bain de 100 à 120 , le résidu de la solution éthérée, séchée et évaporée.
Après addition d'éther de pétrole, on obtient à partir du distillat le ¯ 1,8,14
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=7-axo-,11-diméthyl-décahydrophénanthrêne de formule
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d'un point de fusion de 104 à 105 , # max. 250 mu (log # = 4,22) .
On transforme de la façon suivante en groupement éthylène-cétal
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le groupe oxo situé en position±' du L1 -i-.-8,11-diraéthyl-l,-di.o$o-do- décahydrophénanthrène d'un point de fusion de 135,5-136,5 .
On fait bouillir pendant 4 heures et demie, en renvoyant le liquide de condensation dans le récipient de distillation par l'intermé- diaire d'un séparateur d'eau, une solution de 58 parties en poids de la dicétone indiquée et de 0,6 partie en poids d'acide para-toluène-sulfoni- que dans 750 parties en volume de benzène et 15,5 parties en poids d'éthy- lène-glycol. Ensuite, on refroidit, dilue à l'éther et lave successivement avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec une solution satu- rée de chlorure de sodium, sèche et évapore.
Après avoir chromatographie le résidu sur 30 fois sa quantité d'oxyde d'aluminium, on obtient, à par- tir des fractions qui ont été éluées avec un mélange de benzène et d'éther
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de pétrole, dans le rapport volumétrique de z, le '--8,ll-diméthyl- 1,7-dioxo-dodécahydrophénanthrène de formule :
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dont le groupe oxo est transformé en position #' en group ement éthylène-cé- tal..Après recristallisation dans 1-'éther de-pétrole, il fond à une tempé- rature de 115 à 117 . # max 250 mu (log E:. = 4,22) .
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A partir des autres fractions du chromatogrammee on rééupère, par ébullition avec une solution alcoolique diluée diacide chlorhydrique, la diéétone tricyclique utilisée comme matièré de départ.
Le diméthylamide de formule :
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utilisé comme substance de départ est obtenu, par exemple comme suit :
On introduit 500 parties en poids de chlorure de monoglutarate d'éthyle, en agitant, dans un mélange de 1000 parties en poids de chloru- re d'aluminium pulvérisé dans 1000 parties en volume de chloroforme. Par refroidissement, on maintient la température entre 18 et 21 . On fait ensuite passer, le cas échéant en utilisant une buse'de répartition, un fort courant gazeux d'éthylène, la température montant alors à 30 - 34 et étant maintenue à cette hauteur par un refroidissement modéré. Lorsque la réaction s'est calmée, on continue d'agiter pendant 12 heures à une tempé- rature de 30 à 20 , en introduisant un faible courant d'éthylène.
Pour iso- ler le composé réactionnel, on introduit le mélange réactionnel en agitant dans un mélange de 7000 parties en poids de glace et de 500 parties en vo- lume d'acide chlorhydrique concentré. Après séparation et extraction répé- tée de la phase aqueuse avec du chloroforme, la solution chloroformique est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique binormal, avec une solu- tion de carbonate de sodium refroidie à la glace et finalement avec une solution de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de sodium.
Après élimination du chloroforme par distillation sous pression réduite, on ob- tient un produit brut qui, à côté d'un peu de 1-carbéthoxy- A 5-hexène-4- one et un peu d'ester diéthylique de l'acide glutarique, est essentielle- ment formé de l-carbéthoxy-6-chloro-hexane-4-one et qu'on peut utiliser, sans autre purification, pour la réaction suivante.
On délaye en une bouillie, 475 parties en poids de ce produit brut avec 320 parties en poids de 1-méthyl-cyclohexane-2,6-dione et 40 par- ties en volume de butanol tertiaire, et l'on ajoute de la triéthylamine par portions de 30 parties en volume, jusqu'à ce qu'une nouvelle addition de triéthylamine ne provoque plus de dégagement de chaleur. On maintient alors par refroidissement une température de 50 /55 . Suivant la compo- sition de l'ester chloro-cétonique brut, on utilise pour cette opération de 200 à 300 parties en volume de triéthylamine. Pour terminer la réaction le mélange est finalement chauffé encore pendant 10 minutes à 60 . Après refroidissement, on ajoute de l'éther au mélange réactionnel et sépare par filtration les fractions cristallines des fractions liquides.
A partir de la fraction cristalline, on récupère, par lavage avec de l'eau, la 1-
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mêthyl-cyclohexane-2,6-dione en excès, non transformée. La solution éthé- rée obtenue lors de la filtration décrite au début est lavée successive- ment à l'eau,puis plusieurs fois avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, avec de l'acide sulfurique binormal, avec une solution à 25% de sulfate d'ammonium et ensuite séchée sur du sulfate de sodium. Après une petite fraction de tête formée essentiellement d'ester diéthylique de
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l'acide glutarique, on obtient par distillation la . mêthyl-.-(6-carbétho- xy-hex-3'-one-yl)-cyelohexane-2,6-dione de formule :
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sous la forme d'une huile presque incolore, qui bout à une température de 147 sous une pression de 0,05 mm.
Dans 1800 parties en volume de xylène, on dissout 498 parties
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en poids de 1-méthyl-1-(6'-carbéthor-hex 3'-one yl)-cyclohexane-2,b-dione et 220 parties en poids d'acide benzoïque, ajoute ensuite 180 parties en volume de triéthyl-amine, chauffe la solution à l'ébullition et élimine l'eau formée par voie azéotropique. Il est nécessaire de chauffer à reflux pendant 20 à 48 heures pour séparer la quantité théorique d'eau libérée par la cyclisation. Ensuite, la solution refroidie de xylène, éventuelle- ment diluée avec de l'éther, est lavée successivement avec de l'eau, avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, avec de l'acide sulfurique bi- normal et avec de l'eau.
A partir de la solution séchée, on obtient,
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après avoir éliminé le xylène par distillation, le pr-(1,6-dioxo-9-méthyl- A 5 ,10-octalyl-5)-propionate d'éthyle de fomnule :
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sous la forme d'une huile faiblement colorée en jaune, d'un point d'ébul- lition de 135 sous une pression de 0,04 mm.
On agite à 40 - 42 , dans une atmosphère d'hydrogène, 400 par- ties en poids de cet ester non saturé avec 8 parties en poids de charbon au palladium à 10% dans 400 parties en volume d'alcool. En 5 à 7 heures, la quantité d'hydrogène nécessaire pour la saturation de la double liaison est absorbée. Après séparation du catalyseur et élimination du solvant,
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on obtient le -(l,6-d.oxo-9 méthl dêcalyl-5)-propionate d'éthyle de for- mule :
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sous la forme d'une huile incolore, bouillant à 132 , sous une pression de
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0,03 mm.
Le produit obtenu se laisse séparer de la façon suivante en ses stéréoisomères :
On laisse reposer pendant une heure, à la température ordinaire une solution composée de 300 parties en poids du ss=(1,6-dioxo-9-méthyld-dé- calyl-5) -propionate d'éthyle ci-dessus dans 1200 parties en volume d'alcool méthylique et 1200 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On chauffe alors le mélange encore un quart d'heure à 70 . On ajoute ensuite 50 parties en volume d'acide chlorhydrique normal et l'on concentre fortement, dans un courant d'azote, sous le vide de la trompe à eau. On ajoute au résidu 100 parties en volume d'acide chlorhydrique con- centré, sature avec du chlorure de sodium et extrait à cinq reprises avec du chloroforme.. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés et évapo- rés sous vide.
En reprenant le résidu dans l'éther, on fait cristalliser l'acide ss=(1,6-dioxo-9-méthyl-décalyl-5) -propionique qui, après recristallisation dans l'éther, fond à 134 à 134,5 . A partir des premières eaux- mères de cet acide, il cristallise un mélange d'acides qui, après reeristal- lisation dans un mélange d'acétone et d'éther, permet d'isoler l'acide iso- mère d'un point de fusion de 123 à 1240. La séparation du mélange cristal- lisé d'acides est assez simple si l'on estérifie directement avec du diazo- méthane; il cristallise aussitôt, de la solution éthérée, l'ester méthyli- que pur de l'acide présentant le point de fusion le plus bas, de 94 à 95 Des eaux-mères cristallise l'ester méthylique d'un troisième acide, qui fond à une température de 62 ,5à 65 .
A une suspension de 160 parties en poids de l'acide d'un point de fusion de 134 - 134,5 , dans 1000 parties en volume d'éther et 250 par- ties en volume d'alcool méthylique, on ajoute, en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium, une solution de diazométhane dans de l'éther jusqu'à ce que tous les cristaux soient dissous. Après destruc- tion du diazométhane en excès à l'aide d'acide acétique glacial, la solu- tion éthérée est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chrorure de sodium, séchée et évaporée.
Par recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pé- trole, on obtient l'ester méthylique de l'acide présentant le point de fusion le plus élevé, à 64 - 66 .
On fait bouillir pendant 5 heures et demie, en renvoyant le li- quide de condensation dans le récipient de distillation' au moyen d'un sépa- rateur d'eau, une solution de 168 parties en poids de l'ester méthylique de l'acide présentant le point de fusion le plus élevé et de 0,33 partie en poids d'acide para-toluène-sulfonique dans 360 parties en volume de benzène et 110 parties en poids d'éthylène-glycol. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solu- tion saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'éther. Les solutions éthérées sont lavées jusqu'à neutralité avec une solution saturée de chlo- rure de sodium, séchées et évaporées.
Pour la saponification du groupe @ carboxylique partiellement réestérifié par alcoolyse, on laisse le récidu reposer une nuit à la température ordinaire avec 1200 parties en vohme d'alcool méthylique et 350 parties en volume d'une solution binormale d'hy- droxyde de sodium. On concentre alors largement sous vide, dans un courant d'azote, et dilue ensuite avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On ajoute ensuite de l'acide acétique glacial jusqu'à colora- tion rouge du papier au tournesol et extrait à l'éther. Les solutions éthé- rées sont réunies, séchées, filtrées et on y ajoute en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium, du diazométhane jusqu'à ce qu'une coloration jaune persiste.
Après destruction du diazométhane en excès avec de l'acide acétique glacial, on lave la solution éthérée avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation, il distille à une température de 165 , sous une pression de 0,05 mm, le ss- (1,6-dioxo-9-méthyl- décalyl-5)-propionate de méthyle, dont les groupes oxo sont transformés en le groupement éthylène-cétal, répondant à la formule :
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Pour obtenir le diméthylamide correspondant, on peut procéder comme suit :
A une solution d'iodure de méthyl-magnésium, préparée à par- tir de 34 parties en poids de magnésium et de 216 parties en poids d'iodu- re de méthyle, dans 1000 parties en volume d'éther, on ajoute, en refroi- dissant avec de la glace, 470 parties en poids de diméthylamine dans 2000 parties en volume d'éther. Après avoir agité pendant une heure en refroi- dissant avec de la glace, on enlève le bain de glace et ajoute une solution de 213,5 parties en poids du composé diéthylène=cétal ci-dessus dans 1000 parties en volume d'éther. On agite la solution réactionnelle pendant une demi-heure à la température ordinaire et fait encore bouillir à reflux pendant trois quarts d'heure.
On ajoute ensuite, en refroidissant avec de la glace, une solution de 500 parties en poids de chlorure d'ammonium dans 1500 parties d'eau et extrait plusieurs fois à l'éther la phase aqueuse.
Les solutions éthérées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium., séchées et évaporées. Pour éliminer l'ester qui n'a pas réagir en laisse le résidu reposer à 0 , pendant une nuit, avec 500 parties en volume d'alcool méthylique et 150 parties en volume d'une solution binormale d'hy- droxyde de sodium. On ajoute ensuite 3000 parties en volume d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait avec de l'éther. La solution éthé- rée est lavée successivement avec une solution binormale de carbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium., séchée et évapo- rée . Le diméthylamide obtenu, de formule
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bout à 185 sous une pression de 0,035 mm et fond à une température de 105,5 à 106 .
A partir des fractions alcalines; on peut récupérer par acidification avec de l'acide acétique, extraction avec de l'éther et estérification avec du diazométhane, la matière de départ qui n'a pas réagi.
Le diéthylamide correspondant, de formule :
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est préparé comme suit :
A partir de 1,4 partie en poids de magnésium, de 8,3 parties en poids d'iodure de méthyle et de 35 parties en volume d'éther, on prépare une solution d'iodure de méthyl-magnésium, à laquelle on ajoute, en refroi- dissant avec de la glace, 4,3 parties en poids de diéthylamine dans 10 parties en volume d'éther. Après avoir agité pendant 30 minutes en refroi- dissant avec de la glace, on supprime le bain de glace et ajoute 12,3 par- ties en poids de l'ester méthylique du dicétal, d'un point de fusion de 59 - 61 , dans 20 parties en volume d'éther.
On fait bouillir la solution réactionnelle pendant 25 minutes et ajoute alors, en refroidissant avec de la glace, une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait plu- sieurs fois la solution aqueuse avec de l'éther, après quoi on lave les solutions éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche et les évapore. On distille le résidu sous un vide poussé et fait ensuite recristalliser le produit obtenu dans un mélange d'éther et d'é-
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ther de pétrole. Le diméthylamide de l'acide 1-(l,b-dioxo-9-méthy.-décalyl -5) -propionique que l'on obtient ainsi, dont les groupes oxo sont transfor- més en groupements diéthylène-cétals, et qui répond à la formule :
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fond à 73 à 74 .
Ce diéthylamide d'un point de fusion de 73 - 74 peut-également être obtenu en chauffant pendant 14 heures en vase clos., à 1400., 5 parties
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en poids d'acide -(1,6-dioxo-9 méthyl-dêca.yl-5)-propionique d'un point de fusion de 134 - 134,5 , avec 20 parties en volume de toluène et 6 par- ties en volume de diéthylamine, puis en faisant bouillir pendant 4 heures et demie, en renvoyant le liquide de condensation dans le récipient de distillation au moyen d'un séparateur d'eau, 1 partie en poids du diéthyla- mide obtenu, d'un point d'ébullition de 153 sous une pression de 0,02 mm avec 10 parties en volume de benzène, 0,57 partie en poids d'éthylène-gly-
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col et 0,01,
partie en poids d'acide para-toluêne-su.f onique Exemple 2 0 A une solution de bromure d'éthyl-magnésium préparée à partir
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de 12,3 parties en poids de magnésium, de 62 parties en poids de bromure d'éthyle et de 600 parties en volume d'éther, on ajoute 500 parties en vo- lume d'éther, 127 parties en poids du diméthylamide de l'acide ss-(1,6-dioxo- 9-méthyl-décalyl-5)-propionique isomère de celui décrit à l'exemple 1, dont les groupes oxo sont transformés en groupements diéthylène-cétals, de formule :
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On fait bouillir la solution réactionnelle dans un courant d'azote quatre heures et demie. On ajoute ensuite, en refroidissant avec de la glace, 1200 parties en volume d'eau et 120 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré.
Après élimination de l'éther par distillation et addition de 1400 parties en volume d'alcool, on fait bouillir à reflux pendant deux heures, dans un courant d'azote. On ajoute alors, en refroidissant à la glace, 127 parties en poids d'hydroxyde de sodium et agite pendant la nuit dans un courant d'azote, à la température ordinaire. Après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction faiblement acide, on éli- mine l'alcool par distillation sous vide. On dilue le résidu avec de l'eau et l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. Ensuite les solutions éthérées sont successivement lavées avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec une solution satu- rée de chlorure de sodium.
Le résidu des solutions éthérées, séchées et évaporées,est distillé sous un vide poussé. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole de la fraction bouillant à une température de 140 à 1500 sous une pression de 0,05 mm, on obtient le
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/k 8l4-Sn-diBiethyl-17-dioxo-dodécanydrophénanthrène de formule :
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qui est isomère de celui décrit à l'exemple 1 et présente un point de fu- sion de 88 - 890.
Le diméthylamide utilisé comme substance de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir de l'ester
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méthylique isomère, fondant à 94 - 95 de l'acide -(i,6-dioxo-9-méthyl- décalyl-5)-Propioniqaeo
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.