<Desc/Clms Page number 1>
Procédé de préparation de dérivés de la cyclohexylamine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la cyclohexyl- amine répondant à la formule générale
EMI1.5
dans laquelle RI et R. sont des groupes alcoyle inférieurs, R.j représente un reste monovalent organique monocyclique, en particulier un reste phényle, 2- pyridyle, 2-thiényle et cyclohexyle,
le groupe amino étant situé dans la position méta ou para par rapport au groupement
EMI1.13
Le noyau desdits dérivés de formule I peut en outre être substitué par au plus trois groupes alcoyles inférieurs.
Les dérivés de la formule I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides ou d'ammonium quaternaire présentent des propriétés pharmacologiques et physiologiques remarquables, en particulier une action bloquante antispasmodique et parasympathique prononcée. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule
EMI1.14
éventuellement substitué dans le noyau par au plus trois groupes alcoyle inférieurs, dans laquelle formule RI , R, ont les significations indiquées ci-dessus, avec du phosgène pour former le dérivé de chlorure de benzoyle correspondant, en ce qu'on forme à partir de ce dernier un ester du dérivé d'acide benzoïque correspondant, en ce qu'on soumet cet ester à une hydrogénation pour former le dérivé cyclohexylique correspondant,
en ce qu'on fait réagir ce dernier avec un composé R3 MgHal, où RI a la signification donnée ci-dessus et Hal est un atome de brome ou d'iode, et en ce qu'on hydrolyse le complexe organomagné- sien obtenu.
Sont représentatifs des groupes Ri et R, les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle.
La dialcoylaniline de départ est traitée avec du phosgène de préférence en présence de chlorure d'aluminium; on obtient dans le mélange de réaction du chlorure de dialcoylaminobenzoyle. Plutôt que d'estérifier ce chlorure d'acide par l'addition d'un alcool, on préfère hydrolyser le mélange avec de l'eau, ce qui permet d'effectuer par entraînement à la vapeur une séparation facile des matières n'ayant pas réagi. Après
<Desc/Clms Page number 2>
isolement de l'acide dialcoylaminobenzoïque, l'estérification et la réduction en ester dialcoylaminocyclo- hexylcarboxylique correspondant peuvent se faire suivant l'une quelconque des méthodes conventionnelles.
On peut ainsi obtenir les esters méthylique, éthylique, propylique, etc., de l'acide dialcoylaminocyclohexyl- carboxylique.
La conversion de ces esters en composés de formule générale I s'effectue par réaction avec un orga- nomagnésien de formule R3 MgHal puis par hydrolyse du complexe formé.
On peut préparer les sels d'addition avec des acides des composés de formule générale I par un quelconque des moyens connus, comme par exemple celui qui consiste à faire barboter de l'acide chlorhydrique anhydre à travers une solution éthérée de l'amine tertiaire ou en combinant des quantités équivalentes d'amine tertiaire et d'un acide choisi, comme l'acide maléique, tartrique, citrique, etc., dans une solution alcoolique et en concentrant en vue d'obtenir le sel cristallisé. On prépare commodément les sels d'ammonium quaternaire en chauffant l'amine tertiaire avec un halogénure approprié, avec ou sans solvant.
Lorsqu'on désire préparer des alcoyl-sulfates d'ammonium quaternaire, il s'avère que l'emploi d'alcoyl-esters d'acide sulfurique est utile ; par exemple, le chauffage de l'amine tertiaire avec un équivalent de di- méthyl-sulfate en solution benzénique, aboutit à la formation du méthosulfate d'ammonium quartenaire correspondant. En chauffant un iodure d'ammonium quaternaire en solution méthanolique avec un léger excès de bromure ou de chlorure d'argent, on peut effectuer avec facilité la transformation de l'iodure en l'autre halogénure.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Diphényl-diéthylaminocyclohexyl-carbinol On traite 250 g de diéthylaniline avec,300 g de phosgène à 50 C en présence d'une pâte de chlorure d'aluminium. Après 2 heures de chauffage à 600 C on obtient dans le mélange de réaction du chlorure de diéthylaminobenzoyle. Pour hydrolyser on ajoute 1 litre d'eau, rend alcalin le mélange, ce qui permet d'effectuer par entraînement à la vapéur une séparation facile des matières n'ayant pas réagi.
Après isolement de l'acide diéthylaminobenzoïque on procède à l'estérification. Pour l'estérification du produit ainsi obtenu, 64 grammes d'acide diéthyl- aminobenzoïque sont mélangés avec 1 litre d'éthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. On agite pendant 8 heures, concentre le mélange, ajoute de l'eau, rend alcalin et extrait le produit avec du chloroforme. Après la réduction suivant l'une quelconque des méthodes conventionnelles, on traite le diéthylamino- cyclohexyl-carboxylate d'éthyle avec du bromure de phényl-magnésium dans de l'éther comme solvant pour la conversion de l'ester. Après hydrolyse du complexe formé, on aboutit au carbinol. .
Exemple 2 Diphényl-4-dimétlaylaminocyclohexyl-carbinol On ajoute une solution de 0,2 mole du diméthyl- aminocyclohexylcarboxylate d'éthyle, obtenu d'une manière analogue à celle indiquée dans l'exemple 1, dans 50 cm-' d'éther absolu à une solution éthérée refroidie et bien agitée de bromure de phényl-magné- sium (0,8 mole) préparée de la manière conventionnelle. On laisse le mélange revenir à la température ordinaire et on poursuit l'agitation durant 6 nouvelles heures. On décompose alors le mélange de réaction avec une solution diluée de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther.
On extrait soigneusement les extraits éthérés combinés avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on rend alcaline la solution acide avec de l'ammoniaque. On extrait la solution aqueuse avec du chloroforme que l'on lave alors avec de l'eau, que l'on sèche puis évapore sous vide jusqu'à obtention d'un résidu. La recristallisation du résidu à partir d'hexane fournit le diphényl-4-diméthylamino- cyclohexyl-carbinol, fondant à 150,5 - 151 Il C.
Exemple 3 a, a -dithiényl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol A une solution de bromure de thiényl-magnésium préparée à partir de 21,4 g de magnésium et 144 g de 2-bromothiophène, on ajoute 39,8 g de 4-diméthyl- aminocyclohexylcarboxylate d'éthyle obtenu d'une manière analogue à celle indiquée dans l'exemple 1. En opérant comme décrit à l'exemple 2, on obtient de l'a, a =dithiényl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbi- nol, fondant à 156 - 157 C après recristallisation à partir de benzène.
Exemple 4 lodométhylate d'a, a'-dithiényl-4-diméthylamino- cyclohexyl-carbinol A une solution éthérée de 5 g du composé obtenu à l'exemple 3 on ajoute 10 cm3 d'iodure de méthyle et on refroidit le mélange à 0,5 C pendant une nuit. On filtre le sel quaternaire précipité et on le recris- tallise à partir d'un mélange éthanol absolu - éther absolu, ce qui donne l'iodométhylate d'a, c,' -dithiényl- 4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol, fondant à 251- 252o C.
Exemple 5 a, ci -dithiényl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol A une solution de bromure de thiényl-magnésium préparée à partir de 10,7 g de magnésium et de 72 g de 2-bromo-thiophène, on ajoute 19,9 g de 3-di- méthylaminocyclohexylcarboxylate d'éthyle, préparé de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1.
En opérant comme à l'exemple 2, on obtient de l'a, (x -di- thiényl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol, fondant à 164 - 165 C après recristallisation à partir d'un mélange benzène-éther de pétrole.
<Desc/Clms Page number 3>
Exemple 6 u, ca'-dithiényl-(4-méthyl-3-diméthylamino)- cyclohexyl-carbinol En faisant réagir du 4-méthyl-3-diméthylamino- cyclohexylcarboxylate d'éthyle préparé d'une manière analogue à celle indiquée à l'exemple 1 avec du 2- bromothiophène suivant le processus décrit dans l'exemple 4, on obtient l'a, û -dithiényl-(4-méthyl-3- diméthylamino)-cyclohexyl-carbinol,
fondant à 160 - 161,5-, C après recristallisation à partir de méthanol. Exemple 7 Uic.vcloltexyl-3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol En faisant réagir 0,2 mole de 3-diméthylamino- cyclohexylcarboxylate d'éthyle, préparé d'une manière analogue à celle indiquée à l'exemple 1, avec 0,8 mole de bromure de cyclohexylmagnésium suivant le processus de l'exemple 2, on obtient du dicyclohexyl- 3-diméthylaminocyclohexyl-carbinol, bouillant à 180- 185-, C/2 mm.
Exemple 8 p, p'-dichlorodiphényl-4-diméthylamino- cyclohexyl-carbinol En remplaçant le bromure de phénylmagnésium par 0,8 mole de bromure de p-chlorophénylmagné- sium dans le processus décrit à l'exemple 2, on obtient du p, p'-dichlorodiphényl-4-diméthylaminocyclo- hexyl-carbinol, recristallisable à partir d'un mélange benzène-hexane.
Exemple 9 p, p'ditolyl-4-diméthylaminocyclohexyl-carbinol En remplaçant le réactif de Grignard utilisé dans l'exemple 1 par une quantité équivalente de bromure de p-tolyl-magnésium, on obtient de manière analogue du p, p'-ditolyl-4-diméthylaminocyclohexyl- car- binol sous la forme d'un solide cristallin blanc re- cristallisable à partir d'hexane.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of cyclohexylamine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of cyclohexylamine corresponding to the general formula
EMI1.5
in which RI and R. are lower alkyl groups, R.j represents a monocyclic organic monovalent residue, in particular a phenyl, 2-pyridyl, 2-thienyl and cyclohexyl residue,
the amino group being located in the meta or para position relative to the group
EMI1.13
The nucleus of said derivatives of formula I may further be substituted by at most three lower alkyl groups.
The derivatives of formula I and their addition salts with acids or quaternary ammonium exhibit remarkable pharmacological and physiological properties, in particular a pronounced antispasmodic and parasympathetic blocking action. The process according to the invention is characterized in that a compound of formula
EMI1.14
optionally substituted in the ring by at most three lower alkyl groups, in which formula RI, R, have the meanings indicated above, with phosgene to form the corresponding benzoyl chloride derivative, in that it is formed from the latter an ester of the corresponding benzoic acid derivative, in that this ester is subjected to hydrogenation to form the corresponding cyclohexyl derivative,
in that the latter is reacted with a compound R3 MgHal, where RI has the meaning given above and Hal is a bromine or iodine atom, and in that the organomagnesium complex obtained is hydrolyzed.
Representative of groups R 1 and R 1 are methyl, ethyl, propyl and butyl radicals.
The starting dialkoylaniline is treated with phosgene, preferably in the presence of aluminum chloride; dialkyllaminobenzoyl chloride is obtained in the reaction mixture. Rather than esterifying this acid chloride by the addition of an alcohol, it is preferred to hydrolyze the mixture with water, which makes it possible to carry out by steam stripping an easy separation of the materials not having reacted. After
<Desc / Clms Page number 2>
Isolation of the dialkyllaminobenzoic acid, esterification and reduction to the corresponding dialkyllaminocyclohexylcarboxylic ester can be done according to any of the conventional methods.
The methyl, ethyl, propyl, etc., esters of dialkylaminocyclohexylcarboxylic acid can thus be obtained.
The conversion of these esters into compounds of general formula I is carried out by reaction with an organomagnesium agent of formula R3 MgHal then by hydrolysis of the complex formed.
The acid addition salts of compounds of general formula I can be prepared by any of the known means, such as, for example, by bubbling anhydrous hydrochloric acid through an ethereal solution of the tertiary amine or by combining equivalent amounts of tertiary amine and a selected acid, such as maleic, tartaric, citric, etc., in an alcoholic solution and concentrating to obtain the crystallized salt. Quaternary ammonium salts are conveniently prepared by heating the tertiary amine with a suitable halide, with or without a solvent.
When it is desired to prepare quaternary ammonium alkyl sulfates, the use of sulfuric acid alkyl esters is found to be useful; for example, heating the tertiary amine with one equivalent of dimethyl sulfate in benzene solution results in the formation of the corresponding quartenary ammonium methosulfate. By heating a quaternary ammonium iodide in methanolic solution with a slight excess of bromide or silver chloride, the conversion of the iodide to the other halide can be easily effected.
The following examples illustrate the invention. Example 1 Diphenyl-diethylaminocyclohexyl-carbinol 250 g of diethylaniline are treated with 300 g of phosgene at 50 ° C. in the presence of an aluminum chloride paste. After heating for 2 hours at 600 ° C., diethylaminobenzoyl chloride is obtained in the reaction mixture. To hydrolyze, 1 liter of water is added, making the mixture alkaline, which makes it possible to carry out by vaporization an easy separation of the unreacted materials.
After isolation of the diethylaminobenzoic acid, the esterification is carried out. For the esterification of the product thus obtained, 64 grams of diethylaminobenzoic acid are mixed with 1 liter of ethanol saturated with hydrochloric acid. Stir for 8 hours, concentrate the mixture, add water, make alkaline and extract the product with chloroform. After reduction according to any of the conventional methods, ethyl diethylamino-cyclohexylcarboxylate is treated with phenyl-magnesium bromide in ether as a solvent for ester conversion. After hydrolysis of the complex formed, the result is carbinol. .
Example 2 Diphenyl-4-dimetlaylaminocyclohexyl-carbinol A solution of 0.2 mole of ethyl dimethyl-aminocyclohexylcarboxylate, obtained in a manner analogous to that indicated in Example 1, in 50 cm 3 of absolute ether is added. to a cooled and well stirred ethereal solution of phenylmagnesium bromide (0.8 moles) prepared in the conventional manner. The mixture is allowed to return to room temperature and stirring is continued for a further 6 hours. The reaction mixture is then decomposed with a dilute solution of ammonium chloride and extracted with ether.
The combined ethereal extracts were carefully extracted with 10% hydrochloric acid and the acidic solution made alkaline with ammonia. The aqueous solution is extracted with chloroform which is then washed with water, which is dried and then evaporated in vacuo until a residue is obtained. Recrystallization of the residue from hexane affords diphenyl-4-dimethylamino-cyclohexyl-carbinol, melting point 150.5 - 151 II C.
Example 3 a, a -dithienyl-4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol To a solution of thienyl-magnesium bromide prepared from 21.4 g of magnesium and 144 g of 2-bromothiophene, 39.8 g of 4-dimethyl are added - ethyl aminocyclohexylcarboxylate obtained in a manner analogous to that indicated in Example 1. By operating as described in Example 2, a, a = dithienyl-4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol, flux is obtained. at 156 - 157 C after recrystallization from benzene.
Example 4 α, α′-dithienyl-4-dimethylamino-cyclohexyl-carbinol lodomethoxide To an ethereal solution of 5 g of the compound obtained in Example 3, 10 cm3 of methyl iodide are added and the mixture is cooled to 0 , 5 C overnight. The precipitated quaternary salt is filtered off and recrystallized from an absolute ethanol-absolute ether mixture to give α, c, '-dithienyl-4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol iodomethylate, m.p. 251-. 252o C.
Example 5 a, ci -dithienyl-3-dimethylaminocyclohexyl-carbinol To a solution of thienyl-magnesium bromide prepared from 10.7 g of magnesium and 72 g of 2-bromo-thiophene, 19.9 g of Ethyl 3-dimethylaminocyclohexylcarboxylate, prepared analogously to that described in Example 1.
By operating as in Example 2, α, (x -dithienyl-3-dimethylaminocyclohexyl-carbinol is obtained, melting at 164-165 ° C. after recrystallization from a benzene-petroleum ether mixture.
<Desc / Clms Page number 3>
Example 6 u, ca'-dithienyl- (4-methyl-3-dimethylamino) - cyclohexyl-carbinol By reacting ethyl 4-methyl-3-dimethylamino-cyclohexylcarboxylate prepared in a manner analogous to that given in example 1 with 2-bromothiophene following the process described in example 4, a, û -dithienyl- (4-methyl-3-dimethylamino) -cyclohexyl-carbinol is obtained,
melting at 160 - 161.5-, C after recrystallization from methanol. Example 7 Uic.vcloltexyl-3-dimethylaminocyclohexyl-carbinol By reacting 0.2 mole of ethyl 3-dimethylamino-cyclohexylcarboxylate, prepared in a manner analogous to that indicated in Example 1, with 0.8 mole of bromide of cyclohexylmagnesium following the procedure of Example 2, dicyclohexyl-3-dimethylaminocyclohexyl-carbinol, boiling at 180-185-, C / 2 mm, is obtained.
Example 8 p, p'-dichlorodiphenyl-4-dimethylamino-cyclohexyl-carbinol By replacing the phenylmagnesium bromide with 0.8 mole of p-chlorophenylmagnesium bromide in the process described in Example 2, p, is obtained, p'-dichlorodiphenyl-4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol, recrystallizable from a benzene-hexane mixture.
Example 9 p, p'ditolyl-4-dimethylaminocyclohexyl-carbinol By replacing the Grignard reagent used in Example 1 by an equivalent amount of p-tolyl-magnesium bromide, p, p'-ditolyl is obtained in a similar manner. -4-Dimethylaminocyclohexylcarbinol in the form of a white crystalline solid recrystallizable from hexane.