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PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES CETONES TRICYCLIQUES ET NOUVEAUX
COMPOSES AINSI OBTENUS.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de cétones tricycliques de formule :
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dans laquelle n désigne un nombre entier, qui est toutefois au plus égal à 3, et R un reste alcoyle, en particulier un reste méthyle, et qui pré- sentent en position@' un groupe hydroxy ou oxo libre ou fonctionnelle- ment modifie ou bien une double liais.on partant de l'atome de carbone #,.
Ces-composés ont une grande importance comme produits intermédiaires pour ,la synthèse de stéroïdes et de composés analogues aux stérpides. C'est ainsi que les dicétones de formule :
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constituent de précieuses substances de départ pour la synthèse totale de stéroïdes.
Le procédé de la présente invention est caractérisé par le fait qu'on fait réagir sur des composés métalliques d'alcoyles., des composés ré- pondant à la formule :
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dans laquelle n désigne un nombre entier, au plus toutefois égal à 3, R un reste alcoyle et X un groupe carboxylique fonctionnellement modifié conte- nant de l'azote, par exemple un groupe nitrile ou un groupe carbamyle, et qui renferment en position # un groupe hydroxy libre ou un groupe hydroxy ou oxo fonctionnellement modifié, ou bien une double liaison partant de l'atome de carbone #', et qui présentent en position un groupe oxo fonc- tionnellement modifié, puis en traitant les produits formés avec des agents d'hydrolyse,
et le cas échéant en transformant sélectivement en un dérivé fonctionnel le groupe oxo présent en position #' ou en le réduisant en groupe hydroxy et/ou en scindant en position #' un groupe hydroxy libre ou fonctionnellement modifié, avec formation d'une double liaison.
La réaction opérée conformément à l'invention avec des compo- sés métalliques d'alcoyles, en particulier avec ceux du type de Grignard, par exemple avec le bromure d'éthyl-magnésium, est effectuée de préfé- rence dans des solvants organiques inertes, tels que les hydrocarbures ou les éthers.
Les composés métalliques formés dans le premier stade du pro- cédé sont ensuite traités avec des agents d'hydrolyse., lesdits composés métalliques étant décomposés, les groupes oxo protégés étant transfor- més en groupes oxo libres et la cyclisation s'effectuant. Le traitement avec les agents d'hydrolyse a lieu avantageusement par degrés. Pour la décomposition des composés métalliques, on utilise en particulier des agents acides, par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhy- drique ou l'acide sulfurique, ou des acides organiques forts, comme l'aci- de para-toluène-sulfonique, ou leurs sels avec des bases faibles, comme l'ammoniaque ou la pyridine. Dans ce cas, on transforme en même temps les groupes oxo protégés en groupes oxo libres. La cyclisation peut se produire aussi simultanément.
Les cétones obtenues ayant une chaîne ouverte se laissent cycliser ultérieurement, en particulier à l'aide d'a- gents alcalins, comme l'hydroxyde de sodium.
Dans les cétones tricycliques obtenues, non saturées en±, ss un groupe oxo présent en position #' se laisse réduire en groupe hydro- xy par des méthodes connues en elles-mêmes. On pourra effectuer cette ré- duction par exemple avec des di-hydrures de métaux légers, entre autres avec l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et de bore, ou avec de l'hydrogène naissant, produit par exemple avec du sodium et un alcool, ou d'autre part, par exemple, par traitement avec un car- binol, tel que le cyclohexanol ou l'alcool isopropylique en présence d'un alcoolate, tel que le tertiobutylate d'aluminium. Le groupement cétoni- que non saturé en d ss peut être protégé avant la réduction, en particulier par transformation avec un éther énolique.
Dans les cétones tricycliques non saturées en #' ss, il est également possible de transformer sélective- ment un groupe oxo présent en position #', en un groupe cétal, en parti- culier en un groupe éthylène-cétal, le groupement cétonique non saturé en #, ss restant inchangé.
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La scission d'un groupe hydroxy libre en position #', avec formation d'une double liaison., peut avoir lieu directement ou indirec- tement. On l'effectue par exemple avec des agents capables de scinder de l'eau des composés ou par des mesures permettant de scinder de l'eau des composés, par exemple par chauffage. Il est cependant également possible de transformer le composé hydroxylé en ses dérivés fonctionnels, par exem- ple en ses esters. A partir des esters, on scinde l'acide, par exemple par chauffage, pour former la double liaison.
Les composés bicycliques utilisés comme substances de départ peuvent être préparés comme suit
On part de 1,3-dicétones ou de 1-hydroxy-3-cétones alicycli- ques à 5,6 ou 7 chaînons présentant en position 2 un reste alcoyle., en particulier un reste méthyle, ou bien de composés pouvant, par hydrolyse, être transformés en de telles cétones. On fait réagir celles-ci avec des dérivés 3-cétopentaniques, 3-céto-hexaniques ou 3-céto-heptaniques qui présentent en position 1 un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire ou un atome d'halogène, ou qui présentent en position 1,2 une liaison multi- ple entre atomes de carbone et en positions 5, 6 ou 7 un groupe carboxy- lique fonctionnellement modifié.
On cyclise les composés à chaîne ouverte formés en cétones bicycliques non saturées en #, ss. Ensuite, on sature avec de l'hydrogène la double liaison formée lors de la cyclisation. Dans les produits formés, on protège les groupes oxo, par exemple par trans- formation én dérivés énoliques ou en acétals, en particulier En acétals cycliques, par exemple en éthylène-cétals; de plus les groupes hydroxy peuvent être transformés en groupes hydroxy éthérifiés. Dans la mesure où, dans les composés ainsi obtenus, le groupe carboxylique fonctionnel- lement modifié ne renferme pas d'azote, il est alors transformé, de préfé- rence, en un groupe carbamyle substitué ou en un groupe nitrile. Dans ce cas, on opère selon des méthodes connues en elles-mêmes.
Les composés ainsi obtenus sont représentés par la formule 3) indiquée au début.
Les dialcoylamides de l'acide ss-(1,6-dioxo-9-méthyl-décalyl-5) -propionique dont les groupes oxo sont transformés en groupement diéthylène-cétal., par exemple ceux de formule :
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sont particulièrement importants Dans cette formule., R et R2 désignent des groupes alcoyles, par exemple des groupes éthyle ou méthyle.
L'invention sera décrite dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
A une solution de bromure d'éthyl-magnésium dans 500 parties en volume d'éther, préparée à partir de 10 parties en poids de magnésium et de 50 parties en poids de bromure d'éthyle, on ajoute 128 parties en
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poids du diméthylamide de l'acide rr-(1,6-d.ioxo-9-méthyl-déca1y1-5)-propio- nique., dont les groupes oxo sont transformés en groupement diéthylène-cé- tal, et qui répond à la formule :
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dans 600 parties en volume d'éther. On maintient la solution réactionnel- le à l'ébullition, en agitant, pendant quatre heures et demie dans un cou- rant d'azote. Ensuite, on refroidit avec un mélange de glace et de chlo- rure de sodium et décompose le composé formé avec un mélange de 100 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et de 1000 parties d'eau.
Après avoir séparé la phase éthérée et évaporé l'éther, le résidu est ad- ditionné de 1200 parties en volume d'alcool, puis réuni à la solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On fait bouillir pendant deux heures à re- flux, puis on dilue avec une solution concentrée de chlorure de sodium et extrait à l'éthero On lave la solution éthérée avec'une solution concentrée de chlorure de sodium, sèche la solution éthérée, évapore l'éther, puis laisse le résidu reposer une nuit, sous atmosphère 'azote avec 55 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 150 parties en volume d'eau et 1500 parties en volume d'alcool méthylique. On ajoute alors une solution satu- rée de chlorure de sodium et de l'eau et on extrait plusieurs fois avec de l'éther.
Les solutions éthérées réunies sont successivement lavées avec une solution saturée de carbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées et évaporées. Par recristallisation du ré-
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sidu dans l'éther, on obtient le A 8,14 8,11-éthyl-1,7-dioxo-dodéeahy- drophénantrène de formule :
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d'un point de fusion de 135,5 - 136 . On parvient à la même substance fi- nale, d'une manière analogue,en partant du diéthylamide correspondant.
Dans la dicétone obtenue, le groupe oxo en position 1 se.-lusse réduire sélectivement comme suit :
On maintient pendant 15 minutes, dans un bain chauffé à 80 ,
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un récipient contenant 0,5 partie en poids de 0 -$,11-d.imêthrl=Z,- dioxo-dodécahydrophénanthrène, 0,5 partie en volume d'ortho-formiate d'é- thyle et 0,5 partie en volume d'une solution 0,1 n d'acide chlorhydrique dans de l'alcool. On introduit alors la masse réactionnelle dans une solu- tion saturée de bicarbonate de sodium et rince ensuite avec de l'éther absolu. La solution éthérée est lavée jusqu'à neutralité avec une solution concentrée de chlorure de sodium, séchée et évaporée.
L'éther énolique brut obtenu est dissous dans 10 parties en volume d'éther et ajouté, en agitant, dans un courant d'azote,à 0,1 partie en poids d'hydrure de li-
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thium et d'aluminium dans 10 parties en volume d'éther. Au bout de 15 minutes, on ajoute, en refroidissant avec de la glace, 4. parties en volume d'eau, puis 8 pa.rties en volume d'acide sulfurique binormal. La solution éthérée est séparée, lavée avec une solution concentrée de chlorure de sodium, séchée et évaporée.
Pour saponifier l'éther énolique, on laisse le résidu reposer pendant la nuit, à la température ordinaire, avec 10 parties en volume de méthanol et 0,5 partie en volume d'acide chlorhydri- que binormal. Ensuite on étend avec une solution concentrée de chlorure de sodium et extrait avec de l'éther Après lavage des solutions éthérées, séchage et évaporation, ou chromatographie le résidu sur 15 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Dans les premières fractions benzéniques sont encore présentes de faibles quantités de la substance de départ.
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Les éluats benzéniques qui suivent renferment le à 8.,14-1-hydroxy-7-oxo- 8,ll-diméthyl-dodécahydrophénanthrène de formule :
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qui, après recristallisation au moyen d'éther et d'éther de pétrole, fond à 133 à 1340-
Le stéréoisomère du carbinol décrit ci-dessus, d'un point de fusion de 133 - 1340., est obtenu comme suit :
A une solution bouillante d'une partie en poids de ¯ 8,14-
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8,ll-diméthyl-1,7-dioxo-dodécahydrophénanthrène, d'un point de fusion de 135,5 - 1360, dans 50 parties en volume d'alcool isopropylique absolu, on ajoute une partie en poids d'isopropylate d'aluminium. On porte à l'ébul- lition pendant 30 minutes, en séparant lentement, par distillation, l'al- cool isopropylique.
Après avoir refroidi, ajouté de la glace et de l'a- cide chlorhydrique dilué., on agite avec de l'éther. Le résidu de la solu- tion éthérée, lavée, séchée et évaporée est, après chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, recristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de
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pétrole. Le A 8 ?14-l-hydroxy-7-oxo-8 11-d¯i¯mêthyl-dodêcahydrophénanthrène obtenu, de formule :
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fond à une température de 122,5 à 123 .
On élimine comme suit le groupe hydroxyle de ce carbinol, avec formation d'une double liaison :
A 0,55 partie en poids du carbinol dans5 parties en volume de pyridine, on ajoute 0,5 partie en volume de chlorure de benzoyle, en re- froidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium. Après avoir laissé reposer une nuit à la température ordinaire, on ajoute de la glace et de 1-'éther. La solution éthérée est successivement lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau,puis séchée et évaporée. Le benzoate obtenu distille sous une pres- sion de 0,2 mm à une température du bain de 170 .
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On distille dans un courant d'azote 0,6 partie en poids du ben- zoate, en faisant passer les vapeurs dans un tube de verre chauffé à 3000 Il se produit alors une scission d'acide benzoïque. Après dissolution du distillat dans de l'éther; on lave la solution éthérée successivement avec une solution diluée de carbonate de sodium-et avec de l'eau. On distille, sous une pression de 0,02 mm et à une température du bain de 100 à 120 , le résidu de la solution éthérée, séchée et évaporée.
Après addition d'éther de pétrole, on obtient à partir du distillat le ¯ 1,8,14
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=7-axo-,11-diméthyl-décahydrophénanthrêne de formule
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d'un point de fusion de 104 à 105 , # max. 250 mu (log # = 4,22) .
On transforme de la façon suivante en groupement éthylène-cétal
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le groupe oxo situé en position±' du L1 -i-.-8,11-diraéthyl-l,-di.o$o-do- décahydrophénanthrène d'un point de fusion de 135,5-136,5 .
On fait bouillir pendant 4 heures et demie, en renvoyant le liquide de condensation dans le récipient de distillation par l'intermé- diaire d'un séparateur d'eau, une solution de 58 parties en poids de la dicétone indiquée et de 0,6 partie en poids d'acide para-toluène-sulfoni- que dans 750 parties en volume de benzène et 15,5 parties en poids d'éthy- lène-glycol. Ensuite, on refroidit, dilue à l'éther et lave successivement avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec une solution satu- rée de chlorure de sodium, sèche et évapore.
Après avoir chromatographie le résidu sur 30 fois sa quantité d'oxyde d'aluminium, on obtient, à par- tir des fractions qui ont été éluées avec un mélange de benzène et d'éther
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de pétrole, dans le rapport volumétrique de z, le '--8,ll-diméthyl- 1,7-dioxo-dodécahydrophénanthrène de formule :
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dont le groupe oxo est transformé en position #' en group ement éthylène-cé- tal..Après recristallisation dans 1-'éther de-pétrole, il fond à une tempé- rature de 115 à 117 . # max 250 mu (log E:. = 4,22) .
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A partir des autres fractions du chromatogrammee on rééupère, par ébullition avec une solution alcoolique diluée diacide chlorhydrique, la diéétone tricyclique utilisée comme matièré de départ.
Le diméthylamide de formule :
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utilisé comme substance de départ est obtenu, par exemple comme suit :
On introduit 500 parties en poids de chlorure de monoglutarate d'éthyle, en agitant, dans un mélange de 1000 parties en poids de chloru- re d'aluminium pulvérisé dans 1000 parties en volume de chloroforme. Par refroidissement, on maintient la température entre 18 et 21 . On fait ensuite passer, le cas échéant en utilisant une buse'de répartition, un fort courant gazeux d'éthylène, la température montant alors à 30 - 34 et étant maintenue à cette hauteur par un refroidissement modéré. Lorsque la réaction s'est calmée, on continue d'agiter pendant 12 heures à une tempé- rature de 30 à 20 , en introduisant un faible courant d'éthylène.
Pour iso- ler le composé réactionnel, on introduit le mélange réactionnel en agitant dans un mélange de 7000 parties en poids de glace et de 500 parties en vo- lume d'acide chlorhydrique concentré. Après séparation et extraction répé- tée de la phase aqueuse avec du chloroforme, la solution chloroformique est lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique binormal, avec une solu- tion de carbonate de sodium refroidie à la glace et finalement avec une solution de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de sodium.
Après élimination du chloroforme par distillation sous pression réduite, on ob- tient un produit brut qui, à côté d'un peu de 1-carbéthoxy- A 5-hexène-4- one et un peu d'ester diéthylique de l'acide glutarique, est essentielle- ment formé de l-carbéthoxy-6-chloro-hexane-4-one et qu'on peut utiliser, sans autre purification, pour la réaction suivante.
On délaye en une bouillie, 475 parties en poids de ce produit brut avec 320 parties en poids de 1-méthyl-cyclohexane-2,6-dione et 40 par- ties en volume de butanol tertiaire, et l'on ajoute de la triéthylamine par portions de 30 parties en volume, jusqu'à ce qu'une nouvelle addition de triéthylamine ne provoque plus de dégagement de chaleur. On maintient alors par refroidissement une température de 50 /55 . Suivant la compo- sition de l'ester chloro-cétonique brut, on utilise pour cette opération de 200 à 300 parties en volume de triéthylamine. Pour terminer la réaction le mélange est finalement chauffé encore pendant 10 minutes à 60 . Après refroidissement, on ajoute de l'éther au mélange réactionnel et sépare par filtration les fractions cristallines des fractions liquides.
A partir de la fraction cristalline, on récupère, par lavage avec de l'eau, la 1-
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mêthyl-cyclohexane-2,6-dione en excès, non transformée. La solution éthé- rée obtenue lors de la filtration décrite au début est lavée successive- ment à l'eau,puis plusieurs fois avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, avec de l'acide sulfurique binormal, avec une solution à 25% de sulfate d'ammonium et ensuite séchée sur du sulfate de sodium. Après une petite fraction de tête formée essentiellement d'ester diéthylique de
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l'acide glutarique, on obtient par distillation la . mêthyl-.-(6-carbétho- xy-hex-3'-one-yl)-cyelohexane-2,6-dione de formule :
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sous la forme d'une huile presque incolore, qui bout à une température de 147 sous une pression de 0,05 mm.
Dans 1800 parties en volume de xylène, on dissout 498 parties
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en poids de 1-méthyl-1-(6'-carbéthor-hex 3'-one yl)-cyclohexane-2,b-dione et 220 parties en poids d'acide benzoïque, ajoute ensuite 180 parties en volume de triéthyl-amine, chauffe la solution à l'ébullition et élimine l'eau formée par voie azéotropique. Il est nécessaire de chauffer à reflux pendant 20 à 48 heures pour séparer la quantité théorique d'eau libérée par la cyclisation. Ensuite, la solution refroidie de xylène, éventuelle- ment diluée avec de l'éther, est lavée successivement avec de l'eau, avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, avec de l'acide sulfurique bi- normal et avec de l'eau.
A partir de la solution séchée, on obtient,
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après avoir éliminé le xylène par distillation, le pr-(1,6-dioxo-9-méthyl- A 5 ,10-octalyl-5)-propionate d'éthyle de fomnule :
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sous la forme d'une huile faiblement colorée en jaune, d'un point d'ébul- lition de 135 sous une pression de 0,04 mm.
On agite à 40 - 42 , dans une atmosphère d'hydrogène, 400 par- ties en poids de cet ester non saturé avec 8 parties en poids de charbon au palladium à 10% dans 400 parties en volume d'alcool. En 5 à 7 heures, la quantité d'hydrogène nécessaire pour la saturation de la double liaison est absorbée. Après séparation du catalyseur et élimination du solvant,
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on obtient le -(l,6-d.oxo-9 méthl dêcalyl-5)-propionate d'éthyle de for- mule :
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sous la forme d'une huile incolore, bouillant à 132 , sous une pression de
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0,03 mm.
Le produit obtenu se laisse séparer de la façon suivante en ses stéréoisomères :
On laisse reposer pendant une heure, à la température ordinaire une solution composée de 300 parties en poids du ss=(1,6-dioxo-9-méthyld-dé- calyl-5) -propionate d'éthyle ci-dessus dans 1200 parties en volume d'alcool méthylique et 1200 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On chauffe alors le mélange encore un quart d'heure à 70 . On ajoute ensuite 50 parties en volume d'acide chlorhydrique normal et l'on concentre fortement, dans un courant d'azote, sous le vide de la trompe à eau. On ajoute au résidu 100 parties en volume d'acide chlorhydrique con- centré, sature avec du chlorure de sodium et extrait à cinq reprises avec du chloroforme.. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés et évapo- rés sous vide.
En reprenant le résidu dans l'éther, on fait cristalliser l'acide ss=(1,6-dioxo-9-méthyl-décalyl-5) -propionique qui, après recristallisation dans l'éther, fond à 134 à 134,5 . A partir des premières eaux- mères de cet acide, il cristallise un mélange d'acides qui, après reeristal- lisation dans un mélange d'acétone et d'éther, permet d'isoler l'acide iso- mère d'un point de fusion de 123 à 1240. La séparation du mélange cristal- lisé d'acides est assez simple si l'on estérifie directement avec du diazo- méthane; il cristallise aussitôt, de la solution éthérée, l'ester méthyli- que pur de l'acide présentant le point de fusion le plus bas, de 94 à 95 Des eaux-mères cristallise l'ester méthylique d'un troisième acide, qui fond à une température de 62 ,5à 65 .
A une suspension de 160 parties en poids de l'acide d'un point de fusion de 134 - 134,5 , dans 1000 parties en volume d'éther et 250 par- ties en volume d'alcool méthylique, on ajoute, en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium, une solution de diazométhane dans de l'éther jusqu'à ce que tous les cristaux soient dissous. Après destruc- tion du diazométhane en excès à l'aide d'acide acétique glacial, la solu- tion éthérée est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chrorure de sodium, séchée et évaporée.
Par recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pé- trole, on obtient l'ester méthylique de l'acide présentant le point de fusion le plus élevé, à 64 - 66 .
On fait bouillir pendant 5 heures et demie, en renvoyant le li- quide de condensation dans le récipient de distillation' au moyen d'un sépa- rateur d'eau, une solution de 168 parties en poids de l'ester méthylique de l'acide présentant le point de fusion le plus élevé et de 0,33 partie en poids d'acide para-toluène-sulfonique dans 360 parties en volume de benzène et 110 parties en poids d'éthylène-glycol. On introduit ensuite le mélange réactionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solu- tion saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'éther. Les solutions éthérées sont lavées jusqu'à neutralité avec une solution saturée de chlo- rure de sodium, séchées et évaporées.
Pour la saponification du groupe @ carboxylique partiellement réestérifié par alcoolyse, on laisse le récidu reposer une nuit à la température ordinaire avec 1200 parties en vohme d'alcool méthylique et 350 parties en volume d'une solution binormale d'hy- droxyde de sodium. On concentre alors largement sous vide, dans un courant d'azote, et dilue ensuite avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On ajoute ensuite de l'acide acétique glacial jusqu'à colora- tion rouge du papier au tournesol et extrait à l'éther. Les solutions éthé- rées sont réunies, séchées, filtrées et on y ajoute en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium, du diazométhane jusqu'à ce qu'une coloration jaune persiste.
Après destruction du diazométhane en excès avec de l'acide acétique glacial, on lave la solution éthérée avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation, il distille à une température de 165 , sous une pression de 0,05 mm, le ss- (1,6-dioxo-9-méthyl- décalyl-5)-propionate de méthyle, dont les groupes oxo sont transformés en le groupement éthylène-cétal, répondant à la formule :
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Pour obtenir le diméthylamide correspondant, on peut procéder comme suit :
A une solution d'iodure de méthyl-magnésium, préparée à par- tir de 34 parties en poids de magnésium et de 216 parties en poids d'iodu- re de méthyle, dans 1000 parties en volume d'éther, on ajoute, en refroi- dissant avec de la glace, 470 parties en poids de diméthylamine dans 2000 parties en volume d'éther. Après avoir agité pendant une heure en refroi- dissant avec de la glace, on enlève le bain de glace et ajoute une solution de 213,5 parties en poids du composé diéthylène=cétal ci-dessus dans 1000 parties en volume d'éther. On agite la solution réactionnelle pendant une demi-heure à la température ordinaire et fait encore bouillir à reflux pendant trois quarts d'heure.
On ajoute ensuite, en refroidissant avec de la glace, une solution de 500 parties en poids de chlorure d'ammonium dans 1500 parties d'eau et extrait plusieurs fois à l'éther la phase aqueuse.
Les solutions éthérées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium., séchées et évaporées. Pour éliminer l'ester qui n'a pas réagir en laisse le résidu reposer à 0 , pendant une nuit, avec 500 parties en volume d'alcool méthylique et 150 parties en volume d'une solution binormale d'hy- droxyde de sodium. On ajoute ensuite 3000 parties en volume d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait avec de l'éther. La solution éthé- rée est lavée successivement avec une solution binormale de carbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium., séchée et évapo- rée . Le diméthylamide obtenu, de formule
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bout à 185 sous une pression de 0,035 mm et fond à une température de 105,5 à 106 .
A partir des fractions alcalines; on peut récupérer par acidification avec de l'acide acétique, extraction avec de l'éther et estérification avec du diazométhane, la matière de départ qui n'a pas réagi.
Le diéthylamide correspondant, de formule :
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est préparé comme suit :
A partir de 1,4 partie en poids de magnésium, de 8,3 parties en poids d'iodure de méthyle et de 35 parties en volume d'éther, on prépare une solution d'iodure de méthyl-magnésium, à laquelle on ajoute, en refroi- dissant avec de la glace, 4,3 parties en poids de diéthylamine dans 10 parties en volume d'éther. Après avoir agité pendant 30 minutes en refroi- dissant avec de la glace, on supprime le bain de glace et ajoute 12,3 par- ties en poids de l'ester méthylique du dicétal, d'un point de fusion de 59 - 61 , dans 20 parties en volume d'éther.
On fait bouillir la solution réactionnelle pendant 25 minutes et ajoute alors, en refroidissant avec de la glace, une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait plu- sieurs fois la solution aqueuse avec de l'éther, après quoi on lave les solutions éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, les sèche et les évapore. On distille le résidu sous un vide poussé et fait ensuite recristalliser le produit obtenu dans un mélange d'éther et d'é-
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ther de pétrole. Le diméthylamide de l'acide 1-(l,b-dioxo-9-méthy.-décalyl -5) -propionique que l'on obtient ainsi, dont les groupes oxo sont transfor- més en groupements diéthylène-cétals, et qui répond à la formule :
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fond à 73 à 74 .
Ce diéthylamide d'un point de fusion de 73 - 74 peut-également être obtenu en chauffant pendant 14 heures en vase clos., à 1400., 5 parties
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en poids d'acide -(1,6-dioxo-9 méthyl-dêca.yl-5)-propionique d'un point de fusion de 134 - 134,5 , avec 20 parties en volume de toluène et 6 par- ties en volume de diéthylamine, puis en faisant bouillir pendant 4 heures et demie, en renvoyant le liquide de condensation dans le récipient de distillation au moyen d'un séparateur d'eau, 1 partie en poids du diéthyla- mide obtenu, d'un point d'ébullition de 153 sous une pression de 0,02 mm avec 10 parties en volume de benzène, 0,57 partie en poids d'éthylène-gly-
EMI11.5
col et 0,01,
partie en poids d'acide para-toluêne-su.f onique Exemple 2 0 A une solution de bromure d'éthyl-magnésium préparée à partir
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de 12,3 parties en poids de magnésium, de 62 parties en poids de bromure d'éthyle et de 600 parties en volume d'éther, on ajoute 500 parties en vo- lume d'éther, 127 parties en poids du diméthylamide de l'acide ss-(1,6-dioxo- 9-méthyl-décalyl-5)-propionique isomère de celui décrit à l'exemple 1, dont les groupes oxo sont transformés en groupements diéthylène-cétals, de formule :
EMI12.1
On fait bouillir la solution réactionnelle dans un courant d'azote quatre heures et demie. On ajoute ensuite, en refroidissant avec de la glace, 1200 parties en volume d'eau et 120 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré.
Après élimination de l'éther par distillation et addition de 1400 parties en volume d'alcool, on fait bouillir à reflux pendant deux heures, dans un courant d'azote. On ajoute alors, en refroidissant à la glace, 127 parties en poids d'hydroxyde de sodium et agite pendant la nuit dans un courant d'azote, à la température ordinaire. Après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction faiblement acide, on éli- mine l'alcool par distillation sous vide. On dilue le résidu avec de l'eau et l'extrait plusieurs fois avec de l'éther. Ensuite les solutions éthérées sont successivement lavées avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec une solution satu- rée de chlorure de sodium.
Le résidu des solutions éthérées, séchées et évaporées,est distillé sous un vide poussé. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole de la fraction bouillant à une température de 140 à 1500 sous une pression de 0,05 mm, on obtient le
EMI12.2
/k 8l4-Sn-diBiethyl-17-dioxo-dodécanydrophénanthrène de formule :
EMI12.3
qui est isomère de celui décrit à l'exemple 1 et présente un point de fu- sion de 88 - 890.
Le diméthylamide utilisé comme substance de départ est préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir de l'ester
EMI12.4
méthylique isomère, fondant à 94 - 95 de l'acide -(i,6-dioxo-9-méthyl- décalyl-5)-Propioniqaeo
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR PREPARING NEW TRICYCLIC AND NEW KETONES
COMPOUNDS THUS OBTAINED.
The present invention relates to a process for preparing tricyclic ketones of formula:
EMI1.1
in which n denotes an integer, which is however at most equal to 3, and R an alkyl residue, in particular a methyl residue, and which present in position @ 'a free or functionally modified hydroxy or oxo group or well a double bond starting from the carbon atom # ,.
These compounds are of great importance as intermediates for the synthesis of steroids and sterpid-like compounds. This is how the diketones of the formula:
EMI1.2
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are valuable starting substances for the total synthesis of steroids.
The process of the present invention is characterized by the fact that compounds corresponding to the formula are reacted with metal alkyl compounds.
EMI2.1
in which n denotes an integer, however at most equal to 3, R an alkyl residue and X a functionally modified carboxylic group containing nitrogen, for example a nitrile group or a carbamyl group, and which contain in position # a free hydroxy group or a functionally modified hydroxy or oxo group, or a double bond extending from the carbon atom # ', and which in position have a functionally modified oxo group, then by treating the products formed with agents hydrolysis,
and optionally by selectively transforming the oxo group present in position # 'into a functional derivative or by reducing it to a hydroxy group and / or by splitting a free or functionally modified hydroxy group in position #', with formation of a double bond .
The reaction carried out in accordance with the invention with metal alkyl compounds, in particular with those of the Grignard type, for example with ethyl-magnesium bromide, is preferably carried out in inert organic solvents, such as hydrocarbons or ethers.
The metal compounds formed in the first step of the process are then treated with hydrolysis agents, said metal compounds being decomposed, the protected oxo groups being converted into free oxo groups and cyclization taking place. The treatment with the hydrolysis agents takes place advantageously in stages. For the decomposition of metal compounds, in particular acidic agents are used, for example mineral acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or strong organic acids, such as para-toluene acid. -sulfonic acid, or their salts with weak bases, such as ammonia or pyridine. In this case, the protected oxo groups are simultaneously converted into free oxo groups. Cyclization can also occur simultaneously.
The ketones obtained having an open chain can be cyclized subsequently, in particular with the aid of alkaline agents, such as sodium hydroxide.
In the tricyclic ketones obtained, unsaturated in ±, ss an oxo group present in the # 'position can be reduced to a hydroxy group by methods known per se. This reduction can be carried out for example with light metal di-hydrides, inter alia with lithium aluminum hydride or sodium boron hydride, or with nascent hydrogen produced by example with sodium and an alcohol, or on the other hand, for example, by treatment with a carbinol, such as cyclohexanol or isopropyl alcohol in the presence of an alcoholate, such as aluminum tert-butoxide. The unsaturated d ss keton group can be protected before reduction, in particular by transformation with an enol ether.
In # 'ss unsaturated tricyclic ketones, it is also possible to selectively convert an oxo group present in the #' position to a ketal group, in particular to an ethylene ketal group, the unsaturated ketone group. in #, ss remaining unchanged.
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Cleavage of a free hydroxy group at the # 'position, with the formation of a double bond, can take place directly or indirectly. It is carried out, for example, with agents capable of cleaving water from the compounds or by measures making it possible to cleave water from the compounds, for example by heating. However, it is also possible to convert the hydroxy compound into its functional derivatives, for example into its esters. From the esters, the acid is cleaved, for example by heating, to form the double bond.
The bicyclic compounds used as starting substances can be prepared as follows
The starting point is 1,3-diketones or 5,6 or 7-membered alicyclic 1-hydroxy-3-ketones having in position 2 an alkyl residue, in particular a methyl residue, or else compounds which may, by hydrolysis , be transformed into such ketones. These are reacted with 3-ketopentane, 3-keto-hexane or 3-keto-heptane derivatives which present in position 1 a tertiary or quaternary aminogenic group or a halogen atom, or which present in position 1,2 a multiple bond between carbon atoms and in positions 5, 6 or 7 a functionally modified carboxyl group.
The open chain compounds formed are cyclized to unsaturated bicyclic ketones in #, ss. Then, the double bond formed during cyclization is saturated with hydrogen. In the products formed, the oxo groups are protected, for example by conversion into enol derivatives or into acetals, in particular into cyclic acetals, for example into ethylene ketals; in addition the hydroxy groups can be converted into etherified hydroxy groups. Since, in the compounds thus obtained, the functionally modified carboxylic group does not contain nitrogen, then it is preferably converted into a substituted carbamyl group or into a nitrile group. In this case, the operation is carried out according to methods known per se.
The compounds thus obtained are represented by formula 3) indicated at the start.
The dialkoylamides of ss- (1,6-dioxo-9-methyl-decalyl-5) -propionic acid, the oxo groups of which are transformed into a diethylene-ketal group, for example those of formula:
EMI3.1
are particularly important In this formula. R and R 2 denote alkyl groups, for example ethyl or methyl groups.
The invention will be described in the non-limiting examples which follow. Between each part by weight and each part by volume there is the same ratio as between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
To a solution of ethyl magnesium bromide in 500 parts by volume of ether, prepared from 10 parts by weight of magnesium and 50 parts by weight of ethyl bromide, is added 128 parts by weight.
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weight of rr- (1,6-d.ioxo-9-methyl-deca1y1-5) -propionic acid dimethylamide, the oxo groups of which are transformed into diethylene-ketal group, and which responds to the formula :
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in 600 parts by volume of ether. The reaction solution is kept boiling, with stirring, for four and a half hours in a stream of nitrogen. Then, it is cooled with a mixture of ice and sodium chloride and the compound formed is decomposed with a mixture of 100 parts by volume of concentrated hydrochloric acid and 1000 parts of water.
After separating the ethereal phase and evaporating the ether, the residue is added with 1200 parts by volume of alcohol, then combined with the aqueous solution of hydrochloric acid. The mixture is boiled for two hours at reflux, then diluted with a concentrated solution of sodium chloride and extracted with ether. The ethereal solution is washed with a concentrated solution of sodium chloride, the ethereal solution is dried and evaporated. 'ether, then the residue is left to stand overnight under a nitrogen atmosphere with 55 parts by weight of sodium hydroxide in 150 parts by volume of water and 1500 parts by volume of methyl alcohol. A saturated sodium chloride solution and water are then added and the mixture is extracted several times with ether.
The combined ethereal solutions are successively washed with a saturated solution of sodium carbonate and with a saturated solution of sodium chloride, dried and evaporated. By recrystallization of the re-
EMI4.3
sidu in ether, we obtain A 8,14 8,11-ethyl-1,7-dioxo-dodeeahy-drophenantrene of formula:
EMI4.4
with a melting point of 135.5 - 136. The same final substance is obtained in an analogous manner starting from the corresponding diethylamide.
In the diketone obtained, the oxo group in position 1 is selectively reduced as follows:
Maintained for 15 minutes, in a bath heated to 80,
EMI4.5
a container containing 0.5 part by weight of 0 - $, 11-d.imethrl = Z, - dioxo-dodecahydrophenanthrene, 0.5 part by volume of ethyl ortho-formate and 0.5 part by volume of a 0.1 n solution of hydrochloric acid in alcohol. The reaction mass is then introduced into a saturated solution of sodium bicarbonate and then rinsed with absolute ether. The ethereal solution is washed until neutrality with a concentrated solution of sodium chloride, dried and evaporated.
The crude enol ether obtained is dissolved in 10 parts by volume of ether and added, with stirring, in a stream of nitrogen, to 0.1 part by weight of li- hydride.
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thium and aluminum in 10 parts by volume of ether. After 15 minutes, 4 parts by volume of water are added, while cooling with ice, followed by 8 parts by volume of binormal sulfuric acid. The ethereal solution is separated, washed with a concentrated solution of sodium chloride, dried and evaporated.
To saponify the enolic ether, the residue is allowed to stand overnight at room temperature with 10 parts by volume of methanol and 0.5 part by volume of binormal hydrochloric acid. The residue is then extended with a concentrated solution of sodium chloride and extracted with ether. After washing the ethereal solutions, drying and evaporation, or chromatography the residue on 15 parts by weight of aluminum oxide. Small amounts of the starting material are still present in the first benzene fractions.
EMI5.1
The following benzene eluates contain the 8,14-1-hydroxy-7-oxo-8, 11-dimethyl-dodecahydrophenanthrene of formula:
EMI5.2
which, after recrystallization with ether and petroleum ether, melts at 133 to 1340-
The stereoisomer of carbinol described above, with a melting point of 133 - 1340., is obtained as follows:
Has a boiling solution of one part by weight of ¯ 8,14-
EMI5.3
8, 11-dimethyl-1,7-dioxo-dodecahydrophenanthrene, with a melting point of 135.5 - 1360, in 50 parts by volume of absolute isopropyl alcohol, one part by weight of aluminum isopropylate is added . The isopropyl alcohol is boiled for 30 minutes while slowly distilling off.
After cooling, adding ice and dilute hydrochloric acid, stirred with ether. The residue of the ethereal solution, washed, dried and evaporated, is, after chromatography on aluminum oxide, recrystallized from a mixture of ether and ether.
EMI5.4
oil. The A 8? 14-1-hydroxy-7-oxo-8 11-d¯īmethyl-dodecahydrophenanthrene obtained, of formula:
EMI5.5
melts at a temperature of 122.5 to 123.
The hydroxyl group of this carbinol is removed as follows, with the formation of a double bond:
To 0.55 part by weight of the carbinol in 5 parts by volume of pyridine is added 0.5 part by volume of benzoyl chloride, cooling with a mixture of ice and sodium chloride. After leaving to stand overnight at room temperature, ice and 1-ether are added. The ethereal solution is successively washed with dilute hydrochloric acid, water, dilute sodium carbonate solution and water, then dried and evaporated. The obtained benzoate distils under a pressure of 0.2 mm at a bath temperature of 170.
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0.6 part by weight of the benzoate is distilled in a stream of nitrogen, passing the vapors through a glass tube heated to 3000. Benzoic acid cleavage then occurs. After dissolving the distillate in ether; the ethereal solution is washed successively with dilute sodium carbonate solution and with water. The residue of the ethereal solution, dried and evaporated, is distilled under a pressure of 0.02 mm and at a bath temperature of 100 to 120.
After addition of petroleum ether, the distillate is obtained ¯ 1,8,14
EMI6.1
= 7-axo-, 11-dimethyl-decahydrophenanthrene of the formula
EMI6.2
with a melting point of 104 to 105, # max. 250 mu (log # = 4.22).
It is converted as follows to an ethylene-ketal group
EMI6.3
the oxo group located at the ± 'position of L1 -i -.- 8,11-diraethyl-l, -di.o $ o-do-decahydrophenanthrene with a melting point of 135.5-136.5.
A solution of 58 parts by weight of the indicated diketone and 0.6 is boiled for 4.5 hours, returning the condensed liquid to the distillation vessel through a water separator. part by weight of para-toluenesulphonic acid in 750 parts by volume of benzene and 15.5 parts by weight of ethylene glycol. Then, it is cooled, diluted with ether and washed successively with dilute sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
After having chromatographed the residue on 30 times its quantity of aluminum oxide, the fractions which have been eluted with a mixture of benzene and ether are obtained.
EMI6.4
petroleum, in the volumetric ratio of z, '--8, 11-dimethyl-1,7-dioxo-dodecahydrophenanthrene of the formula:
EMI6.5
in which the oxo group is converted in position # 'to an ethylene-ketal group. After recrystallization from 1-petroleum ether, it melts at a temperature of 115 to 117. # max 250 mu (log E :. = 4.22).
EMI6.6
From the other fractions of the chromatogram, the tricyclic dietone used as starting material is recovered by boiling with a dilute alcoholic solution of hydrochloric acid.
Dimethylamide of formula:
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used as the starting material is obtained, for example as follows:
500 parts by weight of ethyl monoglutarate chloride are introduced, with stirring, into a mixture of 1000 parts by weight of aluminum chloride powdered in 1000 parts by volume of chloroform. By cooling, the temperature is maintained between 18 and 21. A strong stream of ethylene gas is then passed, if necessary using a distribution nozzle, the temperature then rising to 30-34 and being maintained at this height by moderate cooling. When the reaction has subsided, stirring is continued for 12 hours at a temperature of 30 to 20, with a small stream of ethylene introduced.
To isolate the reaction compound, the reaction mixture is introduced with stirring into a mixture of 7000 parts by weight of ice and 500 parts by volume of concentrated hydrochloric acid. After separation and repeated extraction of the aqueous phase with chloroform, the chloroform solution is washed successively with binormal hydrochloric acid, with ice-cold sodium carbonate solution and finally with sodium chloride solution. sodium, then dried over sodium sulfate.
After removal of the chloroform by distillation under reduced pressure, a crude product is obtained which, alongside a little 1-carbethoxy-A 5-hexene-4-one and a little diethyl ester of glutaric acid , is essentially formed from 1-carbethoxy-6-chloro-hexan-4-one and which can be used, without further purification, for the next reaction.
475 parts by weight of this crude product are diluted to a slurry with 320 parts by weight of 1-methyl-cyclohexane-2,6-dione and 40 parts by volume of tertiary butanol, and triethylamine is added. in portions of 30 parts by volume, until a further addition of triethylamine no longer gives off heat. A temperature of 50/55 is then maintained by cooling. Depending on the composition of the crude chloro-ketone ester, 200 to 300 parts by volume of triethylamine are used for this operation. To complete the reaction the mixture is finally heated for another 10 minutes at 60. After cooling, ether is added to the reaction mixture and the crystalline fractions are separated by filtration from the liquid fractions.
From the crystalline fraction is recovered, by washing with water, the 1-
EMI7.2
excess methyl-cyclohexane-2,6-dione, unconverted. The ethereal solution obtained during the filtration described at the beginning is washed successively with water, then several times with a 5% solution of sodium bicarbonate, with binormal sulfuric acid, with a 25% solution. % ammonium sulfate and then dried over sodium sulfate. After a small overhead fraction consisting essentially of diethyl ester of
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glutaric acid, is obtained by distillation. methyl -.- (6-carbetho-xy-hex-3'-one-yl) -cyelohexane-2,6-dione of the formula:
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as an almost colorless oil, which boils at a temperature of 147 under a pressure of 0.05 mm.
In 1800 parts by volume of xylene, 498 parts are dissolved
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by weight of 1-methyl-1- (6'-carbethor-hex 3'-one yl) -cyclohexane-2, b-dione and 220 parts by weight of benzoic acid, then add 180 parts by volume of triethyl-amine , heats the solution to the boiling point and removes the water formed by azeotropic route. It is necessary to heat under reflux for 20 to 48 hours to separate the theoretical quantity of water released by the cyclization. Then the cooled xylene solution, optionally diluted with ether, is washed successively with water, with 5% sodium bicarbonate solution, with bilingual sulfuric acid and with sodium bicarbonate. the water.
From the dried solution, we obtain,
EMI8.3
after having removed the xylene by distillation, the pr- (1,6-dioxo-9-methyl- A 5, 10-octalyl-5) -propionate of the formula:
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as a weak yellow colored oil with a boiling point of 135 under a pressure of 0.04 mm.
400 parts by weight of this unsaturated ester are stirred at 40-42 in a hydrogen atmosphere with 8 parts by weight of 10% palladium carbon in 400 parts by volume of alcohol. In 5-7 hours, the amount of hydrogen necessary for saturation of the double bond is absorbed. After separation of the catalyst and removal of the solvent,
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we obtain ethyl - (1,6-d.oxo-9 methl-5-alkalyl) -propionate of the formula:
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in the form of a colorless oil, boiling at 132, under a pressure of
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0.03 mm.
The product obtained can be separated into its stereoisomers as follows:
A solution composed of 300 parts by weight of the above ethyl ss = (1,6-dioxo-9-methyld-decalyl-5) -propionate in 1200 parts is allowed to stand for one hour at room temperature. by volume of methyl alcohol and 1200 parts by volume of a normal solution of sodium hydroxide. The mixture is then heated for another quarter of an hour at 70. Then 50 parts by volume of normal hydrochloric acid are added and the mixture is strongly concentrated in a stream of nitrogen under a water pump vacuum. 100 parts by volume of concentrated hydrochloric acid are added to the residue, saturated with sodium chloride and extracted five times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried and evaporated in vacuo.
By taking up the residue in ether, the ss = (1,6-dioxo-9-methyl-decalyl-5) -propionic acid is crystallized which, after recrystallization from ether, melts at 134 to 134.5 . From the first mother liquors of this acid, it crystallizes a mixture of acids which, after reeristallization in a mixture of acetone and ether, makes it possible to isolate the isomeric acid from a point of. melt from 123 to 1240. The separation of the crystallized mixture of acids is quite simple if one esterifies directly with diazomethane; it immediately crystallizes, from ethereal solution, the pure methyl ester of the acid with the lowest melting point, from 94 to 95 From mother liquors crystallizes the methyl ester of a third acid, which melts at a temperature of 62.5 to 65.
To a suspension of 160 parts by weight of the acid with a melting point of 134 - 134.5 in 1000 parts by volume of ether and 250 parts by volume of methyl alcohol is added, while cooling with a mixture of ice and sodium chloride, a solution of diazomethane in ether until all the crystals are dissolved. After destroying the excess diazomethane using glacial acetic acid, the ethereal solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
Recrystallization of the residue from a mixture of ether and petroleum ether gives the methyl ester of the acid with the highest melting point, at 64-66.
A solution of 168 parts by weight of the methyl ester of the acid methyl ester is boiled for 5.5 hours, returning the condensate to the distillation vessel by means of a water separator. acid with the highest melting point and 0.33 part by weight of para-toluenesulfonic acid in 360 parts by volume of benzene and 110 parts by weight of ethylene glycol. The reaction mixture is then introduced into saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and extracted with ether. The ethereal solutions are washed to neutrality with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
For saponification of the partially re-esterified carboxylic group by alcoholysis, the residue is allowed to stand overnight at room temperature with 1200 parts by volume of methyl alcohol and 350 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide. The mixture is then largely concentrated under vacuum, in a stream of nitrogen, and then diluted with water and a saturated solution of sodium chloride. Glacial acetic acid is then added until the litmus paper turns red and extracted with ether. The ethereal solutions are combined, dried, filtered and, while cooling with a mixture of ice and sodium chloride, diazomethane is added until a yellow color persists.
After destroying the excess diazomethane with glacial acetic acid, the ethereal solution is washed with a binormal solution of sodium hydroxide and with a saturated solution of sodium chloride. After drying and evaporation, it distills at a temperature of 165, under a pressure of 0.05 mm, the methyl ss- (1,6-dioxo-9-methyl-decalyl-5) -propionate, the oxo groups of which are transformed into the ethylene-ketal group, corresponding to the formula:
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To obtain the corresponding dimethylamide, one can proceed as follows:
To a solution of methyl-magnesium iodide, prepared from 34 parts by weight of magnesium and 216 parts by weight of methyl iodide, in 1000 parts by volume of ether is added, in Cooling with ice, 470 parts by weight of dimethylamine in 2000 parts by volume of ether. After stirring for one hour while cooling with ice, the ice bath is removed and a solution of 213.5 parts by weight of the above compound diethylene = ketal in 1000 parts by volume of ether is added. The reaction solution is stirred for half an hour at room temperature and further boiled under reflux for three quarters of an hour.
A solution of 500 parts by weight of ammonium chloride in 1500 parts of water is then added, while cooling with ice, and the aqueous phase is extracted several times with ether.
The ethereal solutions are washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. To remove the ester which has not reacted, leave the residue to stand at 0, overnight, with 500 parts by volume of methyl alcohol and 150 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide. Then 3000 parts by volume of a saturated solution of sodium chloride are added and extracted with ether. The ethereal solution is washed successively with a binormal solution of sodium carbonate and with a saturated solution of sodium chloride, dried and evaporated. The dimethylamide obtained, of formula
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boils at 185 under 0.035 mm pressure and melts at 105.5 to 106.
From alkaline fractions; unreacted starting material can be recovered by acidification with acetic acid, extraction with ether and esterification with diazomethane.
The corresponding diethylamide, of formula:
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is prepared as follows:
From 1.4 parts by weight of magnesium, 8.3 parts by weight of methyl iodide and 35 parts by volume of ether, a solution of methyl-magnesium iodide is prepared, to which is added , cooling with ice, 4.3 parts by weight of diethylamine in 10 parts by volume of ether. After stirring for 30 minutes while cooling with ice, the ice bath is removed and 12.3 parts by weight of the methyl ester of the diketal, melting point 59-61, is added. in 20 parts by volume of ether.
The reaction solution is boiled for 25 minutes and then added, while cooling with ice, a saturated solution of ammonium chloride. The aqueous solution is extracted several times with ether, after which the ethereal solutions are washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is distilled off under a high vacuum and the product obtained is then recrystallized from a mixture of ether and ester.
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ther oil. The 1- (l, b-dioxo-9-methy.-decalyl -5) -propionic acid dimethylamide which is thus obtained, the oxo groups of which are converted into diethylene-ketal groups, and which responds to to the formula:
EMI11.3
melts at 73 to 74.
This diethylamide with a melting point of 73 - 74 can also be obtained by heating for 14 hours in a closed vessel., At 1400., 5 parts
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by weight of - (1,6-dioxo-9 methyl-deca.yl-5) -propionic acid with a melting point of 134 - 134.5, with 20 parts by volume of toluene and 6 parts in volume of diethylamine, then boiling for 4 and a half hours, returning the condensation liquid to the distillation vessel by means of a water separator, 1 part by weight of the obtained diethylamide, at a point d 'boiling 153 under 0.02 mm pressure with 10 parts by volume of benzene, 0.57 part by weight of ethylene-gly-
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col and 0.01,
part by weight of para-toluene-sulfonic acid Example 2 0 To a solution of ethyl-magnesium bromide prepared from
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of 12.3 parts by weight of magnesium, 62 parts by weight of ethyl bromide and 600 parts by volume of ether, 500 parts by volume of ether, 127 parts by weight of the dimethylamide from 1 are added. ss- (1,6-dioxo-9-methyl-decalyl-5) -propionic acid isomer of that described in Example 1, the oxo groups of which are converted into diethylene-ketal groups, of formula:
EMI12.1
The reaction solution is boiled in a stream of nitrogen for four and a half hours. Then, while cooling with ice, 1200 parts by volume of water and 120 parts by volume of concentrated hydrochloric acid are added.
After removing the ether by distillation and adding 1400 parts by volume of alcohol, the mixture is boiled under reflux for two hours in a stream of nitrogen. Then added, while cooling with ice, 127 parts by weight of sodium hydroxide and stirred overnight in a stream of nitrogen at room temperature. After adding hydrochloric acid until weakly acidic reaction, the alcohol is removed by vacuum distillation. The residue is diluted with water and extracted several times with ether. Then the ethereal solutions are washed successively with dilute hydrochloric acid, with dilute sodium hydroxide solution and with saturated sodium chloride solution.
The residue of the ethereal solutions, dried and evaporated, is distilled off under a high vacuum. After recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether of the fraction boiling at a temperature of 140 to 1500 under a pressure of 0.05 mm, the mixture is obtained.
EMI12.2
/ k 8l4-Sn-diBiethyl-17-dioxo-dodecanydrophenanthrene of the formula:
EMI12.3
which is isomeric of that described in Example 1 and has a melting point of 88 - 890.
The dimethylamide used as starting substance is prepared in a manner analogous to that described in Example 1, from the ester
EMI12.4
methyl isomer, melting at 94 - 95 acid - (i, 6-dioxo-9-methyl-decalyl-5) -Propioniqaeo
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.