Procédé de préparation d'amides organiques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux 2phénoxy-2-phénylacétamides de formule:
EMI1.1
Dans la formule ci-dessus A est un groupe alcoylène ayant de 2 à 7 atomes de carbone inclus, et séparant les atomes d'azote auxquels il est relié par au moins deux atomes de carbone; Rj et R. sont un radical alcoyle ou cycloalcoyle contenant au plus 6 atomes de carbone, ou Rt et R sont réunis et représentent ensemble un groupe alcoylène ayant de 4 à 9 atomes de carbone inclus, 4 ou 5 atomes de carbone formant un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés.
Lorsque R1 et R sont réunis et forment un groupe alcoylène, la combinaison -NR1R2 représente un groupe pyrrolidino, pyrrolidino(alcoyle infé rieur)-substitué, pipéridino ou pipéridino(alcoyle inférieur)-substitué.
Conformément à l'invention, les composés précédents sont préparés en faisant réagir un ce-haloamide de formule:
EMI1.2
avec un phénoxyde de formule:
EMI1.3
dans ces formules A, R1 et R sont comme définis plus haut; X est un atome d'halogène, de préférence de brome; et M est un métal alcalin. On utilise normalement des quantités équimoléculaires des réactifs ou jus qu'à un excès modéré du phénoxyde. Si on le désire, on peut former l'a-haloamide in situ par la réaction d'un sel d'addition d'acide avec une base forte. De même on peut former le phénoxyde in situ par la réaction du phénol avec une base forte. Une base forte appropriée à ce but est un alcoxyde de métal alcalin.
Des solvants appropriés pour la réaction sont les alcanols inférieurs anhydres comme le méthanol, L'méthanol et l'alcool isopropylique; des éthers comme le diéthyléther, le diisopropyléther et le dibutyléther; et des hydrocarbures comme le benzène, le toluène et le xylène. Un solvant que l'on préfère est l'éthanol anhydre. La durée et la température de la réaction ne sont pas critiques et d'habitude on effectue la réaction à une température de 50 à 1500 C ou à la température de reflux du solvant, pendant une période de 4 à 48 heures. A la température de reflux de l'éthanol, un temps de réaction de 12 à 20 heures suffit.
On isole le produit soit comme base libre, soit comme sel d'addition d'acide en ajustant le pH selon les besoins.
Les a-haloamides requis comme matières de départ dans ce procédé peuvent être préparés de diverses manières. Par exemple. on fait réagir un halogénure dX-ha- lophénylacétyle avec une diamine de formule: HaN-A-NRtR.
dans un solvant non hydroxylique à une température inférieure à 00 C afin d'obtenir un sel d'hydracide de l'u.- haloamine; A, R1 et R, sont comme définis précédemment. On utilise ce produit tel quel dans le procédé selon l'invention ou après sa conversion en base libre. Les bases libres obtenues par le procédé selon Invention forment des sels d'addition d'acides avec toute une variété d'acides inorganiques et organiques.
Des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont formés par la réac tion avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, succinique, citnque, maléique et pamoique. Les sels d'addition d'acides sont convertis en bases libres par la réaction avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium. Les bases libres et leurs sels d'addition d'acides ont des propriétés de solubilité différentes mais autrement sont généralement équivalents pour les buts de l'invention.
Les composés préparés conformément à Invention sont utiles en tant qu'agents pharmacologiques et comme produits chimiques intermédiaires. Ils sont d'une valeur particulière comme agents antiarythmiques capables de rétablir un rythme cardiaque normal. On peut mesurer quantitativement leur activité par un essai standard de laboratoire. Dans cet essai standard, des chiens dont on a ligaturé la branche descendante antérieure de l'artère coronaire gauche manifestent de la tachycardie ventriculaire. On administre un composé de l'invention par voie intraveineuse et l'on mesure le pourcentage du rétablissement d'un rythme cardiaque normal. Un rétablissement complet ou presque complet du rythme cardiaque normal indique une activité élevée.
Certains des composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels le groupe
= NR1R2 représente le radical 2,6- diméthylpipéridino.
Exemple
En agitant, on ajoute 41,8 g de chlorhydrate de N-[4- (2,6-diméthylpipéridin.o)butyl] - 2 - bromo -2- phénylacétamide à une solution de 10,8 g de méthoxyde de sodium et de 9,4 g de phénol dans 500 ml d'éthanol absolu. On chauffe à reflux le mélange de la réaction pendant 18 heures puis on refroidit et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et l'on obtient un résidu de N-[4
(2,6-diméthylpipéridino)butyl]-2-phénoxy -2- phénylacétamide. Pour la purification, on extrait le résidu à l'éther.
On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, le sèche puis on évapore et on cristallise le résidu dans du benzène/éther de pétrole: il fond de 81 à 830 C.
Selon le procédé précédent, en remplaçant le chlorhydrate de N-[4-(2,6-diméthylpipéridinobutyl]-2-bromo-2- phénylacétamide par 43,2 g de chlorhydrate de N-[5-(2,6 diméthylpipéridino)pentyl]-2-bromo -2 - phénylacétamide.
on obtient le N-[5- (2,6-diméthylpipéridino)pentyl] -2-phé- noxy-2-phénylacétamide qui fond de 100 à 1020 C.
On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 148 g de 2-bromo-butyronitrile et de 226 g de 2,6diméthylpipéridine dans 400 ml de toluène. On refroidit le mélange de la réaction et le rend légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche aqueuse, la rend basique avec une solution d'hydroxyde de sodium, puis l'extrait à l'éther. On sèche et on évapore l'extrait d'éther pour obtenir un résidu de 4-(2,6-diméthylpipéridino)butyronitrile qui bout de 140 à 1500 C sous 14 mu. Selon la même méthode, on obtient encore le 5-(2,6-diméthylpipéridino)valéronitrile; p éb. 164-1660 C sous 20 mm.
En agitant on ajoute goutte à goutte 121 g de 4-(2,6 diméthylpipéridino)butyronitrile à 25,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 2000 ml d'éther. On chauffe alors à reflux le mélange de la réaction pendant 2 heures et on le dilue avec 27 ml d'eau, 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 20 oxo et 90 ml d'eau ajoutés dans l'ordre indiqué. On sépare la matière insoluble par filtration et l'on évapore le filtrat sous pression réduite et l'on obtient un résidu de 4- (2,6-diméthylpipéridino)butylamine qui bout de 130 à 1340 C sous 16 mm.
En agitant et en refroidissant extérieurement jusqu'à - 100 C, on ajoute 18,4 g de 4-(2,6-diméthylpipéridino)butylamine à une solution de 23,4 g de chlorure de 2bromo-2-phénylacétyle dans 200ml de tétrachlorure de carbone. On laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire puis on l'évapore sous pression réduite et l'on obtient un résidu de chlorhydrate de N-[4-(2,6diméthylpipéridino)butyl] -2- bromo -2 - phénylacétamide, qui peut être utilisé sans autre purification. Selon le même procédé, on fait réagir de la 5-(2,6-diméthylpipéridino)pentylamine et du chlorure de 2-bromo-2-phénylacétyle pour obtenir du chlorhydrate de N-[5-(2,6-diméthylpipéridino)pentyl] -2-bromo-2-phénylacétamide.
De manière similaire on prépare encore la 5-(2,6 diméthylpipéridino)pentylamine; p. éb. 86-880 C sous 0,25 mm.
Process for preparing organic amides
The subject of the present invention is a process for preparing novel 2phenoxy-2-phenylacetamides of formula:
EMI1.1
In the above formula A is an alkylene group having from 2 to 7 carbon atoms inclusive, and separating the nitrogen atoms to which it is attached by at least two carbon atoms; Rj and R. are an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms, or Rt and R are united and together represent an alkylene group having from 4 to 9 carbon atoms inclusive, 4 or 5 carbon atoms forming a ring with the nitrogen atom to which they are attached.
When R1 and R are united and form an alkylene group, the combination -NR1R2 represents a pyrrolidino, pyrrolidino (lower alkyl) -substituted, piperidino or piperidino (lower alkyl) -substituted group.
In accordance with the invention, the preceding compounds are prepared by reacting a ce-haloamide of formula:
EMI1.2
with a phenoxide of formula:
EMI1.3
in these formulas A, R1 and R are as defined above; X is a halogen atom, preferably bromine; and M is an alkali metal. Normally, equimolecular amounts of the reactants or up to a moderate excess of the phenoxide are used. If desired, the α-haloamide can be formed in situ by reacting an acid addition salt with a strong base. Likewise, the phenoxide can be formed in situ by the reaction of the phenol with a strong base. A strong base suitable for this purpose is an alkali metal alkoxide.
Suitable solvents for the reaction are anhydrous lower alkanols such as methanol, methanol and isopropyl alcohol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether and dibutyl ether; and hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. A preferred solvent is anhydrous ethanol. The time and temperature of the reaction are not critical and the reaction is usually carried out at a temperature of 50 to 1500 C or at the reflux temperature of the solvent, for a period of 4 to 48 hours. At the ethanol reflux temperature, a reaction time of 12 to 20 hours is sufficient.
The product is isolated either as a free base or as an acid addition salt by adjusting the pH as needed.
The α-haloamides required as starting materials in this process can be prepared in various ways. For example. an dX-halophenylacetyl halide is reacted with a diamine of the formula: HaN-A-NRtR.
in a non-hydroxylic solvent at a temperature below 00 C to obtain a hydracid salt of u-haloamine; A, R1 and R, are as defined above. This product is used as it is in the process according to the invention or after its conversion into free base. The free bases obtained by the process according to the invention form acid addition salts with a variety of inorganic and organic acids.
Pharmaceutically acceptable addition salts are formed by reaction with acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, succinic, citric, maleic and pamic acid. Acid addition salts are converted to free bases by reaction with a base such as sodium hydroxide, potassium carbonate or potassium bicarbonate. Free bases and their acid addition salts have different solubility properties but otherwise are generally equivalent for the purposes of the invention.
The compounds prepared according to the invention are useful as pharmacological agents and as chemical intermediates. They are of particular value as antiarrhythmic agents capable of restoring a normal heart rhythm. Their activity can be quantitatively measured by a standard laboratory test. In this standard trial, dogs whose anterior descending branch of the left coronary artery has been ligated exhibit ventricular tachycardia. A compound of the invention is administered intravenously and the percentage of restoration of normal heart rhythm is measured. A complete or almost complete recovery of the normal heart rhythm indicates high activity.
Some of the preferred compounds of the invention are those in which the group
= NR1R2 represents the 2,6-dimethylpiperidino radical.
Example
With stirring, 41.8 g of N- [4- (2,6-dimethylpiperidin.o) butyl] - 2 - bromo -2-phenylacetamide hydrochloride is added to a solution of 10.8 g of sodium methoxide and 9.4 g of phenol in 500 ml of absolute ethanol. The reaction mixture is refluxed for 18 hours then cooled and filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and a residue of N- [4 is obtained.
(2,6-Dimethylpiperidino) butyl] -2-phenoxy -2-phenylacetamide. For purification, the residue is extracted with ether.
The ethereal extract is washed with water, dried and then evaporated and the residue crystallized from benzene / petroleum ether: it melts at 81 to 830 C.
According to the preceding process, by replacing the hydrochloride of N- [4- (2,6-dimethylpiperidinobutyl] -2-bromo-2-phenylacetamide with 43.2 g of N- [5- (2,6 dimethylpiperidino) pentyl hydrochloride ] -2-bromo -2 - phenylacetamide.
N- [5- (2,6-dimethylpiperidino) pentyl] -2-phenoxy-2-phenylacetamide is obtained which melts at 100 to 1020 C.
A solution of 148 g of 2-bromo-butyronitrile and 226 g of 2,6dimethylpiperidine in 400 ml of toluene is refluxed for 5 hours. The reaction mixture is cooled and made slightly acidic with dilute hydrochloric acid. The aqueous layer is separated, made basic with sodium hydroxide solution, then extracted with ether. The ether extract is dried and evaporated to give a residue of 4- (2,6-dimethylpiperidino) butyronitrile which boils at 140 to 1500 C under 14 mu. By the same method, 5- (2,6-dimethylpiperidino) valeronitrile is also obtained; p eb. 164-1660 C under 20 mm.
With stirring, 121 g of 4- (2,6 dimethylpiperidino) butyronitrile are added dropwise to 25.5 g of lithium aluminum hydride in 2000 ml of ether. The reaction mixture was then heated to reflux for 2 hours and diluted with 27 ml of water, 20 ml of 20 oxo aqueous sodium hydroxide and 90 ml of water added in the order listed. The insoluble material is separated by filtration and the filtrate is evaporated under reduced pressure to give a residue of 4- (2,6-dimethylpiperidino) butylamine which boils at 130 to 1340 C under 16 mm.
While stirring and cooling externally to - 100 C, 18.4 g of 4- (2,6-dimethylpiperidino) butylamine are added to a solution of 23.4 g of 2bromo-2-phenylacetyl chloride in 200ml of tetrachloride of carbon. The mixture is allowed to warm to room temperature and then evaporated under reduced pressure to give a residue of N- [4- (2,6dimethylpiperidino) butyl] -2-bromo -2-phenylacetamide, which can be used without further purification. According to the same process, 5- (2,6-dimethylpiperidino) pentylamine and 2-bromo-2-phenylacetyl chloride are reacted to obtain N- [5- (2,6-dimethylpiperidino) pentyl] hydrochloride. -2-bromo-2-phenylacetamide.
In a similar manner, 5- (2,6 dimethylpiperidino) pentylamine is also prepared; p. eb. 86-880 C at 0.25 mm.