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" Procédé pour la production de composés non saturés "
Par les travaux de Windaus et de ses collaborateurs, on sait que les vitamines du groupe D à action antirachitique ont en commun un groupement de triène. La vitamine Da possède, par exemple, la formule de structure suivante :
EMI1.1
On a aussi entrepris déjà de cotés différents des essais pour obtenir des composés de ce genre par voie synthétique (compare Aldersley, Burokhardt Gillam et Hindley, Journ. Chem.
Soc. London 1938, 545 ; 1940, 10 et Milas et Alderson, Journ.
Am. Chem. Soo. 61 (1939), 2534). Jusqu'à présent, on a réussi seulement à préparer un triène simple de la formule de structu- re probable suivante :
Le 3237 ( + 3337, 3338, 3451)-/3
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EMI2.1
Des composés possédant cette configuration de trière entre deux anneaux simples ou composés, comme c'est le cas pour les vitamines D, ne pouvaient pas être obtenus jusqutà présent.
La présente invention est relative à un procédé suivant lequel on peut parvenir à des composés non saturés de la sé- rie hydroaromatique qui sont identiques au semblables aux vita- mines du groupe D. En particulier, la présente invention oom- prend les procédés suivants :
Lorsqu'on fait agir une cyclohexanone qui possède en position orthe par rapport au groupe céto un groupe dialcoyla- minométhyle et qui peut être substituée encore autrement, le cas échéant, sur un oomposé de magnésium d'un halogénure pri- maire possédant une liaison double semicyclique en position [alpha], ss et dérivant d'un Composé alicyclique, tel que le bromure oyolohexylidène-éthylique ou décahydronaphtylidène-éthylique, on obtient des composés de la formule de structure probable :
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dans laquelle R signifie un radical de oyolohexane éventuel- lement substitué; R1, le radical d'un système nucléaire quel- conque alicyclique; R2 et R3. des radicaux alcoyliques quel- oonques.
On peut aussi obtenir les composés de la formule de struc- ture III en faisant agir un cyclohexane halogéné, possédant en position ortho par rapport au groupe céto un groupe dial- ooylaminométhylique et pouvant éventuellement être substitué
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encore autrement, sous forme du composé de magnésium sur un composé de carbonyle possédant une liaison double semicyclique en position [alpha], ss et dérivand'un système nucléaire alicycli- que.
Lorsqu'on élimine de l'eau des composés de la formule de strue@ure III - par exemple en les transformant en bromure cor- respondant et en traitant celui-ci avec de l'hydroxyde de po- tassium solide - et lorsqu'on effectue la dégradation selon Hofmann des bases quaternaires d'ammonium, on obtient des com- posés de la configuration probable suivante :
EMI3.1
dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule III.
En revanche, en rendant quaternaire le groupe amino ter- tiaire, des eomposés de la formule de structure III, et en soumettant le oomposé d'ammonium à la dégradation selon Hofmann , @
EMI3.2
-1 de bases quaternaires d'ammonium, une au d'eau s'effec- tuant en même temps, on obtient des composés de la formule de structure probable :
EMI3.3
dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule III. On peut aussi obtenir les composés de la formule V en effectuant l'élimination d'eau et la dégradation selon Hofmann de bases quaternaires d'ammonium en deux phases suc- oessives.
Ceci peut se faire, par exemple, en transformant le composé hydroxylé de la formule de structure III d'abord en halogénure correspondant, en éliminant (par scission) alors de l'hydracide halogéné par un traitement avec de la pyridine ou une autre base et en effectuant enfin la dégradation selon
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Hofmann de bases quaternaires d'ammonium.
Lorsqu'on soumet les composés de la formule de structure probable IV et V à une réaction de cyclisation, ceux-ci sont transformés en composés polycycliques présentant un groupe mé- thyle angulaire et 2 liaisons doubles, et ayant la formule de structure probable : 1
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dans laquelle R est un radical de cyclohexane qui est substi- tué, le cas échéant, et R1 est le radical d'un système nucléai- re alicyclique quelconque, l'une des liaisons doubles se trouvant en position 7,8 et l'autre soit dans la position 4,5 soit dans la position 5,6. La cyclisation se fait de préféren- ce par chauffage à températures élevées comprises par exemple entre 100 et 300 C.
Si l'on emploie des températures plus bas- ses en dedans de cette zone, la liaison double reste dans la position originale (5,6 ou 4,5), tandis que les composés dont la liaison double est en position 4,5 ont, lorsqu'on applique des températures élevées, tendance à déplacer la liaison double vers la position 5,6 . En appliquant des températures élevées, on obtient donc souvent, en partant de composés dont la liaison double est dans la position 4,5, un produit dont la liaison double est dans la position 5,6.
Les procédés divers décrits dans le présent brevet cons- tituent les phases d'une invention unique ayant pour objet la production de vitamines du groupe D par voie synthétique.
Les produits qu'on peut obtenir suivant les procédés divers doivent être employés soit pour des buts pharmaceutiques soit pour la préparation d'autres produits pharmaceutiques.
La présente invention est encore illustrée par les exem- ples suivants.qui n'ont d'ailleurs aucun caractère limitatif:
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Exemple 1:-
On verse 100 cm3 d'éther sur 19,5 g de magnésium pulvérisé et on ajoute dans une atmosphère d'azote sans chauffage,,en l'espace de 2 heures,goutte à goutte 25,8 g de bromure cyolo-
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hexylidène-éthylique fraîchement préparé dans 25 om3 d'éther. Le mélange est brassé énergiquement. La réaction finie, on sépare le magnésium en excès par décantation et l'on ajoute à la solution éthérée dans une atmosphère d'azote,en l'espace
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de 2 heures,21,2 g de 1-diméthyl-aminométhyl-cyclohexanone-2 fraîchement distillée.
On agite encore pendant quelques heures et l'on ajoute alors avec précaution une solution glaciale de ohlorure d'ammonium, on sépare la couche éthérée et on la lave ensuite à fond avec de l'eau. Après le séchage, on évapo- re l'éther à la température la plus basse possible, à la fin sous pression réduite . Pour séparer des ingrédients neutres
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on dissout dans 50 cm 3 d'éther et l'on épuise avec 150 cm S d'acide sulfurique à 10% . On rend la solution , qui est acide par l'acide sulfurique, juste alcaline avec de la lessive de soude et on l'épuise à l'éther, on sépare la couche éthérée, on évapore l'étheet on distille le résidu dans le vide pous-
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sé.
Le 1-dim6thylaminométhyl-2-hydroxy-2-oyolohexyléthylidène- oyolohexane passe à une température de 108-11100. sous une pression de 0,001 mm sous la forme d'une huile olaire visqueu- se. Résidu avant la distillation : 18,3 g, produit pur : 5-8 g.
On dissout 2,9 g de ce composé et 0,7 g de pyridine dans 10 cm3 de benzène et l'on additionne la solution de 2 g de tri- bromure de phosphore dans 5 cm3 de benzène en agitant et re- froidissant. On continue encore à agiter pendant 5 heures à température ambiante. Il se forme un sel blanc solide qui de- vient lentement un peu jaunâtre. Au bromure ainsi obtenu on en ajoute, tout en refroidissant avec de la glace, l'espace de 5 minutes un peu plus que la quantité calculée d'hydroxyde
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de potassium sec pulvérisé. On additionne le mélange alors tout de suite d'éther et on lave à fond avec de l'eau et de l'acide oxalique dilué. On sèche la solution éthérée et l'on évapore l'éther.
L'huile restante montre une haute absorption
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à 22 yàans l'alcool ( 11000) et elle consiste en 1-oyolohexylidène-2-(21-dim6thylaminométhyl)-oyolohaxylidène éthane . Rendement : 1-1,5 g.
On dissout 2 g de ce diène dans 10 cm5 d'éther et on y ajoute goutte à goutte à 8-10 C., tout en introduisant de l'a- zote , une solution de 5 g d'iodure méthylique dans 5 cm3 d'éther. Le sel quaternaire qui se sépare est séparé à la trompe après avoir été au repos pendant quelques temps, et il est recristallisé dans un mélange d'éther et d'alcool méthy- lique . Le composé fond à 177 C. Rendement = 2 g.
On secoue 3 g de cet iodométhylate avec de l'oxyde d'ar- gent pendant 4 heures dans de l'eau. On filtre et l'on sépare l'eau à 39-40 C. sous pression réduite par distillation dans une atmosphère d'azote. Puis on chauffe à 50 C., ce qui provo- que la décomposition de la base quaternaire . On épuise à l'éther, on lave la couche éthérée successivement avec de l'acide acétique dilué, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau et l'on sèche ensuite. Le triène obtenu après l'évaporation de l'éther possède un maximum d'absorption à
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260 mp (t 15000) et il constitue le 1-cyolohexyliàène-2/2'* méthylène/cyclohexylidène-éthane. Rendement = 1 g.
Exemple 2 On additionne 27,3 g de 1-vinyl-décahydronaphtol-1 de 4 g de pyridine et on les introduit goutte à goutte dans 16,2 g
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de tribromure de phosphore en refroidissant . L 1-décahydronaph- tylidène-2-bromoéthane (25 g) ainsi obtenu passe à 105-107 C. sous une pression de 0,1 mm sous forme de liquide incolore.
On transforme ce composé de la manière décrite à l'exemple 1 en composé de magnésium correspondant et on le fait réagir
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alors avec de la 1-diméthylaminomâthyl-cyolchexanone-a. On obtient le 1-diméthylaminomêthyl-2-hydroxy-2-décahydronaphtyl- éthylidène-oyclohexane sous forme d'huile passant à 112-114 C. sous une pression de 0,0003 mm . Ce composé est transformé en bromure correspondant de la manière décrite à l'exemple 1, et il est traité ensuite par de l'hydroxyde de potassium
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solide. On obtient le 1-(2'-àiméthylaminométhyl)-eyolohexyli- qène-2-décahydronaphtylidène-éthane sous forme d'huile dis- tillant à @@ 94 C. sous une pression de 0,0005 mm.
La substan- ce possède une absorption très forte à 234 m . L'iodomé- thylate qui en est préparé d'une manière analogue à celle dé- crite à l'exemple 1 fond à 211 C. lorsqu'il est reoristalli- sé dans un mélange de méthanol et d'éther; la base quater- naire qui en est séparée au moyen d'oxyde d'argent est décom- posée à 40-4500. dans le vide poussé. On obtient ainsi le
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1-{2'-méthylène)-cyclohexylidène-2-déoahydronaphtylidène- éthane du point d'ébullition de 65 C. sous une pression de 0,0005 mm. Fraction moléculaire : 86,78 . Le composé pos- sède un maximum d'absorption à 265 m ( # = 19000). Rende- ment = environ 2-3 g.
Exemple 3:
On laisse au repos pendant 48 heures 4,3 g de 1-diméthyl-
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aminométhyl-2-hydroxy-2-(décahydronaphtylidène-6thyl)-oyolo- hexane avec un excès d'iodure méthylique, et l'on secoue le mélange pendant 4 heures avec une suspension aqueuse d'hy- droxyde d'argent fraîchement préparé, Après le traitement ul- térieur habituel , on décompose la base quaternaire à une température du bain de 40 C. sous une pression de 12 mm et l'on distille enfin le composé fourme à 59-61 C. sous une pression de 0,0008 mm. Rendement = 2 g.
Le triène ainsi obte-
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nu est un 1-décahydronaDhtylidène-2-(2t-méthylène-cyclohexè- ne-11,6?)-éthane et il montre une absorption principale à 238 m ( # = 18200).
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Exemple 4: On dissout 3 g de 1-diméthylaminométhyl-2-hydroxy-2-
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(d6cahydronaphtylidène-6thyl)-oyolohexane et 0,7 g de pyridi- ne dans 10 cm3 de benzène et l'on additionne la solution , en 10 minutes, de 1,9 g de tribromure de phosphore dans 5 cm3 de benzène tout en agitant et refroidissant avec un mélange de sel de cuisine et de glace.
On continue encore à agiter pendant 3 heures à température ambiante, on sépare alors la solution par filtration du sel blanc qui se sépare et on la traite pendant environ 1 1/2 heures sans isolation ultérieu- re du bromure tertiaire par un excès de pyridine en chauffant à 100 0. A 90 C., il se sépare très vite un précipité de bromhydrate de pyridine . On sépare la solution d'avec ce précipité par décantation. La solution obtenue est diluée avec de l'éther et lavée ensuite successivement avec une solution diacide oxalique et avec une solution de bicarbonate de sodium. Après le séchage, on évapore . Le résidu , qui bout dans le vide poussé à 90-91 C. sous une pression de 0,0008 mm, ne montre au-dessus de 220 m aucune absorption notable. Le rendement est de 1,9 g.
On additionne 1,9 g de la substance ainsi obtenue d'un excès d'iodure méthylique et on laisse reposer le mélange pendant 16 heures. On élimine alors l'iodure méthylique en excès dans le vide, on ajoute de l'eau au résidu et l'on se- coue le tout pendant 3 1/2 heures avec de l'oxyde d'argent qu'on a préparé fraîchement à partir de 8,9 g de nitrate d'argent et de 3 g d'hydroxyde de sodium. On sépare par fil- tration et l'on décompose la base quaternaire d'ammonium par chauffage à 50 C. sous une pression de 12 mm. Le résidu est repris par de l'éther et le résidu éthéré est distillé dans le vide poussé. A 62 C. sous une pression de 0,0008 mm passe une huile incolore (0,9 g) dont le maximum d'absorption
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est à 38 m ( = 17500 dans de l'éther). La réfraction \
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moléculaire est de MD = 82,39.
Lors de l'hydrogénation @@@@
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catalytique , 2,97 ou 3,fl5 molécules-gramme5d'hydrogène ont été absorbées. Il n'y a pas d'addition avec de l'anhydride maléique.
Exemple 5 :
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15,6 g de 3-acétoxy-oyolohezanone sont chauffés pendant quelques temps dans 60 g d'alcool benzylique avec 9 g d'une solution de formaldéhyde à 33 % et 8,9 g de chlorhydrate diméthylaminoîque . Puis, la solution est additionnée d'eau, la couche aqueuse est séparée et évaporée.Le résidu résineux est extrait avec de l'acétone froide. A partir de la solution
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d'acétone,on obtient deux 2-(diméthylaminométhyl)-;-acétoxy- cyclohexanones stéréoisomères comme chlorhydrates du point de fusion de 154 C. et 92 C, respectivement. Le résidu qui ne se dissout pas dans de l'acétone froide est redissous dans de l'acétone chaude.
On obtient alors deux 3-aoétoxy-
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6-diméthylaminométhyl-cyclohexanones stéréoisomères comme chlorhydrates dont l'un -appelé la forme fond à 191 C. et le deuxième - la forme ss - fond à 165 C.
4 g du chlorhydrate ainsi obtenu du composé [alpha] sont ad- ditionnés de 25 cm3 d'éther et transformés en base corres- pondante par l'addition de lessive de potassium à 30%.
La solution éthérée est séparée et séchée. Puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution de Grignard préparée à partir de 8,5 g de magnésium et de 12 g de bromure
EMI9.5
cl -décahydronaphtylidène-éthylique dans 100 cm d'éther.
Après 2 heures, on décompose avec une solution de chlorure d'ammonium. On sépare la solution éthérée par l'addition d'acide sulfurique ou de lessive de soude en une partie neu- tre et en une partie basique . A partir de la dernière,on obtient 2 carbinols stéréoisomères :
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l' -n-3-acétoxY-6-(diméthy1aminométhyl)-1-(o(-décahydro- naphtylidène-éthyl)-cyolohexanol-1 du point de fusion de 188,5 C. et la forme c -épi de la même constitution et du point de fusion de 13500 (les désignations n et épi ne servent qu'à la distinction et ne doivent pas exprimer une relation à une série stérique connue).
EMI10.2
On dissout 0,4 g de cet oÔ-épi-oarbinol du point de fu- sion de 13500. dans 20 emm de benzène. On ajoute goutte à goutte 3 g de tribromure de phosphore dans 10 cm3 de benzène en refroidissant bien. On agite pendant 3 heures à températu- re ambiante et l'on ajoute avec précaution 1,5 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé à 0 0. Après avoir secoué un peu on ajoute de l'éther et de l'eau. La couche éthérée est séparée et évaporée dans le vide. On obtient à partir du résidu 2
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diènes.
Le premier, du point de fusion de 176-17800. etd'une haute absorption à 238 mu ( S = 84000), est désigné comme c\ -épi-3-hydroxy-6-(diméthylaminométhyl)-l-( kdécahydro- naphtylidùne-éthylidène)-cyclchexane
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EMI10.5
Le deuxième diène, du point de fusion de 158-15700., ne possède pas de liaisons doubles conjuguées et constitue l'é- pi-3-hydroxy-6-(diméthylaminométhyl)-l-( o(-déoahydronaphtyli- dène-êthy1)-cyclohexène-l,6.
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On additionne 165 mg du diène absorbant du point de fu-
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sion de 176-178 0., dans 20 om5 d'éther , de 1 g d'iodure y
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méthylique en refroidissant avec de la glace. Puis on éva- pore et l'on traite le résidu par de l'oxyde d'argent frai- ohement préparé (à partir de 1,5 g de nitrate d'argent et de 1 g d'hydroxyde de sodium); on reprend alors par de l'éther et l'on décompose la base quaternaire à 55 C. On obtient des aiguilles du point de fusion de 80-81 C. C'est l'épi-5-hy-
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Il àraxy-6-mthylène-1- o( e (et 1. droxy-6-mthylène-l-( -deahydronaphtylidène-éthylfène)- cyclohexane
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68 mg du diène non absorbant du point de fusion de
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156-1570C. donnent lors de la dégradation selon Hofmann de bases quaternaires d'ammonium 11 mg d'un triène du point
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de fusion de 138-139 0.
Il possède la formule
EMI11.5
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750 mg de 1,C-n-carbinol de la formule I sont bromés de la manière décrite pour l'épi-carbinol avec du tribromure de phosphore et traitée par de l'hydroxyde de potassium soli- de. On obtient de nouveau 2 diènes :
1) un diène absorbant de la formule II et du point de
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fusion de 140-14100., qui est désigné encore une fois au moyen des préfixes [alpha] -n, et
2) un diène de la formule III et du point de fusion de
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103-10400 n'absorbant pas au delà du 230 mu..
159 mg de l' -n-diène absorbant donnent lors de la dé- gradation selon Hofmann de bases quaternaires d'ammonium un triène de la formule IV et du point de fusion de 102 0. Maxi- mum d'absorption à 265 mu ( # = 19200).
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110 mg du n-diène de la formule III n'absorbant pas au delà de 235 mu, et du point de fusion de 103-104 C., donnent lors de la dégradation selon Hofmann de bases quaternaires d'ammonium 42 mg d'un triène de la formule V et du point de fusion de 98-99 C.
On obtient de la même manière qu'à partir du chlorhydra- te de la forme [alpha] à partirde la ss -acétoxy-6-diméthylamino- méthyloyolohexanone par traitement par le bromure d' oC-déca- hydroéthylidène-magnésium un oarbinol de la formule I et du point de fusion de 147-14900.
En traitant ce carbinol de la manière décrite ci-dessus par du tribromure de phosphore et de l'hydroxyde de potassium, on obtient 2 diènes :
1) un diène absorbant à 238 mu et du point de fusion de 95-97 , de la formule II.
2) un diène n'absorbant pas au delà de 230 mu,de la formule II et du point de fusion de 103-104 C., qui est i- dentique au diène obtenu à partir de l'[alpha]-n-carbinol.
Lors de la dégradation selon Hofmann du ss-n-diène ab- sorbant,on obtient le triène de la formule IV et du point de fusion de 102 C., qui est identique au triène obtenu à partir de 1'[alpha]-n-diène.
On prépare la 3-aoétoxy-cyclohexanone employée comme matière première, de la manière suivante :
45 g de résorcite dans 75 g de chloroforme sont addi- tionnés d'une solution de 30,5 g de chlorure acétylique dans 75 g de chloroforme et chauffés au bain-marie jusqu'à la fin du dégagement d'acide ohlorhydrique . Après l'évaporation du solvant, on distribue le résidu dans de l'éther de pétro- le et de l'eau. La couche aqueuse est concentrée par évapora- tion et le résidu est fractionné sous pression réduite. Ren- dement : 38,3 g de monoaoétate de résorcite, du point d'ébullition de 131-132 0, sous une pression de 13 mm.
15 g de ce composé sont dissous dans 100 cm3 de benzène,
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chauffés à 50 C. et additionnés lentement d'une solution de
7,5 g d'acide chromique dans 12 cm3 d'eau et 12 cm3 diacide acétique cristallisable. Après le refroidissement, on sépare la couche benzénique et on la lave avec une solution concentrée de bicarbonate de sodium. Puis on élimine le benzène par évapo- ration et l'on distille le résidu . On obtient la 3-acétoxy- cyolohexanone du point d'ébullition de 116-118 C. sous une pression de 11,5 mm en un rendement de 6,4 g.
Exemple 6 :
En employant, au lieu du bromure $ -décahydronaphtylidène- éthylique, un bromure de la constitution
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et en travaillant en outre d'une manière analogue à celle dé- crite à l'exemple 5, on obtient 2 triènes . Le premier est iden- tique à la vitamine De et a donc un point de fusion de 114 C.
(108-109 C. dans un bloc de cuivre) et un pouvoir rotatoire spé- cifique #[alpha] 21D= 182 C. ( dans l'alcool) . Le deuxième triène est isomère de la vitamine D2, il fond à 179-180 C.; dans l'al- cool il montre seulement un faible pouvoir rotatoire positif et il possède le même spectre dans la partie ultraviolette que la vitamine D2.Il s'agit de l'épi-vitamine D .
Le bromure de la constitution I est préparé à partir de
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l'aldéhyde l'aldéhyde \ ï'1 .
II en o= H qu'on réduit selon Meerwein-Pondorf en carbinol correspondant
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et qu'on transforme alors en bromure I au moyen de tribromure de phosphore et de pyridine.
Exemple 7:
Réduction de l'aldéhyde C21H34O (exemple 6, formule II) en alcool C21H36O:
On chauffe 0,5 g de l'aldéhyde pure cristallisée avec 1,65 g d'isopropylate d'aluminium fraîchement distillé et 133 cm3 d'al- cool isopropylique absolu au bain de chauffage électrique. De l'aoétone et de l'alcool isopropylique se séparent lentement par distillation. Lorsqu'il ne passe plus d'acétone (preuve par le test Légal), on verse la solution fortement concentrée dans une solution de 2,5 g d'hydroxyde de sodium dans 100 cm3 de méthanol. On laisse le mélange au repos pendant quelques heures et l'on dilue alors fortement avec de l'eau. Il se pré- cipite alors l'alcool (C21H36O) sous forme cristalline.
Lors- qu'il est recristallisé dans de l'acétone ou dans un mélange de méthanol et d'eau il fond à 71 C., mais le point de fusion n'est pas très précis. Rendement = 295 mg ; mg de substance : 14,589 mg de CO2; 5,115 mg de H2O C21H36O (304,50) calculé C 82,83 H 11,92 trouvé 0 82,77 H 11,90
Réaction de Grignard:
Premier Essai :
On dissout 1 g de l'alcool décrit ci-dessus dans 10 cm3 de benzène absolu et l'on traite le mélange par 0,8 g de tribromure de phosphore et 0,15 g de pyridine absolue suivant la prescrip- tion donnée dans "Annalen", volume 549 (1941), page 256. On fait réagir le résidu sec, sans purification ultérieure, avec lg de magnésium pulvérisé dans 20 cm3 d'éther absolu.
A la solution de Grignard on ajoute alors 1,1 g de la base obtenue à partir du chlorhydrate de 3-acétoxy-6-(diméthylaminométhyl)-cyclo- hexanone du point de fusion de 191 C. Après la décomposition par du chlorure d'ammonium et la séparation en une partie neu- tre et une partie basique, on obtient à partir de cette dernière
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une huile qui ne peut pas être cristallisée. Lorsqu'on la saponifie avec une lessive de potassium à 5 %, on obtient de belles aiguilles du point de fusion de 64 C. (60 mg); on les recristallise dans l'acétone .
4,718 mg de substance : 15,537 mg de CO2, 4,891 mg de H2O C30H5ô2N (459,74) calculé C 78,37 H 11,62 trouvé C 78,39 H 11,60. on peut encore isoler une fraction ultérieure à partir des eaux-mères; elle est plus facilement soluble dans l'acétone et elle fond 145 C. 14 mg) lorsqu'elle est recristallisée dans l'acétone.
4,916 mg de substance : 14,109 mg de CO2, 5,091 mg de H2O.
3,552 mg de substance : 0,098 cm3 de N (20 C, 742 mm).
C30H5ô2N (459,74) calculé C 78,37 H 11,62 N 3,05 trouva 0 78,32 H 11,59 N 3,14.
Il s'agit donc, quant aux deux composés du point de fusion de 64 C. et de 145 C., d'isomères de la formule
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Deuxième essai :
Pour éviter lors de la bramuration et lors de l'élimination d'acide bromhydrique des difficultés qui pourraient se présenter à cause des deux groupes hydroxyle dans le produit de saponifi- cation, on a renoncé dans le deuxième essai à l'isolation des produits de saponification cristallisés et on a procédé directe- ment au traitement ultérieur du résidu huileux.
5,0 g de l'alcool C21H36O du point de fusion de 71 C. sont traités dans 30 cm3 de benzène absolu et 0,8 cm3 de pyridine absolue par 3,9 g de tribromure de phosphore dans 10 cm3 de ben- zène. Après avoir séparé le benzène par évaporation, on séche
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l'huile restante avec du sulfate de sodium et l'on reprend dans 20 cm3 d'éther absolu. On fait réagir la solution éthérée en l'elspace de 35 minutes avec 5,8 g de magnésium pulvérisé et on la sépare par décantation d'avec le magnésium non utilisé. On ajoute alors à cette solution)goutte à goutte, 7,1 g de la
EMI16.1
3-aoétoxy-6-(diméthylaminométhyl)-cyolohexanone (obtenue à par- tir du sel du point de fusion de 191 C.) dans 50 cm3 d'éther en l'espace de 2 heures en agitant bien.
Après la décomposi- tion au moyen de chlorure d'ammonium, on sépare l'éther par évaporation et l'on sépare en une partie neutre et en une par- tie basique. On peut obtenir à partir de cette dernière 2,5 g d'huile brute, qu'on dissout tout de suite dans 20 cm3 de ben- zène absolu et qu'on mélange avec 1,3 g de tribromure de phos- phore dans 10 cm3 de benzène en refroidissant bien avec de la glace en l'espace de 10 minutes. Après 1 1/2 heures, on décom- pose à 0 C. par 9 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé, on ajou- te de l'éther et de l'eau et l'on sépare la solution éthérée.
Le résidu de cette solution peut être porté à la cristallisa- tion avec de l'acétone . On en peut isoler deux composés diffé- rents : l'un, qui est un peu plus difficilement soluble,fond à 151 C. (65 mg), l'autre à 164 C. (45 mg, aiguilles). Le point de fusion du mélange se trouve à 139-141 C. Ces substances possèdent toutes deux une haute absorption à 238 mu; elles sont donc des isomères de la formule
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Dégradation selon Hofmann des deux isomères : 64 mg de la substance du point de fusion de 151 C. sont dissous dans de l'éther, additionnés avec précaution d'un excès d'io- dure méthylique et décomposés de la manière habituelle , après
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avoir formé la base quaternaire (1,3 g de nitrate d'argent et 0,5 g d'hydroxyde de sodium) à 55-60 C.
Après l'épuisement à l'éther, on obtient une huile qui donne, lorsqu'elle est recris- tallisée dans un mélange de méthanol et d'eau, des cristaux du point de fusion de 108-109 C. Le point de fusion dans le bain de paraffine est de 114 C. Le premier, qui se trouve plus bas, a été déterminé dans le bloc de cuivre avec éclairage latéral.
On l'a trouvé dans les deux cas identique à celui de la vitamine D2 pure. Avec de la vitamine D2 obtenue par une autre méthode, la matière suivant l'invention ne donne pas d'abaissement du point de fusion. Quantité totale : 18 mg.
15,0 mg de la substance dans 2 cm3 d'alcool [alpha] + 1.19 #[alpha]21D = $122 .
D Le pouvoir rotatoire est donc un peu plus élevé que ne l'indi- quent les publications (103 . ).
4,728 mg de substance : 14,683 mg de CO2, 4,711 mg de H2O.
C28H44O (394,64) calculé C 84,78 H 11,18 trouvé C 84,75 H 11,15.
Le dinitrobenzoate fond, lorsqu'il est préparé de la ma- nière habituelle, à 148-149 C. (bain de paraffine) et il ne don- ne pas d'abaissement du point de fusion avec lui de la vitamine D2.
44 mg de l'amine isomère absorbantà 238 mu fournissent de la même manière lors de la dégradation selon Hofmann de belles aiguilles du point de fusion de 179-18000. qui peuvent être recristallisées dans l'acétone . Le point de fusion du mélange avec la vitamine D2 synthétique du point de fusion de 108-109 C. est égal à 118-135 C. Rendement = environ 15 mg.
Le pouvoir rotatoire optique a pratiquement la valeur 0.
Peut-être est-il très faiblement positif.
4,005 mg de substance : 12,385 mg de CO2, 4,010 mg de H2O.
C28H44O (394,64) calculé C 84,78 H 11,18 trouvé C 84,48 H 11,22.
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Les spectres d'absorption des deux composés synthétiques, de la vitamine D2 et de l'épi-vitamine D2, sont pratiquement identiques; ils correspondent tout à fait à celui de la vitamine D2.
Exemple 8:
A une solution de Grignard, préparée de la manière déjà indiquée à partir de 10 g de bromure décahydronaphtylidène- éthylique, on ajoute la solution éthérée de 3,1 g de 2-diméthyl-
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aminoéthyl.5-acétoxycyclohexanone (préparée à partir du chlorhy- drate du point de fusion de 154 C., ce qui est décrit à l'exem- ple 5). Après le traitement ultérieur habituel, on obtient 0,47 g de cristaux du carbinol du point de fusion de 108-109 C.
EMI18.2
EMI18.3
) V' xour l'élimination d'eau on traite 0,4 cet alcool Pour l'élimination d'eau on traite 0,4 g de cet alcool par Ù¯Îj, 0,36 g de tribromure de phosphore et puis 1,9 g d'tvdroxyde de potassium. On obtient 180 mg d'un diène du point de fusion de 165-166 C. avec une haute absorption à 238 mu.
EMI18.4
160 mg de ce diène sont transformés en sel quaternaire
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correspondant au moyen de 1,2 g d'iodure méthylique dans de l'éther. Pour la scission on chauffe le sel à 150 C. On obtient 60 mg d'un produit final non cristallin.
Exemple 9 :
EMI19.1
0,5 g de 1-décahydronaphtylidène-2-(2'-méthylène-cyolohexy- lidène)-éthane, qu'on peut obtenir suivant l'exemple 2, sont
EMI19.2
chauffés pendant quelque# temps à 2000C. dans un tube fermé. Le produit obtenu possède à 270 et 280 mu les maxima d'absorption (# = 12500 et # = 12000); le composé fournit en étant chauffé avec de l'anhydride maléique un composé cristallisé du point de fusion de 144 C. Rendements : a) à partir de 0,5 g de triène
EMI19.3
OtO8 g de diène, b)à partir de ,0 g de triène = 1.2 g de diène.
Exemple 10 :
EMI19.4
On chauffe 1,6 g de 1-décahydronaphtylidène-2-(2t-méthylè- ne-cyolohexène-11,61)-éthane, qu'on peut obtenir suivant l'exem- ple 3, pendant 2 heures à 200 C. dans un tube fermé . Le compo- sé formé ne possède plus d'absorption dans la partie ultra-vio- lette du spectre. Lorsqu'on chauffe ce composé encore pendant 3 heures à 250 C., il se forme un composé identique au composé final de l'exemple 9. Rendements : à partir de 1,6 g de triè- ne = 0,6 g de diène, b) à partir de 2,0 g de triène = 1,1 g de diène, o) à partir de 2,0 g de triène = 0,85 g de diène.
Exemple 11:
Lorsqu'on chauffe le triène de la formule
EMI19.5
r- 1 r"r *9
CH (compare l'exemple 1) pendant 1 1/2 heures à 150 C. dans le tu- be fermé, on obtient un hydrocarbure possédant un peint d'ébul- lition analogue à celui du triène de départ, mais qui absorbe maintenant d'une façon essentiellement différente, c'est-à-dire
EMI19.6
à 265 et 275 m? avec ± ¯ 10 000 . Lors de l'hydrogénation,seu-J
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lement environ 1,5 molécules-gramme d'hydrogène ont encore été absorbées ; avec de l'anhydride maléique, il ne se forme pas de produit d'addition cristallisé dans les conditions dans les- quelles le triène I réagit. Lors de l'oxydation, il ne se forme plus de cyclohexanone. Tout cela prouve que le diène-de la formule
EMI20.1
s'est formé.
Mais comme les composés sont assez sensibles et qu'ils se résinifient ou se polymérisent facilement, le rende- ment en diène pur à partir du triène pur n'est que d'environ 50 %.
Exemple 12:
EMI20.2
Le sel quaternaire d'ammonium, obtenu en additionnant avec précaution de l'iodure méthylique à la base tertiaire correspon- dante (compare "Annalen der Chemie ", volume 549, page 274,para- graphe 3 et 4), est transformé en base quaternaire correspondan- te après un repos de 24 heures au moyen d'oxyde d'argent. Elle fournit tout de suite lors du chauffage à 60-100 C. un hydrocar- bure IV à deux liaisons doubles. A parti de 3 g de l'amino-diè- ne on obtient 1,8 g du diène IV. Le diène bout à 68 C. sous une
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pression de 0,001 mm et il absorbe, ainsi que le diène II prépa- ré à partir du triène I suivant l'exemple 11, à 265 et 275 mu avec 11000 et = 9500.
Rendements : a) à partir de 2,5 g d'amino-diène III = 1,4 g de diène IV, b) à partir de 2,5 g d'amino-diène III = 1,3 g de diène IV.
Exemple 13:
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21,9 g de l-hydroxy-2-diméthylamino-cyolohexane /Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, volume 53 (1920) page 1874] sont dissous dans 20 cm3 de benzène et additionnés gra- duellement, tout en étant refroidis , de 7,2 g de trichlorure de phosphore dans 10 cm3 de benzène . On agite encore quelque temps et l'on sépare la couche benzénique ; avoir éliminé le benzène par évaporation sous pression réduite, on reprend le résidu par 35 cm3 d'éther et l'on fait réagir la solution éthérée avec 15,9 g de magnésium finement tamisé. On ajoute alors graduellement 7,1 g d'[alpha] -décahydronaphtylidène-acétaldé- hyde en refroidissant bien.
Puis on décompose au moyen d'une so- lution de chlorure d'ammonium, on sépare la couche éthérée et on la concentre par évaporation dans le vide: Il reste 8,5 g d'huile.
4,3 g de cette huile sont additionnés d'un excès d'iodure méthylique et le sel quaternaire pst alors transformé en base
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-éd j.Y. correspondante par de l'oxyde d'argent. Après l'élimination de cette dernière à 55 C. on obtient une huile qui passe à 70- 74 C. sous une pression de 0,02 mm et qui constitue le 1-(2'-
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méthylène)-cyclohexylidène-3-décahydronaphtylidène-êthane. Il est identique au triène qu'on peut obtenir suivant l'exemple 2.
Rendement = 2,4 g.
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"Process for the production of unsaturated compounds"
From the work of Windaus and his colleagues, we know that the vitamins of group D with anti-rashitic action have in common a triene group. Vitamin Da has, for example, the following structural formula:
EMI1.1
Tests have also already been undertaken on different sides to obtain compounds of this kind by the synthetic route (compare Aldersley, Burokhardt Gillam and Hindley, Journ. Chem.
Soc. London 1938, 545; 1940, 10 and Milas and Alderson, Journ.
Am. Chem. Soo. 61 (1939), 2534). So far, only a single triene of the following probable structural formula has been prepared:
Le 3237 (+ 3337, 3338, 3451) - / 3
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EMI2.1
Compounds possessing this trere configuration between two simple or compound rings, as is the case with vitamins D, could not be obtained heretofore.
The present invention relates to a process by which unsaturated compounds of the hydroaromatic series can be obtained which are identical to similar to the vitamins of group D. In particular, the present invention comprises the following processes:
When a cyclohexanone which has in the orthe position relative to the keto group a dialkylamomethyl group and which can be further substituted, if necessary, on a magnesium compound of a primary halide having a double bond, is caused to act semicyclic in position [alpha], ss and deriving from an alicyclic compound, such as oyolohexylidene-ethyl or decahydronaphthylidene-ethyl bromide, one obtains compounds of the probable structural formula:
EMI2.2
in which R signifies an optionally substituted oyolohexane radical; R1, the radical of any alicyclic nuclear system; R2 and R3. any alkyl radicals.
It is also possible to obtain the compounds of the formula of structure III by causing a halogenated cyclohexane to act, having in position ortho with respect to the keto group a dialooylaminomethyl group and which can optionally be substituted.
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still otherwise, as the magnesium compound on a carbonyl compound having a semicyclic double bond at the [alpha], ss position and derivatized from an alicyclic nuclear system.
When removing compounds of the formula of strue @ ure III from water - for example by converting them to the corresponding bromide and treating this with solid potassium hydroxide - and when performs the Hofmann degradation of quaternary ammonium bases, compounds of the following probable configuration are obtained:
EMI3.1
in which R and R1 have the same meaning as in formula III.
On the other hand, by making the tertiary amino group quaternary, compounds of the structural formula III, and by subjecting the ammonium compound to degradation according to Hofmann, @
EMI3.2
-1 of quaternary ammonium bases, one in water being carried out at the same time, one obtains compounds of the formula of probable structure:
EMI3.3
in which R and R1 have the same meaning as in formula III. The compounds of formula V can also be obtained by carrying out the elimination of water and the Hofmann degradation of quaternary ammonium bases in two successive phases.
This can be done, for example, by transforming the hydroxy compound of the formula of structure III first into the corresponding halide, then removing (by scission) of the halogenated hydracid by treatment with pyridine or another base and finally performing the degradation according to
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Hofmann of quaternary ammonium bases.
When the compounds of the probable structural formula IV and V are subjected to a cyclization reaction, they are transformed into polycyclic compounds having an angular methyl group and 2 double bonds, and having the probable structural formula: 1
EMI4.1
wherein R is a cyclohexane radical which is substituted, if any, and R1 is the radical of any alicyclic nuclear system, one of the double bonds being at the 7,8 position and the other either in position 4.5 or in position 5.6. The cyclization is preferably carried out by heating at high temperatures of, for example, between 100 and 300 C.
If lower temperatures are employed within this zone, the double bond remains in the original position (5.6 or 4.5), while compounds with the double bond in the 4.5 position have , when high temperatures are applied, tendency to displace the double bond to the 5,6 position. By applying high temperatures, therefore, one often obtains, starting from compounds whose double bond is in the 4.5 position, a product whose double bond is in the 5.6 position.
The various processes described in the present patent constitute the phases of a single invention having for object the production of vitamins of group D synthetically.
The products obtainable by the various methods are to be employed either for pharmaceutical purposes or for the preparation of other pharmaceutical products.
The present invention is further illustrated by the following examples which, moreover, have no limiting nature:
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Example 1: -
100 cm3 of ether are poured onto 19.5 g of pulverized magnesium and 25.8 g of cyolo- bromide are added dropwise over a period of 2 hours in a nitrogen atmosphere without heating.
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freshly prepared hexylidene-ethyl in 25 µm3 of ether. The mixture is stirred vigorously. When the reaction is complete, the excess magnesium is separated by decantation and added to the ethereal solution in a nitrogen atmosphere, in space.
EMI5.2
of 2 hours, 21.2 g of freshly distilled 1-dimethyl-aminomethyl-cyclohexanone-2.
Stir for a few more hours and then carefully add an ice-cold solution of ammonium chloride, separate the ethereal layer and then wash it thoroughly with water. After drying, the ether is evaporated at the lowest possible temperature, at the end under reduced pressure. To separate neutral ingredients
EMI5.3
it is dissolved in 50 cm 3 of ether and exhausted with 150 cm S of 10% sulfuric acid. We make the solution, which is acidic with sulfuric acid, just alkaline with sodium hydroxide solution and it is exhausted with ether, the ethereal layer is separated, the etheet is evaporated and the residue is distilled in vacuum push
EMI5.4
se.
1-Dim6thylaminomethyl-2-hydroxy-2-oyolohexylethylidene-oyolohexane passes a temperature of 108-11100. under 0.001 mm pressure as a viscous olar oil. Residue before distillation: 18.3 g, pure product: 5-8 g.
2.9 g of this compound and 0.7 g of pyridine are dissolved in 10 cm3 of benzene and the solution of 2 g of phosphorus tribromide in 5 cm3 of benzene is added with stirring and cooling. Stirring is continued for 5 hours at room temperature. A solid white salt forms which slowly turns a little yellowish. To the bromide thus obtained is added, while cooling with ice, for 5 minutes a little more than the calculated quantity of hydroxide.
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of powdered dry potassium. The ether mixture is then added immediately and washed thoroughly with water and dilute oxalic acid. The ethereal solution is dried and the ether evaporated.
The remaining oil shows high absorption
EMI6.1
22% alcohol-free (11000) and it consists of 1-oyolohexylidene-2- (21-dim6thylaminomethyl) -oyolohaxylidene ethane. Yield: 1-1.5 g.
2 g of this diene are dissolved in 10 cm3 of ether and added dropwise at 8-10 ° C., while introducing nitrogen, a solution of 5 g of methyl iodide in 5 cm3 d. 'ether. The quaternary salt which separates is removed by suction after standing for some time, and is recrystallized from a mixture of ether and methyl alcohol. The compound melts at 177 ° C. Yield = 2 g.
3 g of this iodomethoxide are shaken with silver oxide for 4 hours in water. The water is filtered and separated at 39-40 ° C. under reduced pressure by distillation in a nitrogen atmosphere. Then the mixture is heated to 50 ° C., which causes the decomposition of the quaternary base. Exhausted with ether, the ethereal layer washed successively with dilute acetic acid, sodium bicarbonate solution and water and then dried. The triene obtained after evaporation of the ether has an absorption maximum at
EMI6.2
260 mp (t 15000) and it constitutes 1-cyolohexylidene-2/2 '* methylene / cyclohexylidene-ethane. Yield = 1 g.
Example 2 27.3 g of 1-vinyl-decahydronaphthol-1 are added to 4 g of pyridine and they are introduced dropwise into 16.2 g
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of phosphorus tribromide while cooling. The 1-decahydronaphtylidene-2-bromoethane (25 g) thus obtained passes to 105-107 ° C. under a pressure of 0.1 mm as a colorless liquid.
This compound is converted as described in Example 1 into the corresponding magnesium compound and reacted
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EMI7.1
then with 1-dimethylaminomâthyl-cyolchexanone-a. 1-Dimethylaminomethyl-2-hydroxy-2-decahydronaphthyl-ethylidene-oyclohexane is obtained in the form of an oil passing at 112-114 ° C. under a pressure of 0.0003 mm. This compound is converted into the corresponding bromide as described in Example 1, and it is then treated with potassium hydroxide.
EMI7.2
solid. 1- (2'-Dimethylaminomethyl) -eyolohexylidene-2-decahydronaphthylidene-ethane is obtained as an oil distilling at @ 94 ° C. under a pressure of 0.0005 mm.
The substance has a very strong absorption at 234 m. The iodomethylate which is prepared therefrom in a manner analogous to that described in Example 1 melts at 211 ° C. when it is reoristallized in a mixture of methanol and ether; the quaternary base which is separated therefrom by means of silver oxide is decomposed at 40-4500. in high vacuum. We thus obtain the
EMI7.3
1- (2'-methylene) -cyclohexylidene-2-deoahydronaphthylidene-ethane with a boiling point of 65 ° C. under a pressure of 0.0005 mm. Molecular fraction: 86.78. The compound has an absorption maximum at 265 m (# = 19000). Yield = approx. 2-3 g.
Example 3:
4.3 g of 1-dimethyl- is left to stand for 48 hours.
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aminomethyl-2-hydroxy-2- (decahydronaphthylidene-6thyl) -oyolo-hexane with an excess of methyl iodide, and the mixture is shaken for 4 hours with an aqueous suspension of freshly prepared silver hydroxide, After the usual further treatment, the quaternary base is decomposed at a bath temperature of 40 ° C. under a pressure of 12 mm and the compound fourme is finally distilled at 59-61 ° C. under a pressure of 0.0008. mm. Yield = 2 g.
The triene thus obtained
EMI7.5
nu is 1-decahydronaDhtylidene-2- (2t-methylene-cyclohexene-11.6?) - ethane and it shows primary absorption at 238 m (# = 18200).
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Example 4: 3 g of 1-dimethylaminomethyl-2-hydroxy-2- are dissolved
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(d6cahydronaphthylidene-6thyl) -oyolohexane and 0.7 g of pyridine in 10 cm3 of benzene and the solution is added, over 10 minutes, of 1.9 g of phosphorus tribromide in 5 cm3 of benzene while stirring and cooling with a mixture of kitchen salt and ice.
Stirring is continued for another 3 hours at room temperature, the solution is then filtered off from the white salt which separates out and is treated for about 1 1/2 hours without subsequent isolation of the tertiary bromide with excess pyridine in. heating to 100 ° C. At 90 ° C., a precipitate of pyridine hydrobromide separates very quickly. The solution is separated from this precipitate by decantation. The solution obtained is diluted with ether and then washed successively with a solution of dioxalic acid and with a solution of sodium bicarbonate. After drying, it is evaporated. The residue, which boils in high vacuum at 90-91 ° C. under a pressure of 0.0008 mm, shows no significant absorption above 220 m. The yield is 1.9 g.
1.9 g of the substance thus obtained are added to an excess of methyl iodide and the mixture is left to stand for 16 hours. The excess methyl iodide is then removed in vacuo, water is added to the residue and the whole is mixed for 3 1/2 hours with silver oxide which has been freshly prepared. from 8.9 g of silver nitrate and 3 g of sodium hydroxide. The ammonium quaternary base is separated by filtration and decomposed by heating at 50 ° C. under a pressure of 12 mm. The residue is taken up in ether and the ethereal residue is distilled off in a high vacuum. At 62 C. under a pressure of 0.0008 mm passes a colorless oil (0.9 g) whose maximum absorption
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is 38 m (= 17500 in ether). Refraction \
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molecular weight is MD = 82.39.
During hydrogenation @@@@
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catalytic, 2.97 or 3.15 gram molecules of hydrogen were absorbed. There is no addition with maleic anhydride.
Example 5:
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15.6 g of 3-acetoxy-oyolohezanone are heated for some time in 60 g of benzyl alcohol with 9 g of a 33% formaldehyde solution and 8.9 g of dimethylaminoid hydrochloride. Then, the solution is added with water, the aqueous layer is separated and evaporated. The resinous residue is extracted with cold acetone. From the solution
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of acetone, two stereoisomeric 2- (dimethylaminomethyl) -; - acetoxycyclohexanones are obtained as hydrochlorides of melting point 154 ° C. and 92 ° C., respectively. The residue which does not dissolve in cold acetone is redissolved in hot acetone.
This gives two 3-aoetoxy-
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Stereoisomeric 6-dimethylaminomethyl-cyclohexanones as hydrochlorides of which one -called form melts at 191 C. and the second - the ss form - melts at 165 C.
4 g of the hydrochloride thus obtained of the compound [alpha] are added with 25 cm3 of ether and converted into the corresponding base by the addition of 30% potassium lye.
The ethereal solution is separated and dried. Then it is added dropwise to a Grignard solution prepared from 8.5 g of magnesium and 12 g of bromide.
EMI9.5
cl -decahydronaphthylidene-ethyl in 100 cm of ether.
After 2 hours, it is decomposed with an ammonium chloride solution. The ethereal solution is separated by adding sulfuric acid or sodium hydroxide solution into a neutral part and a basic part. From the last, we obtain 2 stereoisomeric carbinols:
EMI9.6
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EMI10.1
l '-n-3-acetoxY-6- (dimethylaminomethyl) -1- (o (-decahydro- naphthylidene-ethyl) -cyolohexanol-1 of melting point 188.5 C. and the c -epi form of the same constitution and melting point of 13500 (the designations n and epi are only used for distinction and should not express a relationship to a known steric series).
EMI10.2
0.4 g of this-epi-oarbinol, melting point 13,500, is dissolved in 20 µm of benzene. 3 g of phosphorus tribromide in 10 cm3 of benzene are added dropwise while cooling well. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and 1.5 g of potassium hydroxide powdered at 0 0 are carefully added. After shaking a little, ether and water are added. The ethereal layer is separated and evaporated in a vacuum. We obtain from residue 2
EMI10.3
dienes.
The first, with a melting point of 176-17800. andhigh absorption at 238 mu (S = 84000), is designated as c \ -epi-3-hydroxy-6- (dimethylaminomethyl) -l- (kdecahydro- naphthylidùne-ethylidene) -cyclchexane
EMI10.4
EMI10.5
The second diene, melting point 158-15700., Does not have conjugated double bonds and constitutes e- pi-3-hydroxy-6- (dimethylaminomethyl) -l- (o (-deoahydronaphthylidene-ethyl) ) -cyclohexene-1,6.
EMI10.6
165 mg of the absorbent diene from the melting point are added.
EMI10.7
sion of 176-178 0., in 20 om5 of ether, 1 g of iodide y
<Desc / Clms Page number 11>
methyl while cooling with ice. The residue is then evaporated off and the residue treated with freshly prepared silver oxide (from 1.5 g of silver nitrate and 1 g of sodium hydroxide); it is then taken up in ether and the quaternary base is decomposed at 55 C. Needles with a melting point of 80-81 C. This is epi-5-hy-
EMI11.1
It hasraxy-6-methylene-1- o (e (and 1.droxy-6-methylene-l- (-deahydronaphthylidene-ethylfene) - cyclohexane
EMI11.2
68 mg of the non-absorbent diene with a melting point of
EMI11.3
156-1570C. upon Hofmann degradation of quaternary ammonium bases give 11 mg of a triene from the point
EMI11.4
fusion of 138-139 0.
It has the formula
EMI11.5
EMI11.6
750 mg of 1, C-n-carbinol of formula I are brominated as described for epi-carbinol with phosphorus tribromide and treated with solid potassium hydroxide. We obtain again 2 dienes:
1) an absorbent diene of formula II and of the
EMI11.7
fusion of 140-14100., which is again designated by the prefixes [alpha] -n, and
2) a diene of formula III and the melting point of
EMI11.8
103-10400 not absorbing beyond 230 mu.
159 mg of the absorbent n-n-diene give during the Hofmann degradation of quaternary ammonium bases a triene of the formula IV and of the melting point of 1020. Absorption maximum at 265 mu ( # = 19200).
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110 mg of the n-diene of formula III, which does not absorb beyond 235 mu, and the melting point of 103-104 C., during the Hofmann degradation of quaternary ammonium bases, give 42 mg of a triene of formula V and melting point 98-99 C.
In the same manner as from the hydrochloride of the form [alpha] from ss -acetoxy-6-dimethylamino-methyloyolohexanone, by treatment with oC-deca-hydroethylidene-magnesium bromide, an oarbinol of the formula I and melting point 147-14900.
By treating this carbinol in the manner described above with phosphorus tribromide and potassium hydroxide, 2 dienes are obtained:
1) an absorbent diene at 238 mu and melting point 95-97, of formula II.
2) a diene not absorbing above 230 mu, of formula II and melting point 103-104 C., which is identical to the diene obtained from [alpha] -n-carbinol .
Upon Hofmann's degradation of the absorbent ss-n-diene, the triene of formula IV and melting point 102 ° C. is obtained which is identical to the triene obtained from 1 '[alpha] -n -diene.
The 3-aoetoxy-cyclohexanone used as raw material is prepared as follows:
45 g of resorcite in 75 g of chloroform are added to a solution of 30.5 g of acetyl chloride in 75 g of chloroform and heated in a water bath until the evolution of hydrochloric acid has ceased. After the solvent has evaporated, the residue is distributed in petroleum ether and water. The aqueous layer is concentrated by evaporation and the residue is fractionated under reduced pressure. Yield: 38.3 g of resorcite monoaoetate, boiling point 131-132 0, at a pressure of 13 mm.
15 g of this compound are dissolved in 100 cm3 of benzene,
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heated to 50 ° C. and slowly added with a solution of
7.5 g of chromic acid in 12 cm3 of water and 12 cm3 of crystallizable acetic diacid. After cooling, the benzene layer is separated and washed with a concentrated solution of sodium bicarbonate. The benzene is then removed by evaporation and the residue distilled. 3-Acetoxy-cyolohexanone of boiling point 116-118 ° C. is obtained under a pressure of 11.5 mm in a yield of 6.4 g.
Example 6:
By employing, instead of $ -decahydronaphthylidene- ethyl bromide, a bromide of the constitution
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and by further working in a manner analogous to that described in Example 5, 2 trienes are obtained. The first is identical to vitamin De and therefore has a melting point of 114 C.
(108-109 C. in a block of copper) and a specific optical rotation # [alpha] 21D = 182 C. (in alcohol). The second triene is isomer of vitamin D2, it melts at 179-180 C .; in alcohol it shows only a weak positive optical rotation and it has the same spectrum in the ultraviolet part as vitamin D2. This is epi-vitamin D.
The bromide of constitution I is prepared from
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aldehyde aldehyde \ ï'1.
II in o = H which according to Meerwein-Pondorf is reduced to the corresponding carbinol
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and which is then converted to bromide I by means of phosphorus tribromide and pyridine.
Example 7:
Reduction of the aldehyde C21H34O (example 6, formula II) to alcohol C21H36O:
0.5 g of the crystallized pure aldehyde is heated with 1.65 g of freshly distilled aluminum isopropoxide and 133 cm3 of absolute isopropyl alcohol in an electric heating bath. Aoetone and isopropyl alcohol slowly separate out by distillation. When acetone no longer passes (proof by the Legal test), the highly concentrated solution is poured into a solution of 2.5 g of sodium hydroxide in 100 cm3 of methanol. The mixture is left to stand for a few hours and then diluted strongly with water. The alcohol (C21H36O) is then precipitated in crystalline form.
When recrystallized from acetone or from a mixture of methanol and water it melts at 71 ° C., but the melting point is not very precise. Yield = 295 mg; mg of substance: 14.589 mg of CO2; 5.115 mg H2O C21H36O (304.50) calculated C 82.83 H 11.92 found 0 82.77 H 11.90
Grignard reaction:
First try :
1 g of the alcohol described above is dissolved in 10 cm3 of absolute benzene and the mixture is treated with 0.8 g of phosphorus tribromide and 0.15 g of absolute pyridine according to the prescription given in " Annalen ", volume 549 (1941), page 256. The dry residue is reacted, without subsequent purification, with 1 g of powdered magnesium in 20 cm3 of absolute ether.
1.1 g of the base obtained from 3-acetoxy-6- (dimethylaminomethyl) -cyclohexanone hydrochloride with a melting point of 191 ° C. is then added to Grignard's solution. After decomposition with chloride of ammonium and separation into a neutral part and a basic part, we obtain from the latter
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an oil which cannot be crystallized. When saponified with 5% potassium lye, fine needles with a melting point of 64 ° C. (60 mg) are obtained; they are recrystallized from acetone.
4.718 mg substance: 15.537 mg CO2, 4.891 mg H2O C30H552N (459.74) calculated C 78.37 H 11.62 found C 78.39 H 11.60. it is also possible to isolate a subsequent fraction from the mother liquors; it is more easily soluble in acetone and it melts 145 C. 14 mg) when it is recrystallized from acetone.
4.916 mg of substance: 14.109 mg of CO2, 5.091 mg of H2O.
3.552 mg substance: 0.098 cm3 of N (20 C, 742 mm).
C30H5ô2N (459.74) calculated C 78.37 H 11.62 N 3.05 found 0 78.32 H 11.59 N 3.14.
As regards the two compounds with a melting point of 64 ° C. and 145 ° C., they are therefore isomers of the formula
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Second trial :
In order to avoid during the bramuration and during the removal of hydrobromic acid difficulties which might arise due to the two hydroxyl groups in the saponification product, the isolation of the products of the saponification was dispensed with in the second test. crystallized saponification and the subsequent treatment of the oily residue proceeded directly.
5.0 g of alcohol C21H36O with a melting point of 71 ° C. are treated in 30 cm3 of absolute benzene and 0.8 cm3 of absolute pyridine with 3.9 g of phosphorus tribromide in 10 cm3 of benzene. After having separated the benzene by evaporation, it is dried
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the remaining oil with sodium sulfate and taken up in 20 cm3 of absolute ether. The ethereal solution is reacted over 35 minutes with 5.8 g of pulverized magnesium and separated by decantation from the unused magnesium. To this solution is then added dropwise, 7.1 g of
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3-aoetoxy-6- (dimethylaminomethyl) -cyolohexanone (obtained from the salt of melting point 191 ° C.) in 50 cm3 of ether over 2 hours with good stirring.
After decomposition with ammonium chloride, the ether is evaporated off and separated into a neutral part and a basic part. 2.5 g of crude oil can be obtained from the latter, which is immediately dissolved in 20 cm3 of absolute benzene and mixed with 1.3 g of phosphorus tribromide in 10 cc of benzene, cooling well with ice over 10 minutes. After 1 1/2 hours, the mixture is decomposed at 0 ° C. with 9 g of pulverized potassium hydroxide, ether and water are added and the ethereal solution is separated.
The residue of this solution can be brought to crystallization with acetone. Two different compounds can be isolated from it: one, which is slightly more difficult to dissolve, melts at 151 ° C. (65 mg), the other at 164 ° C. (45 mg, needles). The melting point of the mixture is at 139-141 C. These substances both have high absorption at 238 mu; they are therefore isomers of the formula
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Degradation according to Hofmann of the two isomers: 64 mg of the substance with a melting point of 151 C. are dissolved in ether, carefully added with an excess of methyl iodide and decomposed in the usual way, after
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have formed the quaternary base (1.3 g of silver nitrate and 0.5 g of sodium hydroxide) at 55-60 C.
After exhaustion with ether, an oil is obtained which, when recrystallized from a mixture of methanol and water, gives crystals of melting point 108-109 C. The melting point in the paraffin bath is 114 C. The first, which is lower, was determined in the copper block with side lighting.
It was found in both cases identical to that of pure vitamin D2. With vitamin D2 obtained by another method, the material according to the invention does not give a lowering of the melting point. Total amount: 18 mg.
15.0 mg of the substance in 2 cm3 of alcohol [alpha] + 1.19 # [alpha] 21D = $ 122.
D The optical rotation is therefore a little higher than indicated in the publications (103.).
4.728 mg of substance: 14.683 mg of CO2, 4.711 mg of H2O.
C28H44O (394.64) calcd C 84.78 H 11.18 Found C 84.75 H 11.15.
The dinitrobenzoate, when prepared in the usual manner, melts at 148-149 ° C. (paraffin bath) and does not give any lowering of the melting point with it of vitamin D2.
44 mg of the absorbent isomeric amine at 238 mu similarly provides good needles with the melting point of 179-18000 according to Hofmann. which can be recrystallized from acetone. The melting point of the mixture with synthetic vitamin D2 of melting point 108-109 C. is 118-135 C. Yield = about 15 mg.
Optical optical rotation has practically the value 0.
Perhaps it is very weakly positive.
4.005 mg of substance: 12.385 mg of CO2, 4.010 mg of H2O.
C28H44O (394.64) calcd C 84.78 H 11.18 Found C 84.48 H 11.22.
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The absorption spectra of the two synthetic compounds, vitamin D2 and epi-vitamin D2, are virtually identical; they correspond exactly to that of vitamin D2.
Example 8:
To a Grignard solution, prepared in the manner already indicated from 10 g of decahydronaphthylidene-ethyl bromide, is added the ethereal solution of 3.1 g of 2-dimethyl-
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aminoethyl.5-acetoxycyclohexanone (prepared from hydrochloride of melting point 154 ° C., as described in Example 5). After the usual further processing, 0.47 g of carbinol crystals of melting point 108-109 C. are obtained.
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) For the elimination of water, 0.4 this alcohol is treated For the elimination of water, 0.4 g of this alcohol is treated with Ù¯Îj, 0.36 g of phosphorus tribromide and then 1, 9 g of potassium hydroxide. 180 mg of a diene having a melting point of 165-166 ° C. are obtained with a high absorption at 238 mu.
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160 mg of this diene are converted into quaternary salt
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corresponding by means of 1.2 g of methyl iodide in ether. For the cleavage, the salt is heated to 150 ° C. 60 mg of a non-crystalline final product are obtained.
Example 9:
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0.5 g of 1-decahydronaphthylidene-2- (2'-methylene-cyolohexylidene) -ethane, which can be obtained according to Example 2, are
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heated for some time at 2000C. in a closed tube. The product obtained has the absorption maxima at 270 and 280 mu (# = 12500 and # = 12000); the compound gives, on being heated with maleic anhydride, a crystalline compound with a melting point of 144 C. Yields: a) from 0.5 g of triene
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OtO8 g of diene, b) from, 0 g of triene = 1.2 g of diene.
Example 10:
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1.6 g of 1-decahydronaphthylidene-2- (2t-methylene-cyolohexene-11.61) -ethane, obtainable according to example 3, are heated for 2 hours at 200 ° C. in a closed tube. The compound formed no longer has absorption in the ultra-violet part of the spectrum. When this compound is heated for 3 more hours at 250 ° C., a compound identical to the final compound of Example 9 is formed. Yields: from 1.6 g of triene = 0.6 g of diene , b) from 2.0 g of triene = 1.1 g of diene, o) from 2.0 g of triene = 0.85 g of diene.
Example 11:
When heating the triene of the formula
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r- 1 r "r * 9
CH (compare Example 1) for 1 1/2 hours at 150 ° C. in the closed tube, a hydrocarbon is obtained which has a boiling paint similar to that of the starting triene, but which now absorbs d 'an essentially different way, that is to say
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at 265 and 275 m? with ± ¯ 10,000. During hydrogenation, seu-J
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Finally about 1.5 gram molecules of hydrogen were still absorbed; with maleic anhydride no crystalline adduct is formed under the conditions under which triene I reacts. During oxidation, no more cyclohexanone is formed. All this proves that the diene of the formula
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formed.
But since the compounds are quite sensitive and they resinify or polymerize easily, the yield of pure diene from pure triene is only about 50%.
Example 12:
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The quaternary ammonium salt, obtained by carefully adding methyl iodide to the corresponding tertiary base (compare "Annalen der Chemie", volume 549, page 274, paragraphs 3 and 4), is transformed into the base quaternary after standing for 24 hours with silver oxide. It immediately gives on heating to 60-100 ° C. an IV hydrocarbon with two double bonds. Starting from 3 g of the amino-diene, 1.8 g of diene IV are obtained. The diene boils at 68 C. under a
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pressure of 0.001 mm and it absorbs, as well as the diene II prepared from the triene I according to Example 11, at 265 and 275 mu with 11000 and = 9500.
Yields: a) from 2.5 g of amino-diene III = 1.4 g of diene IV, b) from 2.5 g of amino-diene III = 1.3 g of diene IV.
Example 13:
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21.9 g of 1-hydroxy-2-dimethylamino-cyolohexane / Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, volume 53 (1920) page 1874] are dissolved in 20 cm3 of benzene and added gradually, while being cooled, with 7, 2 g of phosphorus trichloride in 10 cm3 of benzene. The mixture is stirred for some time and the benzene layer is separated; having removed the benzene by evaporation under reduced pressure, the residue is taken up in 35 cm 3 of ether and the ethereal solution is reacted with 15.9 g of finely sieved magnesium. 7.1 g of [alpha] -decahydronaphthylidene-acetaldehyde are then gradually added while cooling well.
Then it is decomposed by means of an ammonium chloride solution, the ethereal layer is separated and concentrated by evaporation in a vacuum: 8.5 g of oil remain.
4.3 g of this oil are added with an excess of methyl iodide and the quaternary salt pst then transformed into base
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-ed j.Y. corresponding by silver oxide. After removal of the latter at 55 C. an oil is obtained which passes to 70-74 C. under a pressure of 0.02 mm and which constitutes 1- (2'-
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methylene) -cyclohexylidene-3-decahydronaphthylidene-ethane. It is identical to the triene which can be obtained according to Example 2.
Yield = 2.4 g.