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"Procédé de préparation de propénylamines et de propylaminea agissant sur le système circulaire".-
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La présente invention est relative 4 un procédé de préparation de dérivés de propénylamine et de propylamine substitués de manière convenable, ces dérivés exerçant une activité spécifique sur le système circulatoire.
Pour la synthèse de composés du type, par exem-
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plie, du 2-(1,1-diphényl-propy.-(3)-a3'aino)-1-phénylprapane qui est déjà largement utilisé comme agent thérapeutique pour le traitement de maladies de coeur et de maladies du système respiratoire, on connaît de nombreux procédés.
Selon la demande de evet allemand publiée n 1 111 642, la préparation de la propylamine susmentionnée s'effectue par condensation de 1,1-diphénylpropylamine-(3) avec de la phénylacétone et hydrogénation de la uase de CHIFF, par réaction de 1,1diphénylpropylamine- (3) avec du 1-phényl-2-brompropane, par réaction de bromure de diphénylpropyle avec du1-phényl-2aminopropane ou par condensation de 1,1-diphénylpropionaldéhyde avec du 1-phényl-2-aminopropane et hydrogénation de la base de SONIFF.
Il est également possible d'arriver, par réaction de Grignard, à un ester d'acide ou d'une p-amino- propiophénone substitué de manière convenable,par séparation subséquente d'eau de l'aminoalcool tertiaire et par
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hydrogénation de l'aminopropène, en 2-.(1,1-diphényl-propyl- (3)-amino)-1-phénylpropane (brevet est-allemand n 27 914 classe 12q, 32/21). D'autres procédés également connus, tels que ceux décrits dans les demandes de brevet allemand publiées n 1 100 031 et 1 133 395, pour la préparation de composés analogues, n'ont pas acquis d'importance pratique, à la connaissance de la demanderesse.
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On a constaté à présent que l'on peut obtenir, de manière simple, des composés répondant aux formules générales suivantes
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dans lesquelles les radicaux aryle sont deux radicaux aromatiques qui peuvent, le cas échéant, être substituée de la même manière ou de manière différente, R1 désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle à courte chaîne, R2 désigne de l'hydrogène ou un radical alkyle à courte chaîne, R3 désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle et R4 désigne un radical aryle éventuellement substitué ou un radical cycloalkyle, en réduisant des dérivés de 2-aminopropane de formule générale :
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dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations susindiquées, en présence d'aldéhydes non saturés de formule générale :
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dans laquelle les radicaux aryle ont les significations indiquées plus haut.
Le procédé se révèle particulièrement avantageux, parce que les aldéhydes (IV), utilisés comme produits de départ sont obtenue très facilement et avec de bons rendements, à partir de benzopnénone ou de benzophénoneu substituées et d'acétylène, par réaction ultérieure, de manière connue, des éthinylcarbinols obtenus.
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Comme amines répondant à la formule générale @II, on peut utiliser, par exemple, les aminés suivantes : 1-phényl-2-méthylamino-propanol-(1)
1-phényl-2-méthylamino-propane
1-phényl-2-amino-propanol- (1) 1-phényl-2-amino-propane
1-cyclohexyl-2-méthylamino-propane
1-phényl-2-amino-éthane
La condensation des aldénydes (IV) avec des amines (III) peut s'effectuer dans un solvant inerte ou en l'absence de tout solvant, à.
la température ambiante ou à une température élevée, les bases de SCHIFF non saturées formées (dans le cas où R1= H) tant obtenues avec un rendement remarquable @étant transformées par hydrogénation catalytique ultérieure, à l'aide de catalyseurs à base de métal noble ou de nickel de Raney, au sein d'un solvant convenant pour l'hydrogénation, te@ que l'alcool ou l'acide acétique glacial, ou encore par réduction avec de l'hydrogène naissant, selon les conditions de réduction (alcalines à acide) en propénylamines ou propylamines correspondantes.
Il est, par ailleurs, également possible de réduire les aldéhydes (IV), en présence des amines (III), di- rectement dans un solvant convenant pour l'hydrogénation, tel que l'alcool, en présence de catalyseurs ou à l'aide d'hydrogène naissant. Dans ce cas on obtient, selon les conditions de réduction (alcalines à acides), les propénylamines ou les propylamines. Lorsque R1 désigne un radical alkyle, seul ce procédé est utilisable.
Par ailleurs, on peut évidemment aussi préparer les amines tertiaires par alkylation, de manière connue, des propénylamines ou propylamines secondaires.
Les composés obtenus de la manière décrite peuvent, de manière connue être transformés en sels non toxiques
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correspondants, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Dans le cas des amines tertiaires, on peut obtenir aussi les dérivés quaternaires correspondants, par exemple par réaction avec des halogénures d'alkyle.
Les produits obtenus par le procédé suivant l'invention possèdent, comme cela est déjà décrit dans la littérature, en comparaison de produits connus agissant sur le système circulatoire, une activité sensiblement plus intense et provoquent surtout une forte dilatation des vais- seaux coronariens, ainsi qu'une forte circulation coronarien- ne, Ces produits constituent de la sorte des médicaments de valeur ou des produits intermédiaires pour de tels médicaments.
Dans les exemples suivants, les températures sont données en degrés centigrade .
EXEMPLE 1.
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2-(1,1-diphényl-propyl-(3)-amino)-1-phénylpropr.ne a) 13,5 g de 1-phényl-2-aurinopropane et 20,8 g de 1,1 diphényl- acroléine sont chauffés, en agitant, pendant 15 minutes, à @ 60 . Après refroidissement, le mélange réactionnel est dissous, en chauffant modérément, dans de l'éther de pétrole
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et la case de.SCHIFF est cristallisée. .\. M à 89C, Rendement : 27,5 g. - b) 27,5 g de la base de SCHIFF outenue en (a) sont agités dans
150 ml de méthanol en présence de nickel de Raney comme cata- lyseur dans une atmosphère d'hydrogène à 50 .
Losque l'absorp- tion d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur, on
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l'acidifie avec de l'acide cHlorhydrique et on chaoue le solvant jusqu'à ce que la cristallisation commence. P.J;1, du chlorhydrate : 197 à. 198 . Rendement : 5 g.
EXEMPLE 2.
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2-( 1, i-diphényl-( 1 )-propéxiy7.-(3)-amixi)-1-pktényl- propane
27,5g de la base de SCiiIFF obtenue dans l'exemple 1(a) sont agités dans 150 ml de méthanol et 5 ml d'eau, en présence
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d'oxyde de platine, comme catalyseur, dans une atmosphère d'hydrogène. Après absorption de 1 mole d'hydrogène, l'hydrogénation est arrêtée, puis le catalyseur est séparé, après quoi on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on chasse le solvant par distillation jusqu'à ce que la cristallisation commence. P.P. du chlorhydrate ; 204 à 206 C. Rendement : 25,8 g.
EXEMPLE 3.
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2-(1,1-diphényl-propyl-(3)-amino)-1-'hydroxy-1-phényl-propane a) 15,1 g de 1-phényl-2-amino-propanol-(1)et 20,a g de 1,1- diphénylacroléine sont chauffés, en agitant, pendant 15 minutes, à 70 C. Après addition d'acétone, la base de SCHIFF est cristallisée. P.F. 126 à 127 C. Rendement : 26,5 g.
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b) 26,5 g de la base de dOHIFF outenue en(a)sont agités dans 150 ml de@éthanol, en présence d'oxyde de platine, comme catalyseur,' dans une atmosphère d'hydrogène, à une température de 50 C. Lorsque 1 mole d'hydrogène a été absorbée, on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate.et on continue à hydrogéner.
Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur et on chasse le solvant par distillation jusqu'à ce que la cristallisation commence.
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P.F. du chlorhydrate ; 232 à 23310. itendement : 24 g.
EXEMPLE 4.
2-( 1 ,1-diphényl-( 1 )-,ropényl-3-uétmylacuira)-i-phényl-.propane 14,9 g de 1-phényl-2-méthylarninopropane sont agités avec de l'oxyde de platine et 200 ml de méthanol dans une atmosphère d'hydrogène. Lorsque l'oxyde ae platine est réduit, on ajoute, goutte à goutte, 20,8 g de 1,1-diphénylacroléine dissous dans 100 ml de méthanol. Après absorption de 1 mole d'hydrogène, on opère de la manière décrite dans l'exemple 2, P.F. du chlorhydrate :179 à 180 0.' Rendement: 17 g.
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EXEMPLE 5.
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bzz. ( 111 '-diphényl-propyl- ( 3 ) -me thylafftino ) -1 -phénylpropane 14,9 g de 1-.pxrény.-2-méthy.acuino,roper.e et 20,8 de 1,1-ddiphénylacroléine sont hydrogènes de la manière décrite dans l'exemple 4, jusqu'à absorption de 1 mole d'hydrogène. Après addition de la quantité calculée d'acide chlorhydrique à la solution d'hydrogénation, on continue à hydrogéner jusqu'à absorption de 2 moles d'hydrogène, puis on sépare le catalyseur. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est cristallisé dans de l'ester acétique.
P.F. du chlorhydrate : 156 à 158 C. Rendement : 15 g.
EXEMPLE 6.
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2-(1,1-diphényl-propyl-(3)-metnylamino)-1-cyclohexyl-propane 15,5 g de l-cyclohexyl-2-méthylaminopropane et 20,8 g de 1,1-diphénylacroléine sont hydrogénés de la manière décrite dans l'exemple 5. Lorsque 1' absorption d'hydrogène est terminée, on sépare le catalyseur, on chasse le solvant et on sépare la base du résidu.
P.F. de la base : 97 à 99 C. Rendement : 16,1 g.
EXEMPLE 7.
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2-(1)1-diphényl-propyl-(3)-méthylamino)-1-hydroxy-1-phunylpropana 16,5 g de 1-phényl-2-métnyamino-propanol et 20,8 g de 1,1-diphénylacroléine sont hydrogénés de la manière décrite dans 1 '.exemple 5, le traitement ultérieur s'effectuant également de la manière décrite dans cet exemple 5.
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P.F. du chlorhydrate : 161 à 16300. Rendement ! 14,8 REVENDICATIONS.
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"Process for the preparation of propenylamines and propylaminea acting on the circular system" .-
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The present invention relates to a process for the preparation of suitably substituted propenylamine and propylamine derivatives, these derivatives exerting specific activity on the circulatory system.
For the synthesis of compounds of the type, for example
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plaice, 2- (1,1-diphenyl-propy .- (3) -a3'aino) -1-phenylprapane which is already widely used as a therapeutic agent for the treatment of heart disease and diseases of the respiratory system, it is knows many processes.
According to German published evet application No. 1,111,642, the preparation of the above-mentioned propylamine is carried out by condensation of 1,1-diphenylpropylamine- (3) with phenylacetone and hydrogenation of CHIFF uase, by reaction of 1, 1-diphenylpropylamine- (3) with 1-phenyl-2-brompropane, by reaction of diphenylpropyl bromide with 1-phenyl-2aminopropane or by condensation of 1,1-diphenylpropionaldehyde with 1-phenyl-2-aminopropane and hydrogenation of the base by SONIFF.
It is also possible to arrive, by Grignard reaction, in an acid ester or of a suitably substituted p-amino-propiophenone, by subsequent separation of water from the tertiary aminoalcohol and by
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hydrogenation of aminopropene to 2 -. (1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino) -1-phenylpropane (East German Patent No. 27,914 class 12q, 32/21). Other also known processes, such as those described in published German patent applications 1,100,031 and 1,133,395, for the preparation of analogous compounds, have not acquired practical importance, to the knowledge of the applicant. .
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It has now been found that it is possible to obtain, in a simple manner, compounds corresponding to the following general formulas
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in which the aryl radicals are two aromatic radicals which may, where appropriate, be substituted in the same or different manner, R1 denotes hydrogen or a short-chain alkyl radical, R2 denotes hydrogen or a radical short-chain alkyl, R3 denotes hydrogen or a hydroxyl group and R4 denotes an optionally substituted aryl radical or a cycloalkyl radical, by reducing 2-aminopropane derivatives of general formula:
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in which R1, R2, R3 and R4 have the meanings indicated above, in the presence of unsaturated aldehydes of general formula:
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in which the aryl radicals have the meanings indicated above.
The process turns out to be particularly advantageous, because the aldehydes (IV), used as starting products are obtained very easily and with good yields, from substituted benzopnenone or benzophénoneu and acetylene, by subsequent reaction, in a known manner. , ethinylcarbinols obtained.
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As amines corresponding to the general formula @II, the following amines can be used, for example: 1-phenyl-2-methylamino-propanol- (1)
1-phenyl-2-methylamino-propane
1-phenyl-2-amino-propanol- (1) 1-phenyl-2-amino-propane
1-cyclohexyl-2-methylamino-propane
1-phenyl-2-amino-ethane
The condensation of the aldenides (IV) with amines (III) can be carried out in an inert solvent or in the absence of any solvent, at.
at room temperature or at an elevated temperature, the unsaturated SCHIFF bases formed (in the case where R1 = H) both obtained in remarkable yield @ being converted by subsequent catalytic hydrogenation, using noble metal catalysts or Raney nickel, in a solvent suitable for hydrogenation, such as alcohol or glacial acetic acid, or by reduction with nascent hydrogen, depending on the reduction conditions (alkaline to acid) into the corresponding propenylamines or propylamines.
It is, moreover, also possible to reduce the aldehydes (IV), in the presence of the amines (III), directly in a solvent suitable for the hydrogenation, such as alcohol, in the presence of catalysts or in the presence of catalysts. nascent hydrogen aid. In this case, depending on the reduction conditions (alkaline to acid), the propenylamines or the propylamines are obtained. When R1 denotes an alkyl radical, only this process can be used.
Furthermore, it is obviously also possible to prepare tertiary amines by alkylation, in known manner, of secondary propenylamines or propylamines.
The compounds obtained in the manner described can, in a known manner, be converted into non-toxic salts.
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corresponding, by reaction with mineral or organic acids. In the case of tertiary amines, the corresponding quaternary derivatives can also be obtained, for example by reaction with alkyl halides.
The products obtained by the process according to the invention have, as has already been described in the literature, in comparison with known products acting on the circulatory system, a significantly more intense activity and above all cause a strong dilation of the coronary vessels, thus strong coronary circulation. These products are therefore valuable drugs or intermediates for such drugs.
In the following examples, temperatures are given in degrees centigrade.
EXAMPLE 1.
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2- (1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino) -1-phenylpropr.ne a) 13.5 g of 1-phenyl-2-aurinopropane and 20.8 g of 1,1 diphenyl-acrolein are heated, stirring, for 15 minutes at @ 60. After cooling, the reaction mixture is dissolved, with moderate heating, in petroleum ether.
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and the box of.SCHIFF is crystallized. . \. M at 89C, Yield: 27.5 g. - b) 27.5 g of the SCHIFF base contained in (a) are stirred in
150 ml of methanol in the presence of Raney nickel as a catalyst in an atmosphere of hydrogen at 50.
When the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is separated,
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It is acidified with hydrochloric acid and the solvent is heated with heat until crystallization begins. P.J; 1, hydrochloride: 197 to. 198. Yield: 5 g.
EXAMPLE 2.
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2- (1, i-diphenyl- (1) -propéxiy7 .- (3) -amixi) -1-pktenyl-propane
27.5 g of the SCiiIFF base obtained in Example 1 (a) are stirred in 150 ml of methanol and 5 ml of water, in the presence
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of platinum oxide, as a catalyst, in a hydrogen atmosphere. After absorption of 1 mole of hydrogen, the hydrogenation is stopped, then the catalyst is separated, after which it is acidified with hydrochloric acid and the solvent is distilled off until crystallization begins. P.P. of hydrochloride; 204-206 C. Yield: 25.8 g.
EXAMPLE 3.
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2- (1,1-diphenyl-propyl- (3) -amino) -1-'hydroxy-1-phenyl-propane a) 15.1 g of 1-phenyl-2-amino-propanol- (1) and 20 , ag of 1,1-diphenylacolein are heated, with stirring, for 15 minutes, at 70 ° C. After addition of acetone, the SCHIFF base is crystallized. M.P. 126-127 C. Yield: 26.5 g.
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b) 26.5 g of the dOHIFF base produced in (a) are stirred in 150 ml of ethanol, in the presence of platinum oxide, as a catalyst, in a hydrogen atmosphere, at a temperature of 50 ° C. When 1 mole of hydrogen has been absorbed, the calculated amount of hydrochloric acid is added to form the hydrochloride, and hydrogenation is continued.
When the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is separated and the solvent is distilled off until crystallization begins.
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M.p. of hydrochloride; 232 to 23310. Yield: 24 g.
EXAMPLE 4.
2- (1, 1-diphenyl- (1) -, ropenyl-3-uétmylacira) -i-phenyl-.propane 14.9 g of 1-phenyl-2-methylarninopropane are stirred with platinum oxide and 200 ml of methanol in an atmosphere of hydrogen. When the platinum oxide is reduced, 20.8 g of 1,1-diphenylacolein dissolved in 100 ml of methanol are added dropwise. After absorption of 1 mole of hydrogen, the operation is carried out in the manner described in Example 2, m.p. of the hydrochloride: 179 to 180 0. ' Yield: 17 g.
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EXAMPLE 5.
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bzz. (111 '-diphenyl-propyl- (3) -me thylafftino) -1 -phenylpropane 14.9 g of 1-.pxrény.-2-méthy.acuino, roper.e and 20.8 of 1,1-ddiphenylacroléin are hydrogenated as described in Example 4, until absorption of 1 mole of hydrogen. After adding the calculated amount of hydrochloric acid to the hydrogenation solution, hydrogenation is continued until absorption of 2 moles of hydrogen, then the catalyst is separated. The solvent is removed by distillation and the residue is crystallized from acetate ester.
M.p. of the hydrochloride: 156-158 C. Yield: 15 g.
EXAMPLE 6.
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2- (1,1-diphenyl-propyl- (3) -metnylamino) -1-cyclohexyl-propane 15.5 g of 1-cyclohexyl-2-methylaminopropane and 20.8 g of 1,1-diphenylacolein are hydrogenated from the as described in Example 5. When the absorption of hydrogen is complete, the catalyst is separated, the solvent is removed and the base is separated from the residue.
M.P. of base: 97-99 C. Yield: 16.1 g.
EXAMPLE 7.
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2- (1) 1-diphenyl-propyl- (3) -methylamino) -1-hydroxy-1-phunylpropana 16.5 g of 1-phenyl-2-metnyamino-propanol and 20.8 g of 1,1-diphenylacolein are hydrogenated as described in Example 5, further processing also being carried out as described in Example 5.
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M.p. of hydrochloride: 161-16300. Yield! 14.8 CLAIMS.
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