Procédé de préparation d'un nouveau composé chimique ayant une activité antispasmodique. On a trouvé de nouveaux composés chimi ques et plus spécialement des esters et leurs produits d'addition ayant une activité anti- ,#pasrr1odique. Lesdits esters sont de formule:
EMI0001.0006
dans laquelle v = 2 ou 3, R7 et Rs étant de l'hydrogène ou des radicaux méthyle ou éthyle;
R1 est de l'hydrogène ou un alcoyle, R<B>"</B> un alcoyle (la. somme des atomes de carbone de RI + R, ne dépassant pas l0), ou R.1 et R@,, peuvent être réunis de faqon à former un groupe cyclique possédant. au maximum C atomes de carbone; R, est un groupe aryle ou Hétérocyclique, RI est de l'hydrogène ou un reste alcoyle ne contenant pas plus de -1 atomes de carbone;
R5 et R.s peuvent être (les groupes alcoyle ne contenant chacun pas plus de 4 atomes de carbone, ou peuvent être reliés par leurs extrémités pour former un groupe hétérocyclique. L'atome d'azote est basique,
et ces esters peuvent former des sels # a( -ides par addition d'acides ou des sels qua- ternaires d'ammonium avec certains halogé- nures, sulfates ou sulfonates d'alcoyles. Admi nistrés à des animaux, ces esters montrent une activité antispasmodique; ils peuvent. toutefois n'être pas entièrement dépourvus de réactions accessoires.
Ces composés peuvent être préparés en faisant réagir un acide aryl- ou ffléro-acéti- que avec du chlorure ou bromure d'isopropyl- magnésium de faqon à. produire un composé de formule:
EMI0001.0047
(où X = -Cl ou -Br), que l'on traite avec une cétone ou une aldéhyde de façon à obte nir un composé de formule:
EMI0001.0049
dans laquelle lie représente un équivalent d'un métal. Si l'on désire l'acide, le mélange est acidifié avec un acide, tel que l'acide sulfurique dilué.
Pour obtenir l'ester de formule générale indiquée en premier lieu, le sel ou l'acide ci-dessus mentionné est. traité avec un coin- posé de formule
EMI0001.0052
clans laquelle X est. -Cl 011 -Br. En général, les bases libres sont insolubles dans l'eau, mais les sels acides d'addition et les sels quaternaires d'ammonium sont solubles dans l'eau.
Au lien de l'acide aryl- ou hétéro=aeétique original, on petit employer des sels (le métaux alcalins on alcalino-terreux et. l'on obtient alors un composé de formule:
EMI0002.0006
EMI0002.0007
où <SEP> Me <SEP> est <SEP> -Lui <SEP> équivalent <SEP> de <SEP> métal <SEP> alcalin <SEP> on
<tb> alcalino-terreux. <SEP> A <SEP> l'lïalogénure <SEP> d'isopropyl rna;nésium <SEP> mentionné <SEP> précédemment, <SEP> on <SEP> petit
<tb> substituer <SEP> tout. <SEP> complexe <SEP> organorna@gnésieit
<tb> approprié, <SEP> tel <SEP> que <SEP> le <SEP> bromure <SEP> (le <SEP> mésityl magnésium, <SEP> ou <SEP> le <SEP> bromure <SEP> de <SEP> butyl-tertiaire magnésium.
<tb>
Le <SEP> présent <SEP> brevet <SEP> a <SEP> pour <SEP> objet <SEP> tin <SEP> pro cédé <SEP> de <SEP> préparation <SEP> de <SEP> méthobromure <SEP> d'a-(1 hydroxycyclohexyl)-a-pliénvl-acétate <SEP> de <SEP> f-di éthylaminoéthyle, <SEP> qui <SEP> est <SEP> un <SEP> composé <SEP> à <SEP> acti vité <SEP> antispasmodique. <SEP> Ce <SEP> procédé <SEP> est <SEP> caracté risé <SEP> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> fait. <SEP> réagir <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> a-(l hydroxycj-elohexvl)-a-phérïyl-acétique <SEP> ou <SEP> un
<tb> sel <SEP> de <SEP> cet.
<SEP> acide <SEP> avec <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> de <SEP> P-di éthylaminoétliyle <SEP> et <SEP> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> fait <SEP> ensuite
<tb> réagir <SEP> l'a-(1-hyclroxycyclobexyl)-a-pliényl-acé tate <SEP> de <SEP> fl-diéthylaminoéthvle <SEP> obtenu <SEP> avec <SEP> dit
<tb> bromure <SEP> de <SEP> méthyle. Ledit halogénure employé est de préfé rence le chlorure ou le bromure.
Le procédé peut être mis en ceuvre par exemple de la faeon suivante: Une solution d'acide u-(1-hydroxyeyelo- hexyl)-a-pliénylacétiqne (?3,-1 g, 0,1 mole) et de chlorure de fl-diéthylamirroétliyle (13,5 g, 0,1 mole) dans de l'isopropanol (300 em-) est chauffée à ébullition pendant 5 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite au bain de vapeur.
Le résidu, le el)lorhydrate (le J'a- (1-hyclroxyeyelohexvl)-a-l)lïérivl-acétate <I>(le</I> @-diéthylaminoéthyle, qui cristallise par trai tement avec (le l'éther sec, est recristallisé à partir d'isopropanol. Il fond à 137-1 39 C.
On additionne à. 1,8<B><U>g</U></B> (0,005 mole) de ce chlorhydrate d'a- (1 -hydroxycyclohexyl ) -_u- phénylacétate (le fj-diéthrlaminoéthvle, pour le convertir en la base correspondante, un excès d'une solution à. 10 /n de carbonate (le sodium. L'huile libérée est extraite dans (le l'éther, et la couche d'éther est.
séparée et séchée sur du sulfate anhydre (le rïrafnésiurn.
L'éther est ensuite éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est. repris dans de l'éther anlïvclre et mêlé à une solu tion (le 2 g de bromure de méthyle dans de l'éther sec. On laisse reposer le rïiélan-e une nuit à la température ambiante. Le produit cristallisé qui se sépare fond à 192-192)'C' et répond à. la formule:
EMI0002.0046