Procédé de préparation d'un nouveau composé chimique ayant une activité antispasmodique. On a trouvé de nouveaux composés chimi ques et plus spécialement des esters et leurs produits d'addition ayant une activité anti- ,#pasrr1odique. Lesdits esters sont de formule:
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dans laquelle v = 2 ou 3, R7 et Rs étant de l'hydrogène ou des radicaux méthyle ou éthyle;
R1 est de l'hydrogène ou un alcoyle, R<B>"</B> un alcoyle (la. somme des atomes de carbone de RI + R, ne dépassant pas l0), ou R.1 et R@,, peuvent être réunis de faqon à former un groupe cyclique possédant. au maximum C atomes de carbone; R, est un groupe aryle ou Hétérocyclique, RI est de l'hydrogène ou un reste alcoyle ne contenant pas plus de -1 atomes de carbone;
R5 et R.s peuvent être (les groupes alcoyle ne contenant chacun pas plus de 4 atomes de carbone, ou peuvent être reliés par leurs extrémités pour former un groupe hétérocyclique. L'atome d'azote est basique,
et ces esters peuvent former des sels # a( -ides par addition d'acides ou des sels qua- ternaires d'ammonium avec certains halogé- nures, sulfates ou sulfonates d'alcoyles. Admi nistrés à des animaux, ces esters montrent une activité antispasmodique; ils peuvent. toutefois n'être pas entièrement dépourvus de réactions accessoires.
Ces composés peuvent être préparés en faisant réagir un acide aryl- ou ffléro-acéti- que avec du chlorure ou bromure d'isopropyl- magnésium de faqon à. produire un composé de formule:
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(où X = -Cl ou -Br), que l'on traite avec une cétone ou une aldéhyde de façon à obte nir un composé de formule:
EMI0001.0049
dans laquelle lie représente un équivalent d'un métal. Si l'on désire l'acide, le mélange est acidifié avec un acide, tel que l'acide sulfurique dilué.
Pour obtenir l'ester de formule générale indiquée en premier lieu, le sel ou l'acide ci-dessus mentionné est. traité avec un coin- posé de formule
EMI0001.0052
clans laquelle X est. -Cl 011 -Br. En général, les bases libres sont insolubles dans l'eau, mais les sels acides d'addition et les sels quaternaires d'ammonium sont solubles dans l'eau.
Au lien de l'acide aryl- ou hétéro=aeétique original, on petit employer des sels (le métaux alcalins on alcalino-terreux et. l'on obtient alors un composé de formule:
EMI0002.0006
EMI0002.0007
où <SEP> Me <SEP> est <SEP> -Lui <SEP> équivalent <SEP> de <SEP> métal <SEP> alcalin <SEP> on
<tb> alcalino-terreux. <SEP> A <SEP> l'lïalogénure <SEP> d'isopropyl rna;nésium <SEP> mentionné <SEP> précédemment, <SEP> on <SEP> petit
<tb> substituer <SEP> tout. <SEP> complexe <SEP> organorna@gnésieit
<tb> approprié, <SEP> tel <SEP> que <SEP> le <SEP> bromure <SEP> (le <SEP> mésityl magnésium, <SEP> ou <SEP> le <SEP> bromure <SEP> de <SEP> butyl-tertiaire magnésium.
<tb>
Le <SEP> présent <SEP> brevet <SEP> a <SEP> pour <SEP> objet <SEP> tin <SEP> pro cédé <SEP> de <SEP> préparation <SEP> de <SEP> méthobromure <SEP> d'a-(1 hydroxycyclohexyl)-a-pliénvl-acétate <SEP> de <SEP> f-di éthylaminoéthyle, <SEP> qui <SEP> est <SEP> un <SEP> composé <SEP> à <SEP> acti vité <SEP> antispasmodique. <SEP> Ce <SEP> procédé <SEP> est <SEP> caracté risé <SEP> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> fait. <SEP> réagir <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> a-(l hydroxycj-elohexvl)-a-phérïyl-acétique <SEP> ou <SEP> un
<tb> sel <SEP> de <SEP> cet.
<SEP> acide <SEP> avec <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> de <SEP> P-di éthylaminoétliyle <SEP> et <SEP> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> fait <SEP> ensuite
<tb> réagir <SEP> l'a-(1-hyclroxycyclobexyl)-a-pliényl-acé tate <SEP> de <SEP> fl-diéthylaminoéthvle <SEP> obtenu <SEP> avec <SEP> dit
<tb> bromure <SEP> de <SEP> méthyle. Ledit halogénure employé est de préfé rence le chlorure ou le bromure.
Le procédé peut être mis en ceuvre par exemple de la faeon suivante: Une solution d'acide u-(1-hydroxyeyelo- hexyl)-a-pliénylacétiqne (?3,-1 g, 0,1 mole) et de chlorure de fl-diéthylamirroétliyle (13,5 g, 0,1 mole) dans de l'isopropanol (300 em-) est chauffée à ébullition pendant 5 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite au bain de vapeur.
Le résidu, le el)lorhydrate (le J'a- (1-hyclroxyeyelohexvl)-a-l)lïérivl-acétate <I>(le</I> @-diéthylaminoéthyle, qui cristallise par trai tement avec (le l'éther sec, est recristallisé à partir d'isopropanol. Il fond à 137-1 39 C.
On additionne à. 1,8<B><U>g</U></B> (0,005 mole) de ce chlorhydrate d'a- (1 -hydroxycyclohexyl ) -_u- phénylacétate (le fj-diéthrlaminoéthvle, pour le convertir en la base correspondante, un excès d'une solution à. 10 /n de carbonate (le sodium. L'huile libérée est extraite dans (le l'éther, et la couche d'éther est.
séparée et séchée sur du sulfate anhydre (le rïrafnésiurn.
L'éther est ensuite éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est. repris dans de l'éther anlïvclre et mêlé à une solu tion (le 2 g de bromure de méthyle dans de l'éther sec. On laisse reposer le rïiélan-e une nuit à la température ambiante. Le produit cristallisé qui se sépare fond à 192-192)'C' et répond à. la formule:
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Process for the preparation of a new chemical compound having antispasmodic activity. New chemical compounds and more especially esters and their adducts have been found having anti-, # pasrr1odic activity. Said esters are of the formula:
EMI0001.0006
in which v = 2 or 3, R7 and Rs being hydrogen or methyl or ethyl radicals;
R1 is hydrogen or an alkyl, R <B> "</B> an alkyl (the sum of the carbon atoms of RI + R, not exceeding 10), or R.1 and R @ ,, may be united so as to form a cyclic group having at most C carbon atoms; R 1 is an aryl or heterocyclic group, R 1 is hydrogen or an alkyl residue containing not more than -1 carbon atoms;
R5 and R.s can be (the alkyl groups each containing no more than 4 carbon atoms, or can be connected at their ends to form a heterocyclic group. The nitrogen atom is basic,
and these esters can form # a (-ide salts by the addition of acids or quaternary ammonium salts with certain alkyl halides, sulfates or sulfonates. When administered to animals, these esters show activity. antispasmodic; however, they may not be entirely devoid of incidental reactions.
These compounds can be prepared by reacting an aryl- or fflero-acetic acid with isopropyl-magnesium chloride or bromide in a similar manner. produce a compound of formula:
EMI0001.0047
(where X = -Cl or -Br), which is treated with a ketone or an aldehyde so as to obtain a compound of formula:
EMI0001.0049
wherein lie represents an equivalent of a metal. If the acid is desired, the mixture is acidified with an acid, such as dilute sulfuric acid.
To obtain the ester of general formula indicated first, the above-mentioned salt or acid is. treated with a wedge-posed formula
EMI0001.0052
where X is. -Cl 011 -Br. In general, the free bases are insoluble in water, but the acid addition salts and quaternary ammonium salts are soluble in water.
Instead of the original aryl- or hetero-aeetic acid, we can use salts (the alkali or alkaline-earth metals and. We then obtain a compound of formula:
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EMI0002.0007
where <SEP> Me <SEP> is <SEP> -He <SEP> equivalent <SEP> of <SEP> metal <SEP> alkaline <SEP> on
<tb> alkaline earth. <SEP> A <SEP> isopropyl rna halide <SEP>; neesium <SEP> previously mentioned <SEP>, <SEP> on <SEP> small
<tb> substitute <SEP> all. <SEP> complex <SEP> organorna @ gnésieit
appropriate <tb>, <SEP> such <SEP> than <SEP> the <SEP> bromide <SEP> (the <SEP> mesityl magnesium, <SEP> or <SEP> the <SEP> bromide <SEP> of <SEP > butyl-tertiary magnesium.
<tb>
The <SEP> present <SEP> patent <SEP> has <SEP> for <SEP> object <SEP> tin <SEP> process <SEP> of <SEP> preparation <SEP> of <SEP> methobromide <SEP> d 'a- (1 hydroxycyclohexyl) -a-pliénvl-acetate <SEP> of <SEP> f-diethylaminoethyl, <SEP> which <SEP> is <SEP> a <SEP> compound <SEP> to <SEP> activity <SEP> antispasmodic. <SEP> This <SEP> process <SEP> is <SEP> character ized <SEP> in <SEP> what <SEP> that <SEP> on <SEP> does. <SEP> react <SEP> from <SEP> the acid <SEP> a- (l hydroxycj-elohexvl) -a-peryl-acetic <SEP> or <SEP> a
<tb> <SEP> salt of <SEP> this.
<SEP> acid <SEP> with <SEP> a <SEP> halide <SEP> of <SEP> P-diethylaminoethyl <SEP> and <SEP> in <SEP> this <SEP> that <SEP> on < SEP> do <SEP> then
<tb> react <SEP> the a- (1-hyclroxycyclobexyl) -a-plienyl-acetate <SEP> of <SEP> fl-diethylaminoéthvle <SEP> obtained <SEP> with <SEP> says
<tb> <SEP> methyl bromide <SEP>. Said halide employed is preferably chloride or bromide.
The process can be carried out, for example, as follows: A solution of u- (1-hydroxyeyelohexyl) -a-plienylacétiqne (? 3, -1 g, 0.1 mole) acid and of fl chloride -diethylamirroethyl (13.5 g, 0.1 mol) in isopropanol (300 em-) is heated to boiling for 5 hours. The solvent is removed under reduced pressure in a steam bath.
The residue, el) hydride (J'a- (1-hyclroxyeyelohexvl) -al) derivl-acetate <I> (</I> @ -diethylaminoethyl, which crystallizes on treatment with (dry ether, is recrystallized from isopropanol and melts at 137-139 C.
We add to. 1.8 <B> <U> g </U> </B> (0.005 mole) of this a- (1 -hydroxycyclohexyl) -_u- phenylacetate hydrochloride (fj-diethrlaminoethyl, to convert it to the base corresponding, an excess of a 10 / n solution of carbonate (sodium. The liberated oil is extracted into (the ether, and the ether layer is.
separated and dried over anhydrous sulphate (rirafnesiurn.
The ether is then removed by evaporation under reduced pressure. The residue is. taken up in dry ether and mixed with a solution (2 g of methyl bromide in dry ether. The elan-e is left to stand overnight at room temperature. The crystalline product which separates melts at 192-192) 'C' and responds to. the formula:
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