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Procédé de fabrication de N-benzhydryl-N'-benzylpipérazines La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de N-benzhydryl-N'-benzylpi- pérazines par réaction d'un halogénure de phénylmagnésium avec un nitrile aminé de formule
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dans laquelle Y représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les produits ainsi obtenus possèdent des propriétés pharmaceutiques.
Ces nitriles peuvent s'obtenir par exemple, selon la technique Goodson et Christopher / J. Am. chem. Soc. 72, (1950), 358-62 / par réaction de p-chlorbenzaldéhyde et de cyanure de potassium sur une mono-benzylpipé- razine substituée.
Le procédé de préparation est basé sur la substitution, dans un composé organique, d'un groupe nitrile par le groupe phényle d'un dérivé du phénylmagnésium. Une telle substitution a déjà été utilisée par P. Bruylants / Bull. Soc. chim. Belg. 33, (1924), 467-78 / pour l'obtention d'amines tertiaires à partir de nitriles aminés.
Il a .été constaté que si on effectue la réaction en milieu éthéré, selon la méthode habituelle de Grignard, les rendements obtenus sont très faibles : apparemment la substitution du groupement nitrile par le groupe phényle du réactif de Grignard se fait difficilement à la température d'ébullition de l'éther.
Toutefois, si on remplace l'éther du réactif de Grignard par un solvant inerte de point d'ébullition plus élevé (par exemple le toluène) et qu'on ajoute une solution toluénique du nitrile à une solution toluénique de bromure de phé- nylmagnésium à ébullition, on obtient les produits escomptés avec des rendements de l'ordre de 70 à 75,0/û. Exemple 1 Préparation de 1-p-chlorbenzhydryl-4-p(t-butyl)-benzylpipérazine
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On ajoute à 0,5 mole de mono-p-(t-butyl)
- benzylpipérazine la quantité d'acide chlorhydri- que nécessaire pour neutraliser une fonction aminée. On ajoute ensuite 0,5 mole de p-chlor- benzaldéhyde. En agitant le mélange, on introduit goutte à goutte une solution aqueuse de 0,55 mole de cyanure de potassium. Après cette addition, on chauffe pendant deux heures au bain-marie.
Après refroidissement, on ajoute du toluène et on décante. La solution toluénique, contenant le nitrile, est séchée sur du carbonate de potassium (le nitrile recristallisé dans l'hexane fond à 90 - 910 C). Cette solution est introduite lentement et avec agitation dans une solution toluénique bouillante de bromure de phénylmagnésium préparée à partir de 1,1 atome de magnésium et de 1 mole de bromure de phényle. Après addition complète, on chauffe encore le milieu réactionnel pendant une heure à l'ébullition.
On refroidit et on verse la suspension obtenue sur un mélange de glace, d'eau et de chlorure d'ammonium. On décante la solution toluénique que l'on sèche et que l'on distille. La p-chlorbenzhydryl-4-p-(t-buthyl)-ben- zylpipérazine de point d'ébullition 230-240C/ 0,001 mm Hg est obtenue avec un rendement de 75 9/0.
Le dichlorhydrate correspondant (point de fusion 265-2660 C après recristallisation dans l'alcool) est préparé par passage d'HCL dans une solution éthanolique de la base.
La mono-p-(t-butyl)-benzylpipérazine (Pt Ebull. 128 - 130o C/0,1 mm Hg), nécessaire pour l'obtention du produit, a été préparée avec un rendement de 65'% selon la méthode de préparation de H. Morren / Bull. Soc. chim. Belg. 60, (1951), 282-95/. Exemple 11 On opère comme dans l'exemple I mais on remplace la 1-p-(t-butyl)-benzylpipérazine par la 1-m-méthylbenzylpipérazine (Pt Ebull. 118- 1210 C/2 mm Hg) préparée selon la technique de Morren (loc. cit.).
La 1-p-chlorbenzhydryl-4-méthylbenzyl-pi- pérazine (Pt Ebull. 2300 C/2 mm Hg) est ob- tenue avec un rendement de 73,%.
Le dichlorhydrate correspondant fond à 215,, C.
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The present invention relates to a process for the manufacture of N-benzhydryl-N'-benzylpiperazines by reaction of a phenylmagnesium halide with an amino nitrile of formula
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in which Y represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms. The products thus obtained have pharmaceutical properties.
These nitriles can be obtained, for example, according to the Goodson technique and Christopher / J. Am. Chem. Soc. 72, (1950), 358-62 / by reacting p-chlorbenzaldehyde and potassium cyanide with a substituted mono-benzylpiperazine.
The preparation process is based on the substitution, in an organic compound, of a nitrile group by the phenyl group of a derivative of phenylmagnesium. Such a substitution has already been used by P. Bruylants / Bull. Soc. chem. Belg. 33, (1924), 467-78 / for obtaining tertiary amines from amino nitriles.
It has been observed that if the reaction is carried out in an ethereal medium, according to the usual Grignard method, the yields obtained are very low: apparently the substitution of the nitrile group by the phenyl group of the Grignard reagent takes place with difficulty at the temperature of 'ether boiling.
However, if the ether of the Grignard reagent is replaced by an inert solvent of a higher boiling point (eg toluene) and a toluene solution of the nitrile is added to a toluene solution of phenylmagnesium bromide at boiling, the expected products are obtained with yields of the order of 70 to 75.0%. Example 1 Preparation of 1-p-chlorbenzhydryl-4-p (t-butyl) -benzylpiperazine
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To 0.5 mole of mono-p- (t-butyl) is added
- benzylpiperazine the quantity of hydrochloric acid necessary to neutralize an amino function. 0.5 mole of p-chlorbenzaldehyde is then added. While stirring the mixture, an aqueous solution of 0.55 mol of potassium cyanide is introduced dropwise. After this addition, the mixture is heated for two hours in a water bath.
After cooling, toluene is added and decanted. The toluene solution, containing the nitrile, is dried over potassium carbonate (the nitrile recrystallized from hexane melts at 90 - 910 C). This solution is introduced slowly and with stirring into a boiling toluene solution of phenylmagnesium bromide prepared from 1.1 atoms of magnesium and 1 mole of phenyl bromide. After complete addition, the reaction medium is still heated for one hour at the boiling point.
The resulting suspension is cooled and poured onto a mixture of ice, water and ammonium chloride. The toluene solution is decanted, dried and distilled. The p-chlorbenzhydryl-4-p- (t-buthyl) -benzylpiperazine of boiling point 230-240C / 0.001 mm Hg is obtained with a yield of 75%.
The corresponding dihydrochloride (melting point 265-2660 C after recrystallization from alcohol) is prepared by passing HCL through an ethanolic solution of the base.
Mono-p- (t-butyl) -benzylpiperazine (Pt Ebull. 128 - 130o C / 0.1 mm Hg), necessary to obtain the product, was prepared with a yield of 65% according to the method of preparation by H. Morren / Bull. Soc. chem. Belg. 60, (1951), 282-95 /. Example 11 The procedure is as in Example I but the 1-p- (t-butyl) -benzylpiperazine is replaced by 1-m-methylbenzylpiperazine (Pt Ebull. 118-1210 C / 2 mm Hg) prepared according to the technique of Morren (loc. Cit.).
1-p-chlorbenzhydryl-4-methylbenzyl-piperazine (Pt Ebull. 2300 C / 2 mm Hg) is obtained with a yield of 73.%.
The corresponding dihydrochloride melts at 215 ° C.