Procédé de fabrication de nouveaux dérivés de la pipérazine
La présente invention a pour objet un procédé de fabrication n de nouveaux dérivés de la. pipérazine, correspondant à la formule :
EMI1.1
dans laquelle R et R'représ, entent un groupe alcoyle, aralcoyle ou cyclo-alcoyE contenant 1 à 8 atomes de carbone, R" représentant un atome halogène en position ortho.
Ce procédé est caractérisé par le fait que l'on fait réagir en présence d'un agent de condensation alcalin, un carbinol de la formule
EMI1.2
avec un halogénure correspondant à la formule :
EMI1.3
Les produits de départ, les a, a diphényl-a-alcoyl- carbinols ainsi qu, e les dérivés de la pipérazine peuvent être obtenus selon des méthodes connues.
Comme agent de condensation alcalin, on peut utiliser, par exemple, l'amidure de sodium, l'hydrure de lithium, etc.
Suivant le mode opératoire, on obtient les nou- veaux composés sous forme de leurs sets ou de leurs bases. A partir de ces dernières, on peut, par réac- tion sur des acides. appropriés, obtenir des sels, par exemple des hydracides halogènes, des acides sulurique, phosphorique, maléique, etc., ou des acides thérapeutiquement actifs.
L'examen pharmacodynamique montre que ces nouveaux composés possèdent une bonne activité antiulcéreuse dans le test t de Shay, ainsi que sur des ulcères provoqués par la cortisone ou par une com binaison de sérotonine, et de réserpine. Les composés sont actifs par voie sous-cutanée ou per os à des doses variant de 25-50 mg/kg.
Exemple 1 :
Synthèse du l- [2- (a-o-cnlorophényl-ap ! hényl-a- méthyl-carbohydryloxy)-éthyl]-4-benzyl-pipérazine :
A une suspension de 12 g d'amidure de sodium dans 300 ml de toluène absolu, on ajoute lentement 72 g de α-o-chlorophényl-α-phényl-α-méthyl carbinol et on chauffe le mélange pendant une heure à 100 C sous forte agitation, on introduit ensuite 55 g de l-benzyl-442'-chloroéthyl) pipérazine et on co, ntinue l'agitation pendant 18 heures à 100 C. A la fin de l'opération, l'excès de NaNH2 est détruit par addition d'eau. La solution toluénique est ensuite lavée avec 200 ml d'eau et séchée au sulfate de sodium anhydre.
Après évaporation du toluène, on fractionne le résidu au vide poussé. On ob. tient 31, 2 g de 1- [2' (a-o-chlorophényl-a-phényl-a-mthyl-carbohy- dryloxy)-éthyl]-4. benzyl., pipérazine qui distille à 197-222 C à une pression de 0, 04 mm Hg. Le dichlorhydrate correspondant a été obtenu en introdui- sant la quantité théorique de H Cl sec dans une solution éthérique de la base libre. On recristallise le produit dans de l'éthanol absolu. P. F. 215-217 C.
Exemple 2 :
Synthèse du 1- [2' (a-o-chlorophényl-a-phényl-a- tert. butyl-carbohydryloxy)-éthyl]-4-benzyl-pipérazine :
A une suspension de 2, 5 g d'amidure de sodium suspendu dans 125 ml de toluène sec, on ajoute lentement 17, 2 g de a-phényl-a-o-chlorophényl-a- tort. butyl-carbinol et on chauffe pendant une heure à 100 C. On ajoute ensuite 15, 0 g de 1-benzyl-4- (2'-dhloréthyl)-pipérazin, e et on chauffe le mélange pendant dix-huit heures à 100 C. A la fin de l'opération, on ajoute 100 ml d'eau, sous agitation.
On sépare la phase toluénique et on la sèche sur Na2$04-
Après évaporation du solvant, on fractionne le résidu au vide poussé. On obtient 14, 2 g de 1-[2'- (α-o-chlorophényl-α-phényl-α-tert.butyl-carbohydryl- oxy)-éthyl]-4-benzyl-pipérazuie, qui distille à 215 2330 C à une pression de 0, 06 mm Hg.
Le didhlothydrate correspondant est obtenu en dissolvant la base libre dans la quantité théorique de HC1 éthanolique et en précipitant le produit avec de l'éther absolu. P. F. 225-2500 C.
Exemple 3 :
Synthèse du 1-[2'-plhényl-a-oshlorophényl-a- isopropyl-carbohydryloxy)-éthyl]-4-benzyl-pipérazine :
A une suspension de 4, 5 g d'anùdure de sodium dans 120 ml de toluène absolu, on ajoute 30 g de a.-phényl-a-o-chlorophényl-a-isopropylmcarbinol et on chauffe le mélange pendant une heure à 100 C sous forte agitation. On introduit ensuite 20 g de 1-benzyl-4- (2'-chloroéthyl) pipérazine et on continue l'agitation pendant dix-huit heures à 100 C. A la fin de l'opération, on lave la solution toluénique avec 80 ml d'eau et on l'a sèche sur NaSSO4 anlhydre.
Après éva- poration du solvant, on fractionne le résidu au vide poussé. On obtient 15, 0 g de 1-[2'(a-phényl-a-o-
chlorophényl-a-isopropyl-carbohydryloxy)-ethyl]-4- benzyl-pipérazine qui distille à 224-238 C à 0, 02mm
Hg. Le dichlorhydrate correspondant est obtenu en traitant la base libre dissoute dans de l'éther sec avec la quantité théorique de HC1 sec, P. F. i 196 198 C (de comp.).
Manufacturing process for new piperazine derivatives
The present invention relates to a process for the manufacture of new derivatives of the. piperazine, corresponding to the formula:
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in which R and R ′ ′ represent an alkyl, aralkyl or cyclo-alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, R "representing a halogen atom in the ortho position.
This process is characterized by the fact that one reacts in the presence of an alkaline condensing agent, a carbinol of the formula
EMI1.2
with a halide corresponding to the formula:
EMI1.3
The starting materials, the a, a diphenyl-a-alkylcarbinols as well as the piperazine derivatives can be obtained according to known methods.
As the alkaline condensing agent, there can be used, for example, sodium amide, lithium hydride, etc.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of their sets or their bases. From the latter, it is possible, by reaction with acids. suitable salts, for example halogenated hydracids, sulfuric, phosphoric, maleic acids, etc., or therapeutically active acids.
Pharmacodynamic examination shows that these new compounds have good antiulcer activity in Shay's t test, as well as on ulcers caused by cortisone or by a combination of serotonin and reserpine. The compounds are active by the subcutaneous or oral route at doses varying from 25-50 mg / kg.
Example 1:
Synthesis of 1- [2- (a-o-chlorophenyl-ap! Henyl-a-methyl-carbohydryloxy) -ethyl] -4-benzyl-piperazine:
To a suspension of 12 g of sodium amide in 300 ml of absolute toluene, 72 g of α -o-chlorophenyl- α -phenyl- α -methyl carbinol are slowly added and the mixture is heated for one hour at 100 ° C. with vigorous stirring, 55 g of 1-benzyl-442'-chloroethyl) piperazine are then introduced and stirring is continued for 18 hours at 100 C. At the end of the operation, the excess of NaNH2 is destroyed by adding water. The toluene solution is then washed with 200 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate.
After evaporation of the toluene, the residue is fractionated in a high vacuum. We ob. holds 31.2 g of 1- [2 '(a-o-chlorophenyl-a-phenyl-a-mthyl-carbohy-dryloxy) -ethyl] -4. benzyl., piperazine which distils at 197-222 ° C. at a pressure of 0.04 mm Hg. The corresponding dihydrochloride was obtained by introducing the theoretical amount of dry HCl into an ethereal solution of the free base. The product is recrystallized from absolute ethanol. P. F. 215-217 C.
Example 2:
Synthesis of 1- [2 '(a-o-chlorophenyl-a-phenyl-a-tert. Butyl-carbohydryloxy) -ethyl] -4-benzyl-piperazine:
To a suspension of 2.5 g of sodium amide suspended in 125 ml of dry toluene, 17.2 g of a-phenyl-a-o-chlorophenyl-a-tort is slowly added. butyl-carbinol and heated for one hour at 100 C. Then 15.0 g of 1-benzyl-4- (2'-dhlorethyl) -piperazin are added, and the mixture is heated for eighteen hours at 100 C. At the end of the operation, 100 ml of water are added, with stirring.
The toluene phase is separated and dried over Na2 $ 04-
After evaporation of the solvent, the residue is fractionated in a high vacuum. 14.2 g of 1- [2'- (α -o-chlorophenyl- α -phenyl- α -tert.butyl-carbohydryl-oxy) -ethyl] -4-benzyl-pipérazuie are obtained, which distills at 215 2330 C at a pressure of 0.06 mm Hg.
The corresponding didhlothydrate is obtained by dissolving the free base in the theoretical amount of ethanolic HCl and precipitating the product with absolute ether. P. F. 225-2500 C.
Example 3:
Synthesis of 1- [2'-plhenyl-a-oshlorophenyl-a-isopropyl-carbohydryloxy) -ethyl] -4-benzyl-piperazine:
To a suspension of 4.5 g of sodium anide in 120 ml of absolute toluene, 30 g of a.-phenyl-ao-chlorophenyl-a-isopropylmcarbinol are added and the mixture is heated for one hour at 100 ° C. under high pressure. restlessness. Then 20 g of 1-benzyl-4- (2'-chloroethyl) piperazine are introduced and stirring is continued for eighteen hours at 100 C. At the end of the operation, the toluene solution is washed with 80 ml. of water and dried over anhydrous NaSSO4.
After evaporation of the solvent, the residue is fractionated under high vacuum. 15.0 g of 1- [2 '(a-phenyl-a-o-
chlorophenyl-a-isopropyl-carbohydryloxy) -ethyl] -4- benzyl-piperazine which distils at 224-238 C at 0, 02mm
Hg. The corresponding dihydrochloride is obtained by treating the free base dissolved in dry ether with the theoretical amount of dry HCl, mp. 196,198 C (comp.).