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Procédé pour la préparation de pentaènes.
On connait la constitution de la vitamine A depuis 1933 (Karrer, Helvetica chimica acta, tome 16 (1933) p. 557). Depuis lors, de nombreux essais ont été effectués en vue de la prépara- tion synthétique de composés possédant l'activité vitaminique A.
Ainsi Heilbron a proposé en 1942 de préparer des composés de constitution analogue à la vitamine A, en partant du 4-(2',6',6'-
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triméthyl-cyclohexène-(11)-yl)-2-méthyl-butène-(2)-al-(l) de la manière suivante (Journal of the Chemical Society London (1942) p. 727): addition d'acétylène et de méthyl-omega-alcoxy-éthyl-
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cétone sPctlvement de leù% produit d'addition, bzz cétone ou respectivement de leur produit d'addition, transformation -41
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anionotrope, hydrogénation partielle de la liaison triple et déshydratation à un moment quelconque de la synthèse. Jusqu'ici toutefois, aucun résultat n'a été publié dans ce sens. Milas revendique des procédés analogues pour la. préparation de vita- mine A et de ses esters (brevetsaméricains No. 2,359,156, 2,369,160-168, 2,382,085).
Mais Milas attribue à l'aldéhyde C14 H22O une formule inexacte et ainsi ne remarque pas que les pro- duits de condensation doivent être soumis avant la déshydratation à une transformation allylique. Milas érige le squelette de la vitamine A, comprenant 20 atomes de carbone, marche par marche a partir de l'aldéhyde C14 par addition d'acétylène et, le cas échéant après une déshydratation préliminaire, par condensation du composé à 16 atomes de carbone obtenu ainsi, avec la méthyl- vinyl-cétone ou avec des esters de 1-oxy-butanone-(3).
On a trouvé qu'il est possible d'obtenir des composés possédant l'activité vitaminique A en condensant le 4-(2',6',6'-
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triméthyl-cyclohexène-(l')-yl)-2-méthyl-butène-(2)-a,l.-(1) a1 moyen d'une réaction de Grignard avec la 1-oxy-3,7-diméthyl-pentène- (2)-yne-(4), en faisant subir à la 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9- triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-yne-(4) ainsi obtenue, par ordre quelconque, d'une part une hydrogénation partielle de la liaison triple et, d'autre part de préférence après l'estéri- fication du groupe hydroxyle terminal, une déshydratation a.ccom- pagnée d'une transformation allylique, après lesquelles on peut saponifier le pentaène obtenu, si cela est désirable.
Le schéma suivant illustre la marche de la synthèse:
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X = groupe hydroxyle, acyloxy ou halogène
R = hydrogène ou groupe acyle
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On réussit la. synthèse de la, vitamine A et de ses esters, qui contiennent le système délicat de cinq liaisons éthyléniques conjuguées entre elles, suivant l'invention en joignant les deux composants I et II pour former le produit de condensation III qui comporte une liaison triple et trois liaisons doubles, dont deux seulement sont conjuguées entre elles. On forme la chaîne pentaénique par hydrogénation partielle de la liaison triple du produit de condensation, par transformation allylique et, avec l'intention de former une nouvelle liaison double, par déshydratation.
On peut préparer les matières premières, à savoir le 4-triméthyl-cyclohéxényl-2-méthyl-butène-(2)-al-(1) I et la 1-oxy-3-méthyl-pentène-(2)-yne-(4) II, de la manière suivante:
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Le 4- 2' 6' 6¯ -triméth 1-c olohexène- 1¯ -¯1 ¯-2-méth 1- butëne-(2)-al-(l)¯ en partant de la beta-ionone, par synthèse et saponification de l'ester glycidique, et par décarboxylation de l'acide glycidique.
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La 1-oxy-5-méthyl-penténe-jl)-yne-(4) en partant de la 3- oxy-3-méthyl-pe22tène-(1)-yne-(4) (le produit de condensation de la méthylvinylcétone et de l'acétylène) par)traitement avec des acides minéraux, ce qui provoque une transposition de la liaison double et du groupe hydroxyle. On emploie de préférence de l'acide sulfurique aqueux à 10%, en agitant à la température ambiante pendant 4 à 5 jours.
La préparation de la vitamine A ou de ses esters peut s' effectuer en condensant le 4-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-
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(l')-yl)-2-méthyl-butène-(2)-al-(1) au moyen d'une réaction de Grignard avec la 1-oxy-3-méthyl-pentène-(2)-yne-(4), en ajoutant une molécule d'hydrogène à la liaison triple de la 1-oxy-3,7-
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diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyolohéxényl-nonadiéne-(2,7)-yne-(4) ainsi obtenue, en estérifiant le groupe hydroxyle terminal du 1-oxy-3, '(-diméthyl-6-oXY-9-triméthyl-cyclohexényl-nonatci.ène- (2,4,7), en soumettant à une déshydratation accompagnée de trans- formation et en saponifiant, si cela est nécessaire, les esters de vitamine A formés.
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.Le premier stade du procédé suivant l'invention est une réaction de Grignard, suivant laquelle on fait réagir d'abord la 1-oxy-3-méthyl-pentène-(2)-yne-(4) avec deux équivalents d'un halogénure d'alcoylmagnésium (par exemple le bromure d'éthylmagné- sium). Puis on condense le composé de magnésium ainsi obtenu, d'une manière connue en soi, avec le 4-triméthyl-cyclohexényl-2-méthyl- butène-(2)-al-(1). La réaction s'effectue dans les solvants ordi- naires, par exemple dans l'éther éthylique. On hydrolyse le produit de la réaction de la manière habituelle, par exemple avec une solution d'un sel d'ammonium. L'aldéhyde non-décomposée peut être séparée sous forme d'un dérivé cristallisant, par exemple à l'état de semicarbazone.
Le produit de condensation III, soit le 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)- yne-(4), peut être purifiée par chromatographie ou par distillation dans le vide. Il s'agit d'une huile très visqueuse et jaunâtre,que nous n'avons jusqu'ici pas encore obtenue sous forme de cristaux.
Elle n'absorbe pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supérieure à 260 m et se dissout dans le trichlorure d'arsenic avec une couleur violette. Le dosage d'après Zerewitinoff donne des résultats correspondant à deux atomes d'hydrogène actif. Indice de réfraction: nD20= 1,52'7.
Puis on fait subir au produit de condensation III, de préfé- rence après purification, une hydrogénation partielle de la liaison triple. A cet effet on peut employer les moyens d'usage pour les composés polyéniques. L'addition d'hydrogène s'effectue de préférence en présence de catalyseurs au palladium, comme par exemple le carbonate de calcium palladié ou le sulfate de baryum palladié : le charbon palladié, auquel on adsorbe avant l'emploi de la quinoléine, est partieulièrement approprié à l'hydrogénation sélective de la liaison triple. On interrompt l'arrivée de
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l'hydrogène, une fois absorbée la quantité calculée. Il n'est pas nécessaire d'isoler et de purifier le produit de l'hydrogénation,
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soit le 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexênyl- nonatriène-(2,4,7).
C'est une huile visqueuse et jaunâtre, qui n'absorbe pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supé- rieure à 260 m et qui se dissout dans le trichlorure d'arsenic avec une couleur bleue. Indice de réfraction : nD20 = 1,524.
Le produit de condensation IV obtenu par hydrogénation partielle est traité, de préférence après avoir préservé par esté- rification le groupe hydroxyle terminal, par un moyen provoquant une transformation dite allylique (Hückel, Theoretische Grund- lagen der organischen Chemie, 3ème édition, tome I, p. 277 etc., Leipzig 1940). Ainsi le groupe hydroxyle en position 6 prend la position 8 et la liaison double voisine vient dans la position 6.
On choisit une méthode qui ne donne pas lieu à des réactions seconda.ires indésirables (polymérisations et autres). A cet effet on peut estérifier le groupe hydroxyle terminal avec une molécule d'un agent d'acylation organique, tel que les anhydrides des acides gras inférieurs, le chlorure d'acétyle, les chlorures de l'acide palmitique ou de l'acide beta-naphtoique. On peut transformer le l-acyloxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexé- nyl-nonatriène-(2,4,7) avec un équivalent d'un halogénure du phosphore, à basse température et en présence d'un solvant inerte ; le tribromure de phosphore est particulièrement approprié.
On peut aussi traiter le tétraène IV avec un excès d'agent d'acylation (anhydrides d'acides gras, chlorures d'acide palmitique et d'acide beta-naphtoique), ce qui peut provoquer, avec l'estérification, une transposition simultanée de la liaison double. On peut aussi effectuer la transposition sans substitution, en réchauffant dans un solvant inerte tel que le xylène, de préférence en présence d'un agent de déshydratation. Les produits de réaction correspondent
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très probablement à la formule V. Il n'est pas nécessaire de les isoler. Les halogénures ne sont que très peu stables et on ne peut pas les distiller ; bromures se colorent quand on les garde à la température ambiante.
Il est donc préférable de ne pas les s conserver, si toutefois la séparation que l'on devra effectuer pendant le prochain stade de la réaction, n'intervient pas déjà dans les conditions de la transformation (par exemple, la déshy- dratation du 8-oxy-tétraène dans les conditions de la transforma - tion).
On peut employer les méthodes usuelles (Houben-Weyl, Metho- den der organischen Chemie, tome II, p. 947-954, Leipzig 1925) pour la séparation d'eau ou d'acide, afin de former une nouvelle liaison double dans le composé V, si toutefois le pentaène re- cherché est stable dans ces conditions. La séparation d'acide peut être effectuée par des moyens basiques, le cas échéant en présence d'un diluant; On peut séparer les hydrohalogènes par exemple par le carbonate de potassium dans l'acétone bouillante, et les acides carboxyliques par chauffage dans le vide. Il est donc bon de choisir des conditions qui permettent d'éliminer au fur et à mesure l'acide qui se sépare. La séparation correspondante d'eau s'effectue par chauffage avec des agents de déshydratation, de préférence en présence d'un solvant inerte.
Il est ainsi possible de bouillir le tétraène dans un solvant inerte (bouillant entre 80 et 150 C) tel que le xylène, en présence d'une petite quantité d'iode. Le produit obtenu correspond à la formule VI, dans la- quelle le groupe fonctionnel terminal peut être un groupe hydroxyle libre ou estérifié; si cela est jugé nécessaire, on peut obtenir la vitamine A elle-même par saponification des esters.
On peut préparer la vitamine A ou ses esters en variant l'invention de la manière suivante t'en condense d'abord le 4-(2',
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6',6'-triméthyl-cyolohexéne-(l')-yl)-2 méthyl-butène-(2)-al-(1 au moyen d'une réaction de Grignard avec la 1-oxy-3-méthyl-
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pentène-(2)-yne-(4). Puis on traite le produit de condensation avec un agent d'acylation (une-molécule) et on ajoute par hydrogé- nation catalytique une molécule d'hydrogène à la liaison triple du produit obtenu. On chauffe le tétraène formé, afin de provo- quer une transformation allylique et une déshydratation, de préférence en présence d'une petite quantité d'iode, et, si on le désire on saponifie l'ester de la. vitamine A formé de cette manière.
Il est possible aussi d'effectuer la transformatbn allylique et la déshydratation avant l'hydrogénation partielle de la liaison triple. Dans ce cas la synthèse correspond aux formules I, II, III, VII, VIII, et VI du schéma de la page 3 ; convient d'estérifier le groupe hydroxyle terminal du produit de condensation III. Le mode de mise en oeuvres des différents stades estle même qu'il a été décrit plus haut.
La vitamine A etses esters obtenus suivant les variations diverses du procédé de l'invention, possèdent la même activité biologique que ceux extraits de matières naturelles. Ils sont caractérisés par un maximum d' absorbtionà. 328 m et par les réactions colorées spécifiques de la vitamine A avec le trichlorure d'antimoine (maxima. d'absorbtion à. 620 m et 580 m ), avec le tri- chlorure d'arsenic, avec le silicate d'aluminium (Tonsil) et avec l'acide trichloracétique.
On peut purifier les.produits du procédé pax les méthodes employées aussi pour la purification des concentrés-forts de la vitamine A ou de ses dérivés tirés de matières naturelles, (sépara- tion entre solvants, a.dsorbtion chromatographique, distillation soigneuse et cristallisation). Il est nécessaire, tout comme la vitamine A naturelle, de préserver ces produits de l'action destructive de la lumière, de l'air et de la chaleur. Il convient aussi d'ajouter des anti-oxydants qui peuvent être présents pen- dant toutes les opérations de la synthèse; les tocophérols sont
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particulièrement appropriés.
Les esters de la vitamine A sont plus stables que l'alcool lui-même et sont tout aussi actifs. Particulièrement stable est l'acétate de vitamine A il est très facile à préparer.
Exemple 1
On ajoute pendant la durée d'une heure et en agitant forte- ment une solution de 20 parties en poids de 1-oxy-3-méthyl- pentène-(2)-yne-(4) dans 50 parties en volume d'éther à une solu- tion bouillante de bromure d'éthylmagnésium (préparée avec 10 parties en poids de magnésium et 46 parties en poids de bromure d'éthyle dans 150 parties en volume d'éther) et on continue l'ébullition avec reflux dans un bain d'huile de 60 à 70 C. pen- dant trois heures encore. Le composé magnésien de la l-oxy-3- méthyl-pentène- (2)-yne-(4) se précipite sous forme d'une vase grise.
En faisant arriver de l'azote et en refroidissant avec de la glace, on ajoute pendant une heure une solution de 34 parties en
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poids de 4-(2',6',6'-triméthyl-cyelohexêne-(l')-yl)-2-méthyl- butène-(2)-al-(1) dans 60 parties en volume d'éther. On continue d'agiter à 20 C. et puis on réchauffe pendait une heure encore avec reflux. On ajoute alors 200 parties en volume d'éther et on hydrolyse avec de la glace et du chlorure d'ammonium. Après avoir lavé, séché et concentré la solution éthérée, on obtient 51 par- ties en poids du produit de condensation brut, de couleur jaune- brunâtre. On élimine les produits de départ non-décomposés par distillation dans le vide forcé à la température du bain d'huile ; de 130 C. On obtient ainsi un résidu de 40 parties en poids du produit de condensation brut.
On adsorbe ce dernier sur une co- lonne de 800 parties en poids d'alumine inactivée, après l'avoir dissout dans de l'éther de pétrole,(bouillant de 60 à 80 C). Avec le même solvant on élue des impuretés de couleur sombre, qui
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consiste en majeure partie en produits de déshydratation. La 1-oxy- 3,7-diméthyl-6-oxy-9-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-(l')-yl)- nonadiène-(2,7)-yne-(4) pure est obtenue par élution avec de l'éther, à. un rendement d' environ 50%, par rapport au 4-trimé- thyl-cyclohexényl-2-buténal.
C'est une huile 81 ne-claire, très visqueuse, de l'indice de réfraction nD20= 1,527, qui comporte deux atomes d'hydrogène actif et qui n'absorbe pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supérieure à 260 m ,
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10 parties en poids de 1-oxy-3,7-diméthyl-6.-oxy-9-trimé- thyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-yne-(4), préalabler# nt dis- soutes dans 100 parties en poids d'alcool méthylique, sont sou- mises à une hydrogénation catalytique en présence de 0,3 parties en poids de carbonate de calcium palladié à 4% et de 0,2 parties en poids de pyridine. Après l'absorbtion d'une molécule d'hydro- gène, on interrompt l'hydrogénation et on élimine le catalyseur par, filtration.
On obtient ainsi, après évaporation du solvant,
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le 1-ox>--3,7-àiméthyl-6-oxy-9-(2',6',61-triméthjrl-cyclohexéne- (1')-yl)-nonatriène-(2,4,7) avec un rendement quantitatif. C'est une huile jaune-pâle, très visqueuse, avec l'indice de réfraction nD20 = 1,524, qui n'absorbe pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supérieure à 260 mp.
On dissout 1 partie en poids de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-
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9-triméthyl-cyclohexényl -nonatriène-(2,A.,7) dans 20 parties en volume d'éther de pétrole bouillant à 80 à. 120 C. et, en faisant arriver de l'azote et en agitant fortement, on additionne à la température d'ébullition 0,1 partie en poids d'acide iodhydrique aqueux à 50%. Après avoir chauffé encore un quart d'heure avec reflux, on refroidit, on lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau et on sèche la solution éthérée avec du sulfate de sodium. En évaporant le solvant on obtient une huile orange, qui à une teneur d'environ 10% de vitamine A.
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On purifie le produit brut obtenu ainsi par un chromatogramme continu dans des colonnes d'alumine faiblement activée à l'aide d'éther de pétrole à point d'ébullition à 60 à 80 C. Par élution de la zône principale qui donne une fluorescence jaune-verdâtre, on obtient une fraction de vitamine A, possédant un maximum marqué à 325 m .
On peut aussi exécuter la transformation allylique et la - déshydratation du produit de condensation partiellement hydrogéné, en chauffant avec une petite quantité d'iode, au lieu de l'acide iodhydrique. Dans ce cas la présence d'un solvait'inerte est avantageuse, sans être nécessaire.
Exemple 2
On dissout 2 parties en poids de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy- 9-triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7), qui ont été préparés d'après les données de l'exemple 1, dans 40 parties en volume d'éther. On ajoute un mélange de 1 partie en poids de chlorure d'acétyle et de 2 parties en poids d'acide acétique glacial et on bout doucement pendant une heure. Puis on reprend dans l'éther de pétrole, on lave avec de l'alcool méthylique aqueux, avec une solution de bicarbonate et avec de l'eau, on sèche et on évapore le solvant. Le résidu est une huile jaune, qui contient un groupe acétyle et qui absorbe une bande ultravette entre 320 et 330 m .
Ce produit brut s'avère être très actif, quand on en nourrit des rats manquant de vitamine A.
Au lieu d'utiliser le chlorure d'acétyle et l'acide acétique on peut bouillir aussi dans l'anhydride acétique en présence d'acé- tate d'alcali pour effectuer l'estérification, la transformation et la déshydratation du produit de condensation partiellement hydrogéné.
Les produits bruts obtenus ainsi, sont soumis au même pro-
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cédé de purification par chromatographie sur l'alumine que les esters de vitamine A naturels (par exemple Helvetica Chimica Acta, tome 27 (1944) p. 443). Par élution de la zône de la colonne donnant une forte fluorescence jaune, on obtient l'acétate de la vitamine A encore impur, sous forme d'une huile jaune qui possède da.ns le spectre ultraviolets un maximum pentaénique marqué vers 326 m et qui donne dans la réaction de Carr-Price un bleu intense avec maximum d'absorption vers 620 m et580 m .
On saponifie 1 partie en poids du produit purifié, en absen- ce complète d'air, en la chauffant pour une courte durée dans le bain-marie avec 50 parties en volume de potasse éthanolique normale.
On ajoute 100 parties en volume d'eau et 50 parties en volume d'éther de pétrole (à point d'ébullition de 30 à 600 C. ), on sépare la couche aqueuse, lave la couche éthérée avec del'eau et évapore le solvant. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne d'alumine, tout comme les produits naturels (par exemple Helvetica Chimica. Acta, tome 27,(1944) p.443). Par élution de la, zône principale qui donne une fluorescence jaune-verdâtre, on ob- tient une préparation de vitamine A, qui possède un maximum d'absorbtion très marqué vers 325 m . Le composé donne toutes les réactions colorées de la vitamine A et il est d'une activité biologique puissante.
Exemple3
On dissout 1 partie en poids de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-
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9 -triméthyl-cyclohexéqfi-nonatriène-(2,4,7), préparé d'après les données de l'exemple 1, dans 5 parties en volume de pyridine et 5 parties en volume de benzène. On a.joute une solution de 1,1 partie en poids de chlorure de palmityle dans 5 parties en volume de benzène et on agite pendant 14 heures à la température ambiante.
Là-dessus on dilue avec de l'éther de pétrole (bouillant entr.
30 et 60v C), on lave avec une solution de bicarbonate et avec'de
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l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore le sol- vant. L'huile visqueuse résiduelle donne, dans le dosage d'après Zerwitinoff, des résultats correspondant à 1 atome d'hydrogène actif.
On bout 5 parties en poids de ce composé, dans une atmos- phère inerte et en agitant, avec 50 parties en volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 80 à 120 C.), et on ajoute une solution de 0,1 partie en poids d'iode dans 10 parties en volume du même éther de pétrole. On réchauffe encore pendant quinze minutes avec reflux, on laisse refroidir, on dilue avec de l'éther de pétrole (bouillant à 30 à 60 C.), on lave avec de l'alcool méthylique à 95% et avec de l'eau, on sèche et on évapore le sol- vant. Le résidu est une huile jaune, qui possède un maximum d'ab- sorbtion dans l'ultraviolet vers 328 mp, et qui donne dans la réaction de Carr-Price un maximum principal à 620 m et un maximum secondaire à 580 m . Ce produit peut être purifié d'après les données de l'exemple 2.
Exemple 4
On ajoute en une heure et en agitant fortement une solution
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de 20 parties en poids de 1-oxr-3-méthyl-pentène-(2)-yne-(4) dans 100 parties en volume d'éther, à une solution bouillante de bro- mure d'éthylmagnésium (préparée au préalable vec 10 parties en poids de magnésium et 47 parties en poids de bromure d'éthyle dans 100 parties en volume d'éther. Pour compléter la réaction, on continue l'ébullition pendant quatre heures à reflux dans un bain d'huile de 60 C. Pendant cette opération, le composé magné- sien se précipite sous forme d'une vase grise.
On ajoute alors en refroidissant et en introduisant de l'azote, en une heure une solution de 22 parties en poids de 4-(2',6',6'-triméthyl-cyclo-
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hexéne-(l')-y-2 méthyl-buiténe-(2)-al-(1) dans 50 parties en
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volume d'éther. On agite encore pendant 12 heures à. 20 C. et on chauffe finalement pendant deux heures avec reflux. On additionne 200 parties en volume d'éther et, en refroidissant soigneusement, lentement 100 parties en volume d'une solution de chlorure d'ammonium à 10%. On obtient ainsi, après avoir lavé, séché et concentré la. solution éthérée, 42 parties en poids du produit de condensation brut, de couleur brune.
L'excès de 1-oxy-3-méthyl-pentényne est éliminé par dis- tillation dans le vide poussé. On continue la distillation du résidu dans le vide moléculaire sous une pression de 10-5 mm Hg à 120 -1300 C. On obtient de cette manière la 1-oxy-3,7-diméthyl- cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-yne-(4) presque pure, sous forme d' de une huile jaune et très visqueuse, avec un rendement 60-70% par rapport au 4-triméthyl-cyclohexényl-2-méthyl-buténal.
On soumet 4 parties en poids de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy- 9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-yne-(4), préalablement dissoutes dans 100 parties en volume d'alcool méthylique, à une hydrogénation à la, température ambiante, en présence de 0,2 parties en poids de charbon palladié à 4% auquel on a adsorbé avant 1' emploi 0,1 partie en poids de quinoléine. La. vitesse de l'absorb- tion d'hydrogène s'élève au commencement et retombe une fois absor- bée 0,7-0,8 molécule. On interrompt la réaction aussitôt qu'une molécule est entrée et on isole le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat dans le vide et on fractionne le résidu dans le vide moléculaire.
Cette opération livre le 1-oxy-3,7-diméthyl-
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6-oxy-9-triméthyl-cyclohéxényl-nonatriène-(2,4,7) presque pur bouillant sous une pression de 10-5 mm Hg à 100 - 110 C.
On dissout 1 partie en poids de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy- 9-triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) dans 10 parties en poids de pyridine et on additbnne o,36 partie en poids d'anhydride acétique. Après avoir laissé reposer la solution pendant 14 heures
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à 20 C., on la dilue avec de l'éther de pétrole (bouillant de 30 à 60 C.), on lave avec de l'acide sulfurique normal, puis avec une solution de bicarbonate et avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre. Le résidu bout sous la pression de 0,01 mm Hg à la température du bain d'huile de 180 C.
C'est une huile visqueuse de l'indice de réfraction nD20 = 1,508 et de la densité d420 = 0,993.
On bout 5 parties en poids du composé partiellement estéri- fié dans 100 parties en volume d'éther de pétrole bouillant de 80 à 1200 C. en introduisant de l'azote et en agitant. Puis on additionne en 10 minutes une solution de 0,1 partie d'iode dans 20 parties en volume d'éther de pétrole bouillant de 80 à 120 C. on agite encote 20 minutes avec reflux, on laisse refroidir et on dilue avec de l'éther de' pétrole (bouillant de 30 à 60 C.). On lave la solution avec du thiosulfate aqueux, puis avec de l'alcool méthylique à 90%, puis avec de l'eau, on sèche et on évapore le solvant.
Le résidu est une huile jaune qui possède un maximum d- absorbtion marqué pour les rayons ultraviolets à 28 m et qui donne, dans la réaction de Carr-Price, un maximum principal d'ab- sorbtipn à 620 m et un maximum secondaire à 580 m .
On peut effectuer la transforna=tion allylique et la dés- hydratation de la même manière en bouillant dans l'éther de pétrole avec une petite quantité d'une matière qui libète facilement de l'iode, telle que le iodure d'hydrogène, le diiodure de phos- phore ou les iodures des halogènes. On arrive aussi au même résul- tat en bouillant 1 partie en poids de 1-acétoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-
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9-triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) dans 10 parties en volume de toluène avec 0,25 partie en poids d'un. acide carboxylique or- ganique fort, tel que l'acide glycolique, l'acide phtalique, l's acide malique ou l'acide oxalique..
On purifie ces produits bruts par chromatographie d'après
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les données de l'exemple 2, on les saponifie et on les soumet à une nouvelle chromatographie. Ces opérations livrent l'acétate de vitamine A et la vitamine A elle-même, qui possèdent tous deux le spectre ultraviolet d'absorbtion spécifique et qui sont d'une activité vitaminique A intégrale.
Exemple 5
On dissout 1 partie en poids de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy- 9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-yne-(4), qui a été pré- parée au préalable d'après l'exemple 1, dans 5 parties en volume de pyridine et 5 parties en volume de benzène, et on ajoute à ce mélange une solution de 0,29 partie en poids de chlorure d'acétyle dans 5 parties en volume de benzène. On agite pendant 12 heures à 20 C. dans une atmosphère d'azote, et on lave avec de l'acide sulfurique normal, puis avec une solution de bicarbonate, puis avec de l'eau.
Après avoir cha.ssé le solvant, on obtient 1,1
EMI16.1
partie en poids de 1-acétoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclo- hexényl-nonadiène-(2,7)-yne-(4), qui bout sous une pression de 0,01 mm Hg à la température du bain d'huile de 180 C., et qui possède l'indice de réfraction nD21 = 1,518 et la densité d422 = 0,998. La saponification quantitative livre des résultats corres- pondant à un groupe acétyle, et le dosage d'après Zerewitinoff révèle un atome d'hydrogène actif.
On hydrogène à 20 C. 1 partie en poids du produit de con- densation partiellement estérifié, dissout dans 20 parties en volume d'alcool méthylique, en présence de 0,1 partie en poids de carbo- nate de calcium palladié, Une fois absorbée une molécule d'hydro- gène, on interrompt l'hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtration, dilue avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 30 à 60 C. ), lave avec beaucoup d'eau, sèche avec du sulfate de sodium et chasse le solvant. Le 1-acétoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-
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triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) obtenu ainsi est identique avec le composé de l'exemple 4.
On bout avec reflux une solution de 1 partie en poids du produit hydrogéné dans 20 parties en volume de toluène, pendant une heure et dans une atmosphère inerte, avec 0,25 partie en poids d'anhydride phtalique finement pulvérisé. Après refroidisse- ment, on reprend dans l'éther de pétrole (bouillant de 30 à 60 C. ) on lave avec une solution de bicarbonate, avec de l'alcool méthy- lique à 95% et avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore le solvant. Le résidu est une huile jaune, qui possède un maximum d'absorbtion marqué dans le spectre ultra- violet à 328 m et qui montre, dans la réaction de Carr-Price, un maximum d'absorbtion principal à 620 m et un maximum secon- daire vers 580 m . On purifie le produit d'après les données des exemples 1 et 4.
Exemple 6
On dissout 1 partie en poids de 1-acétoxy-3,7-diméthyl-6- oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-yne-(4), préparée d'après l'exemple 5, dans 20 parties en volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 80 à 120 C), et on ajoute à cette solution dans une atmosphère inerte et en agitant, une solution de 0,02 partie en poids d'iode dans 5 parties en volume du même éther de pétrole. On bout avec reflux pendant 15 minutes, on laisse refroi- dir, on dilue avec de l'éther de pétrole bouillant de 30 à 60 C., on lave avec de l'alcool méthylique à 95%, puis avec de l'eau et on évapore le solvant.
On agite ensuite ce produit de transformation et de dés- hydratation (environ 0,6 partie en poids) pendant 6 heures à 40 C. avec un mélange de 2 parties en poids de poudre de zinc, 6 parties en volume d'acide acétique à 80% et 6 parties en volume d'alcool méthylique. Puis on élimine le zinc par filtration, dilue le-
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filtrat avec de l'éther de pétrole (bouillant de 30 à 60 C.), lave avec de l'alcool méthylique à 90 % et avec de l'eau et chasse le solvant. On peut purifier le résidu d'après les données de l'exemple 2.
Revendications.
1. Procédé pour la préparation de pentaènes, caractérisé par le fait que l'on condense le 4-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène- (l')-yl)-2-méthyl-butène-(2)-al-(1) au moyen d'une réaction de
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Grignard avec la l-oxy-3-méthyl-pentène-(2)-yne-(4), et que dans un ordre quelconque, d'une part l'on hydrogène partiellement la liaison triple de la 1-oxy-3,7-dîméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclo- hexényl-nonadiène-(2,7)-yne-(4) et que d'autre part, avantageuse- ment après estérification du groupe hydroxyle terminal l'on sou- met le produit obtenu à une déshydratation accompagnée simultané- ment d'une transposition allylique, et que l'on saponifie le pentaène obtenu, si cela est désirable.
2. Procédé selon la revendiaa.tion 1, caractérisé par le fait
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que l'on condense le 4-(2' ,6' ,6'-triméthyl-cyclohexène-(l')-yl)- 2-méthyl-butène-(2)-al-(1) au moyen d'une réaction de Grignard avec la 1-oxy-3-méthyl-pentène-(2)-yne-(4), que l'on hydrogène par- tiellement la liaison triple de la 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-
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triméthyl-cyclohexényl-nona.diène-(2,7)-yne-(4) obtenue par 1' action d'une molécule d'hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium, que l'on soumet le 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-trimé-
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thyi-cyciohexéryl-nonatriène-(2,4,7) formé,avantageusement après estérification du groupe hydroxyle terminal, à une déshydratation accompagnée simultanément de transformation allylique et que l'on saponifie le pentaène obtenu, si cela est désirable.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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Process for the preparation of pentaenes.
We know the constitution of vitamin A since 1933 (Karrer, Helvetica chimica acta, volume 16 (1933) p. 557). Since then, many attempts have been made for the synthetic preparation of compounds possessing vitamin A activity.
Thus Heilbron proposed in 1942 to prepare compounds of constitution similar to vitamin A, starting from 4- (2 ', 6', 6'-
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trimethyl-cyclohexene- (11) -yl) -2-methyl-butene- (2) -al- (l) as follows (Journal of the Chemical Society London (1942) p. 727): addition of acetylene and methyl-omega-alkoxy-ethyl-
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ketone removal of the% adduct, bzz ketone or respectively of their adduct, transformation -41
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anionotropic, partial hydrogenation of the triple bond and dehydration at any point in the synthesis. So far, however, no results have been published in this direction. Milas claims similar processes for the. preparation of vitamin A and its esters (US Patents Nos. 2,359,156, 2,369,160-168, 2,382,085).
But Milas gives the aldehyde C14 H22O an incorrect formula and thus fails to notice that the condensation products must be subjected before dehydration to an allylic transformation. Milas erects the skeleton of vitamin A, comprising 20 carbon atoms, step by step from the C14 aldehyde by addition of acetylene and, if necessary after preliminary dehydration, by condensation of the compound with 16 carbon atoms obtained thus, with methyl-vinyl-ketone or with esters of 1-oxy-butanone- (3).
It has been found that it is possible to obtain compounds possessing vitamin A activity by condensing the 4- (2 ', 6', 6'-
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trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -2-methyl-butene- (2) -a, l .- (1) a1 by means of a Grignard reaction with 1-oxy-3,7-dimethyl- pentene- (2) -yne- (4), subjecting to 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -yne- (4) thus obtained, in any order, on the one hand a partial hydrogenation of the triple bond and, on the other hand preferably after the esterification of the terminal hydroxyl group, a dehydration a.accompanied by an allylic transformation, after which the pentaene obtained can be saponified, if this is desirable.
The following diagram illustrates the progress of the synthesis:
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X = hydroxyl, acyloxy or halogen group
R = hydrogen or acyl group
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We succeed. synthesis of, vitamin A and its esters, which contain the delicate system of five ethylenic bonds conjugated together, according to the invention by joining the two components I and II to form the condensation product III which comprises a triple bond and three double bonds, only two of which are conjugated with each other. The pentaene chain is formed by partial hydrogenation of the triple bond of the condensation product, by allylic transformation and, with the intention of forming a new double bond, by dehydration.
The raw materials, namely 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methyl-butene- (2) -al- (1) I and 1-oxy-3-methyl-pentene- (2) -yne- can be prepared. (4) II, as follows:
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4- 2 '6' 6¯ -trimeth 1-c olohexene- 1¯ -¯1 ¯-2-meth 1- butene- (2) -al- (l) ¯ starting from beta-ionone, by synthesis and saponification of the glycidic ester, and by decarboxylation of glycidic acid.
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1-Oxy-5-methyl-pentene-jl) -yne- (4) starting from 3- oxy-3-methyl-pe22tene- (1) -yne- (4) (the condensation product of methyl vinyl ketone and acetylene) by) treatment with mineral acids, which causes transposition of the double bond and the hydroxyl group. Preferably, 10% aqueous sulfuric acid is used, with stirring at room temperature for 4 to 5 days.
The preparation of vitamin A or its esters can be carried out by condensing 4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene-
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(l ') - yl) -2-methyl-butene- (2) -al- (1) by means of a Grignard reaction with 1-oxy-3-methyl-pentene- (2) -yne- ( 4), adding a hydrogen molecule to the triple bond of 1-oxy-3,7-
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dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyolohexenyl-nonadiene- (2,7) -yne- (4) thus obtained, by esterifying the terminal hydroxyl group of 1-oxy-3, '(-dimethyl-6-oXY- 9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatci.ene- (2,4,7), subjecting to dehydration accompanied by transformation and saponifying, if necessary, the vitamin A esters formed.
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The first stage of the process according to the invention is a Grignard reaction, according to which 1-oxy-3-methyl-pentene- (2) -yne- (4) is first reacted with two equivalents of a alkylmagnesium halide (eg ethylmagnesium bromide). The magnesium compound thus obtained is then condensed, in a manner known per se, with 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methyl-butene- (2) -al- (1). The reaction is carried out in ordinary solvents, for example in ethyl ether. The reaction product is hydrolyzed in the usual manner, for example with a solution of an ammonium salt. The undecomposed aldehyde can be separated in the form of a crystallizing derivative, for example in the form of semicarbazone.
The condensation product III, namely 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) - yne- (4), can be purified by chromatography or by distillation. in the void. This is a very viscous and yellowish oil, which we have not yet obtained in the form of crystals.
It does not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 260 m and dissolves in arsenic trichloride with a purple color. The Zerewitinoff assay gives results corresponding to two active hydrogen atoms. Refractive index: nD20 = 1.52'7.
The condensation product III is then subjected, preferably after purification, to partial hydrogenation of the triple bond. For this purpose, the usual means for polyene compounds can be used. The addition of hydrogen is preferably carried out in the presence of palladium catalysts, such as for example palladium on calcium carbonate or palladium on barium sulphate: palladium on carbon, which is adsorbed before the use of quinoline, is particularly suitable for the selective hydrogenation of the triple bond. We interrupt the arrival of
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hydrogen, once the calculated quantity has been absorbed. It is not necessary to isolate and purify the product of the hydrogenation,
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or 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7).
It is a viscous and yellowish oil, which does not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 260 m and which dissolves in arsenic trichloride with a blue color. Refractive index: nD20 = 1.524.
The condensation product IV obtained by partial hydrogenation is treated, preferably after having preserved the terminal hydroxyl group by esterification, by a means causing a so-called allylic transformation (Hückel, Theoretische Grundlagen der organischen Chemie, 3rd edition, volume I , p. 277 etc., Leipzig 1940). So the hydroxyl group in position 6 takes position 8 and the neighboring double bond comes in position 6.
A method is chosen which does not give rise to undesirable secondary reactions (polymerizations and others). For this purpose, the terminal hydroxyl group can be esterified with a molecule of an organic acylating agent, such as anhydrides of lower fatty acids, acetyl chloride, chlorides of palmitic acid or beta acid. -naphthoic. 1-Acyloxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) can be converted with one equivalent of a phosphorus halide, at low temperature and in presence of an inert solvent; phosphorus tribromide is particularly suitable.
Tetraene IV can also be treated with an excess of acylating agent (fatty acid anhydrides, palmitic acid and beta-naphthoic acid chlorides), which can cause, with esterification, simultaneous transposition. of the double bond. The transposition can also be carried out without substitution, by heating in an inert solvent such as xylene, preferably in the presence of a dehydrating agent. The reaction products correspond
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most likely to formula V. It is not necessary to isolate them. The halides are only very unstable and cannot be distilled; Bromides become colored when kept at room temperature.
It is therefore preferable not to keep them, if, however, the separation which must be carried out during the next stage of the reaction does not already take place under the conditions of the transformation (for example, the dehydration of 8 -oxy-tetraene under the conditions of the transformation).
The usual methods (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tome II, pp. 947-954, Leipzig 1925) can be used for the separation of water or acid, in order to form a new double bond in the compound V, if, however, the desired pentaene is stable under these conditions. The acid separation can be carried out by basic means, optionally in the presence of a diluent; The hydrohalogens can be separated, for example, by potassium carbonate in boiling acetone, and the carboxylic acids by heating in a vacuum. It is therefore good to choose conditions which allow the acid which separates to be gradually removed. The corresponding separation of water takes place by heating with dehydrating agents, preferably in the presence of an inert solvent.
It is thus possible to boil the tetraene in an inert solvent (boiling between 80 and 150 ° C.) such as xylene, in the presence of a small amount of iodine. The product obtained corresponds to formula VI, in which the terminal functional group may be a free or esterified hydroxyl group; if deemed necessary, vitamin A itself can be obtained by saponification of esters.
Vitamin A or its esters can be prepared by varying the invention as follows: you first condense the 4- (2 ',
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6 ', 6'-trimethyl-cyolohexene- (l') - yl) -2 methyl-butene- (2) -al- (1 by means of a Grignard reaction with 1-oxy-3-methyl-
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pentene- (2) -yne- (4). The condensation product is then treated with an acylating agent (one-molecule) and a hydrogen molecule is added by catalytic hydrogenation to the triple bond of the product obtained. The tetraene formed is heated to cause allylic transformation and dehydration, preferably in the presence of a small amount of iodine, and, if desired, the ester of 1α is saponified. vitamin A formed in this way.
It is also possible to carry out the allylic transformation and dehydration before the partial hydrogenation of the triple bond. In this case, the synthesis corresponds to formulas I, II, III, VII, VIII, and VI of the diagram on page 3; The terminal hydroxyl group of condensation product III is suitable for esterification. The mode of implementation of the various stages is the same as described above.
Vitamin A and its esters obtained according to the various variations of the process of the invention have the same biological activity as those extracted from natural materials. They are characterized by a maximum absorption. 328 m and by the specific color reactions of vitamin A with antimony trichloride (maximum absorption at. 620 m and 580 m), with arsenic trichloride, with aluminum silicate (Tonsil ) and with trichloroacetic acid.
The products of the process can be purified by the methods also used for the purification of the strong concentrates of vitamin A or of its derivatives obtained from natural materials (separation between solvents, chromatographic absorption, careful distillation and crystallization) . It is necessary, like natural vitamin A, to preserve these products from the destructive action of light, air and heat. It is also advisable to add anti-oxidants which may be present during all the operations of the synthesis; tocopherols are
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particularly suitable.
Vitamin A esters are more stable than alcohol itself and are just as active. Particularly stable is vitamin A acetate, it is very easy to prepare.
Example 1
A solution of 20 parts by weight of 1-oxy-3-methyl-pentene- (2) -yne- (4) in 50 parts by volume of ether is added over the course of one hour with vigorous stirring. to a boiling solution of ethylmagnesium bromide (prepared with 10 parts by weight of magnesium and 46 parts by weight of ethyl bromide in 150 parts by volume of ether) and boiling is continued with reflux in a bath of oil at 60 to 70 C. for another three hours. The magnesium compound of 1-oxy-3-methyl-pentene- (2) -yne- (4) precipitates in the form of a gray mud.
With nitrogen coming in and cooling with ice, a 34 parts solution is added over an hour.
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weight of 4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyelohexene- (1 ') - yl) -2-methyl-butene- (2) -al- (1) in 60 parts by volume of ether. Stirring is continued at 20 ° C. and then heating is carried out for a further hour with reflux. Then 200 parts by volume of ether are added and hydrolyzed with ice and ammonium chloride. After washing, drying and concentrating the ethereal solution, 51 parts by weight of the crude condensation product, which is yellow-brown in color, are obtained. The non-decomposed starting materials are removed by distillation in a forced vacuum at the temperature of the oil bath; of 130 ° C. This gives a residue of 40 parts by weight of the crude condensation product.
The latter is adsorbed on a column of 800 parts by weight of inactivated alumina, after having dissolved it in petroleum ether (boiling at 60 to 80 ° C.). With the same solvent, dark-colored impurities are eluted, which
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mainly consists of dehydration products. 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (1 ') - yl) - nonadiene- (2,7) -yne- ( 4) pure is obtained by elution with ether, at. a yield of about 50%, based on 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-butenal.
It is an 81 ne-clear oil, very viscous, with the refractive index nD20 = 1.527, which contains two active hydrogen atoms and which does not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 260 m,
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10 parts by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6.-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -yne- (4), prearrange # nt dissolved in 100 parts by weight of methyl alcohol are subjected to catalytic hydrogenation in the presence of 0.3 parts by weight of 4% palladium on calcium carbonate and 0.2 parts by weight of pyridine. After absorption of a hydrogen molecule, the hydrogenation is stopped and the catalyst is removed by filtration.
This gives, after evaporation of the solvent,
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1-ox> - 3,7-imethyl-6-oxy-9- (2 ', 6', 61-trimethyr-cyclohexene- (1 ') - yl) -nonatriene- (2,4,7) with a quantitative return. It is a pale yellow oil, very viscous, with the refractive index nD20 = 1.524, which does not absorb ultraviolet rays with wavelengths greater than 260 mp.
1 part by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy- is dissolved
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9-trimethyl-cyclohexenyl -nonatriene- (2, A., 7) in 20 parts by volume of petroleum ether boiling at 80 to. 120 ° C. and, while supplying nitrogen and with vigorous stirring, 0.1 part by weight of 50% aqueous hydriodic acid is added at the boiling point. After heating for a further quarter of an hour with reflux, it is cooled, washed with sodium bicarbonate solution and with water and the ethereal solution is dried with sodium sulfate. By evaporating the solvent, an orange oil is obtained, which has a content of about 10% vitamin A.
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The crude product thus obtained is purified by a continuous chromatogram in weakly activated alumina columns using petroleum ether at a boiling point at 60 to 80 C. By elution of the main zone which gives a yellow fluorescence. -green, we obtain a fraction of vitamin A, having a marked maximum at 325 m.
The allylic conversion and dehydration of the partially hydrogenated condensation product can also be carried out by heating with a small amount of iodine, instead of hydriodic acid. In this case, the presence of a solvait'inerte is advantageous, without being necessary.
Example 2
2 parts by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7), which were prepared according to the data of Example were dissolved. 1, in 40 parts by volume of ether. A mixture of 1 part by weight of acetyl chloride and 2 parts by weight of glacial acetic acid is added and the mixture is gently boiled for one hour. Then the residue is taken up in petroleum ether, washed with aqueous methyl alcohol, with a bicarbonate solution and with water, dried and the solvent evaporated off. The residue is a yellow oil, which contains an acetyl group and which absorbs an UV band between 320 and 330 m.
This raw product turns out to be very active when fed to rats lacking vitamin A.
Instead of using acetyl chloride and acetic acid, it is also possible to boil in acetic anhydride in the presence of alkali acetate to effect the esterification, transformation and dehydration of the condensation product partially. hydrogen.
The crude products thus obtained are subject to the same pro-
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granted purification by chromatography on alumina than natural vitamin A esters (eg Helvetica Chimica Acta, Vol. 27 (1944) p. 443). By elution of the area of the column giving a strong yellow fluorescence, the still impure vitamin A acetate is obtained, in the form of a yellow oil which has in the ultraviolet spectrum a marked pentaene maximum at around 326 m and which gives in the Carr-Price reaction an intense blue with maximum absorption around 620 m and 580 m.
1 part by weight of the purified product is saponified, in the complete absence of air, by heating it for a short time in the water bath with 50 parts by volume of normal ethanolic potassium hydroxide.
100 parts by volume of water and 50 parts by volume of petroleum ether (boiling point 30 to 600 C.) are added, the aqueous layer is separated, the ethereal layer washed with water and the mixture evaporated. solvent. The residue is subjected to chromatography on an alumina column, just like the natural products (for example Helvetica Chimica. Acta, tome 27, (1944) p.443). By elution of the main zone which gives a yellow-greenish fluorescence, a preparation of vitamin A is obtained, which has a very marked absorption maximum at around 325 m. The compound gives all the color reactions of vitamin A and is of potent biological activity.
Example3
1 part by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy- is dissolved
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9 -trimethyl-cyclohexeqfi-nonatriene- (2,4,7), prepared according to the data of Example 1, in 5 parts by volume of pyridine and 5 parts by volume of benzene. A solution of 1.1 part by weight of palmityl chloride in 5 parts by volume of benzene is added and the mixture is stirred for 14 hours at room temperature.
Thereupon we dilute with petroleum ether (boiling ent.
30 and 60v C), washed with a bicarbonate solution and with
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water, dried with sodium sulfate and the solvent evaporated. The residual viscous oil gives, in the assay according to Zerwitinoff, results corresponding to 1 atom of active hydrogen.
5 parts by weight of this compound are boiled in an inert atmosphere and with stirring with 50 parts by volume of petroleum ether (boiling point 80 to 120 ° C.), and a solution of 0. 1 part by weight of iodine in 10 parts by volume of the same petroleum ether. It is further heated for fifteen minutes with reflux, allowed to cool, diluted with petroleum ether (boiling at 30 to 60 C.), washed with 95% methyl alcohol and with water, the solvent is dried and evaporated. The residue is a yellow oil, which has an absorption maximum in the ultraviolet at around 328 mp, and which in the Carr-Price reaction gives a main maximum at 620 m and a secondary maximum at 580 m. This product can be purified from the data of Example 2.
Example 4
A solution is added in one hour and with vigorous stirring.
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from 20 parts by weight of 1-oxr-3-methyl-pentene- (2) -yne- (4) in 100 parts by volume of ether, to a boiling solution of ethylmagnesium bromide (prepared beforehand with 10 parts by weight of magnesium and 47 parts by weight of ethyl bromide in 100 parts by volume of ether To complete the reaction, boiling is continued for four hours at reflux in a 60 ° C oil bath. During this operation, the magnesium compound precipitates in the form of a gray mud.
A solution of 22 parts by weight of 4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclo) is then added with cooling and the introduction of nitrogen over one hour.
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hexene- (l ') - y-2 methyl-buiténe- (2) -al- (1) in 50 parts in
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volume of ether. Stirred for another 12 hours at. 20 C. and finally heated for two hours with reflux. 200 parts by volume of ether are added and, while cooling carefully, slowly 100 parts by volume of a 10% ammonium chloride solution. This gives, after washing, drying and concentrating. ethereal solution, 42 parts by weight of the crude condensation product, brown in color.
The excess of 1-oxy-3-methyl-pentenyne is removed by distillation in a high vacuum. Distillation of the residue is continued in molecular vacuum under a pressure of 10-5 mm Hg at 120-1300 C. In this way, 1-oxy-3,7-dimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) is obtained. -yne- (4) almost pure, in the form of a yellow and very viscous oil, with a yield of 60-70% relative to 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methyl-butenal.
4 parts by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -yne- (4), previously dissolved in 100 parts by volume of methyl alcohol, to hydrogenation at room temperature in the presence of 0.2 parts by weight of 4% palladium on charcoal to which 0.1 part by weight of quinoline was adsorbed before use. The rate of hydrogen uptake initially rises and falls once 0.7-0.8 molecules are absorbed. The reaction is stopped as soon as a molecule has entered and the catalyst is isolated by filtration. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue fractionated in molecular vacuum.
This operation delivers 1-oxy-3,7-dimethyl-
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Almost pure 6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) boiling under a pressure of 10-5 mm Hg at 100 - 110 C.
1 part by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) is dissolved in 10 parts by weight of pyridine and 0.36 part is added. by weight of acetic anhydride. After allowing the solution to stand for 14 hours
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at 20 C., diluted with petroleum ether (boiling 30-60 C.), washed with normal sulfuric acid, then with bicarbonate solution and with water, dried with sodium sulfate and concentrate. The residue boils under the pressure of 0.01 mm Hg at the temperature of the oil bath of 180 C.
It is a viscous oil with the refractive index nD20 = 1.508 and the density d420 = 0.993.
5 parts by weight of the partially esterified compound are boiled in 100 parts by volume of petroleum ether boiling at 80 to 1200 ° C., introducing nitrogen and stirring. Then a solution of 0.1 part of iodine in 20 parts by volume of petroleum ether boiling from 80 to 120 ° C. is added over 10 minutes. The mixture is stirred for 20 minutes with reflux, the mixture is left to cool and diluted with 'petroleum ether' (boiling 30 to 60 C.). The solution is washed with aqueous thiosulfate, then with 90% methyl alcohol, then with water, dried and the solvent evaporated.
The residue is a yellow oil which has a marked absorption maximum for ultraviolet rays at 28 m and which, in the Carr-Price reaction, gives a principal maximum absorption at 620 m and a secondary maximum at 580 m. mr.
The allylic transformation and dehydration can be carried out in the same manner by boiling in petroleum ether with a small amount of a material which readily liberates iodine, such as hydrogen iodide, phosphorus diiodide or halogen iodides. The same result is also obtained by boiling 1 part by weight of 1-acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-.
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9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) in 10 parts by volume of toluene with 0.25 part by weight of a. strong organic carboxylic acid, such as glycolic acid, phthalic acid, malic acid or oxalic acid.
These crude products are purified by chromatography according to
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the data of Example 2, saponified and subjected to a new chromatography. These operations deliver vitamin A acetate and vitamin A itself, both of which have the ultraviolet specific absorption spectrum and are fully vitamin A active.
Example 5
1 part by weight of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -yne- (4), which has been prepared beforehand is dissolved. 'After Example 1, in 5 parts by volume of pyridine and 5 parts by volume of benzene, and to this mixture is added a solution of 0.29 part by weight of acetyl chloride in 5 parts by volume of benzene. Stirred for 12 hours at 20 ° C. in a nitrogen atmosphere, and washed with normal sulfuric acid, then with bicarbonate solution, then with water.
After having removed the solvent, we obtain 1.1
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part by weight of 1-acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -yne- (4), which boils under a pressure of 0.01 mm Hg at an oil bath temperature of 180 C., and which has the refractive index nD21 = 1.518 and the density d422 = 0.998. Quantitative saponification gives results corresponding to an acetyl group, and the Zerewitinoff assay reveals an active hydrogen atom.
1 part by weight of the partially esterified condensate, dissolved in 20 parts by volume of methyl alcohol, is hydrogenated at 20 ° C. in the presence of 0.1 part by weight of palladium on calcium carbonate. a hydrogen molecule, the hydrogenation is stopped, the catalyst is filtered off, diluted with petroleum ether (boiling point 30-60 C.), washed with plenty of water, dried with sodium sulfate and drives off the solvent. 1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-
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trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) thus obtained is identical with the compound of Example 4.
A solution of 1 part by weight of the hydrogenated product in 20 parts by volume of toluene is boiled under reflux for one hour and in an inert atmosphere with 0.25 part by weight of finely pulverized phthalic anhydride. After cooling, the mixture is taken up in petroleum ether (boiling at 30 to 60 ° C.), washed with a bicarbonate solution, with 95% methyl alcohol and with water, then dried. with sodium sulfate and the solvent evaporated. The residue is a yellow oil, which has a marked absorption maximum in the ultraviolet spectrum at 328 m and which shows, in the Carr-Price reaction, a main absorption maximum at 620 m and a secondary maximum. daire around 580 m. The product is purified according to the data of Examples 1 and 4.
Example 6
1 part by weight of 1-acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -yne- (4), prepared according to Example 5, is dissolved, in 20 parts by volume of petroleum ether (boiling point 80 to 120 C), and to this solution is added in an inert atmosphere and with stirring, a solution of 0.02 part by weight of iodine in 5 parts by volume of the same petroleum ether. It is boiled under reflux for 15 minutes, allowed to cool, diluted with petroleum ether boiling at 30 to 60 ° C., washed with 95% methyl alcohol, then with water and the solvent is evaporated off.
This transformation and dehydration product (about 0.6 part by weight) is then stirred for 6 hours at 40 ° C. with a mixture of 2 parts by weight of zinc powder, 6 parts by volume of acetic acid. 80% and 6 parts by volume of methyl alcohol. Then the zinc is removed by filtration, dilute the-
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filtrate with petroleum ether (boiling 30-60 ° C.), washed with 90% methyl alcohol and with water and remove the solvent. The residue can be purified according to the data of Example 2.
Claims.
1. Process for the preparation of pentaenes, characterized in that the 4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -2-methyl-butene- ( 2) -al- (1) by means of a reaction of
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Grignard with l-oxy-3-methyl-pentene- (2) -yne- (4), and that in any order, on the one hand, the triple bond of 1-oxy-3 is partially hydrogenated, 7-Dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -yne- (4) and that on the other hand, advantageously after esterification of the terminal hydroxyl group, it is su- the product obtained undergoes dehydration accompanied simultaneously by allylic transposition, and the pentaene obtained is saponified, if this is desired.
2. Method according to revendiaa.tion 1, characterized by the fact
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that we condense 4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) - 2-methyl-butene- (2) -al- (1) by means of a Grignard reaction with 1-oxy-3-methyl-pentene- (2) -yne- (4), which partially hydrogenates the triple bond of 1-oxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9-
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trimethyl-cyclohexenyl-nona.diene- (2,7) -yne- (4) obtained by the action of a hydrogen molecule in the presence of a palladium catalyst, which is subjected to 1-oxy- 3,7-dimethyl-6-oxy-9-trim-
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thyi-cyciohexeryl-nonatriene- (2,4,7) formed, advantageously after esterification of the terminal hydroxyl group, in a dehydration simultaneously accompanied by allylic transformation and that the pentaene obtained is saponified, if this is desirable.
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