Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pyrrolidine et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre
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dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur,
Ri représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone. Les composés préférés du point de vue de l'activité pharmacologique et de la tacite de fabrication sont ceux dans lesquels
R est un radical méthyle Rt est un radical n-propyle et R, est de l'hydrogène.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, 1'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium.
Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidices qui sont pharmaceutiquement acceptables et utilisables en méde- cine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iod- hydrates, sulfates, citrates, acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, maléates, malates, gluconates, ascorbates et toluènesulfonates. Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique.
En pratique, c'est la forme racémique qui est ordinairement utilisée, bien qu'en général l'isomère optique lévogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le racémate. n est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non résolues.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique et sont capables de faire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets se condaires des analgésiques alcaloïdaux. Contrairement à certaines substances alcaloïdates telles que la mor phine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxacoma- nie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont préférés lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.
Les composés de formule ci-dessus sont préparés conformément à l'invention par chauffage d'un dérivé de 4-pyrrolidone de formule :
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avec un catalyseur alcalin. Z représente de l'hydrogène ou - CONH2et R, R1 et R2 sont tels que dÚfinis prÚcÚdemment. Comme catalyseur alcalin, on peut employer les hydroxydes de métaux alcalins, les alcoylates de mé- taux alcalins et les métaux alcalins. La réaction est avan-
tageusement effectuÚe dans un solvant organique Ó haut point d'Úbullition (au moins 150¯ C) tel que le di éthylèneglycoL l'ailcool octylique, la triéthanolamine et des éthers de diéthylèneglycol.
On peut également employer des solvants organiques à point d'ébu ! Htion moins élevé, comme l'éthanol et le n-propanol, mais la tempé- rature de réaction nécessite dans ce cas 1emploi d'un récipient fermé. La réaction est effectuée à une température de 150 à 2100 C.
Si désiré, ifhydnazone ou le semi- carbazone de dÚpart peut Ûtre formÚe in situ Ó partir d'hydrazine ou de semi-carbazine et de la 4-cÚto-pyrrolidine correspondante, soit en chauffant directement un mélange de la 4-céto-pyrrolidline, d'hydrazine et du catalyseur alca : Mn à la température de réaction, soit en chauffant le m8me mélange tout d'abord à une temp6- rature inférieure pour former l'hydrazone puis à la température de réaction supéciteure.
Les 4-céto-pyrrolikiines et leurs hydrazones et semi carbazones utilisées comme matières de départ dans ce procédé peuvent être préparées en faisant réagir le groupe 4-céto avec de Féthylèneglycol, en réduisant le groupe 2-céto du produit de condensation au moyen d'hydrure de lithium-alumiaium et en hydrolysant le produit de réduction au moyen d'un acide minéraL L'hydrazone peut être préparée à partir de ! a. 4-céto" pyrrolidine par réaction avec de I'hydrazine, et la sema- carbone peut être préparée par réaction de la 4-cétopyrrolidine avec de la semi-carbazide.
Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques ou aux formes dédoublées, optique ment actives des matières de départ. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon ltinvention, et en dédou-
Mant la pyrrolidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer 1'acide d-tartrique, l'acide diben- zoyl-d-tartrique, l'acide d-camphre-sulfonique, l'acide dmendÚlique, l'acide di-p-toluyl-d-tartrique et les isom¯res
1 correspondants.
La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'isopropanol ou l'éthanol-absdu.
Après la séparation des sels de la pyrrolidine et d'un acide optiquement actif, chacun des sels sépares peut Ûtre traitÚ sÚparÚment par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de mÚtal alcalin, un hydroxyde de mÚtal alcalino-terreux, un carbonate de mÚtal alcalin, un alcoylate de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de ta pyrrolidine.
Exemple 1
On ajoute 149 g de chlorhydrate de 1, 5-diméthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propylffipyrrolidone dans une faible quantité d'eau à 250 g d'hydroxyde de potassium, 150 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 Olo et 1200 ml de di Úthyl¯neglycol et on chauffe le mÚlange Ó reflux pendant 2 heures. On chasse l'eau par distillation et on Úl¯v la température du résidu à 2000 C. On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 6 h, on le refroidit, on le dilue à l'eau et on 1'extrait à l'Úther.
On sèche 1'extrait éthéré, on évapore l'éther et on dis, tille le résidu sous vide, obtenant ainsi la 1, 5-diméthyl-3 < m-méthoxy-phé- nyl)-3-propyl-pyrrolidine désirée, p. éb. 114-118 C/ 0, 4 mm, n2DO = 1, 5156.
Dans cet exemple, la 1, 5-diméthyl-34m-méthoxy- phényl)-3-propyl-4pyrrolidone hydrazone utilisée comme matière de départ est préparée in situ.
La 1, 5-diméthyl-3Xm-méthoxy-phényl)-3-propyl-4- pyrralidone utilisée pour préparer l'hydrazone de départ peut être préparée comme suit : on ajoute simultanément 184, 5 g de chlorure de m-méthoxy-phé- nylacétyle et 40g d'hydroxyle de sodium dans 500 ml d'eau à 500 ml d'une solution aqueuse contenant 103 g de dt-N-méthyl-alanine et 40 g d'hydroxyde de sodium.
On agite le mélange réactionnel pendant 1 h, on l'acidule au rouge congo et on le filtre. On recueille la N- (m- mÚthoxy-phÚnyl)acÚtyl-N-mÚthyl-alanine, on la s¯che et on la dissout dans 750 ml de mÚthanol absolu. On ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on laisse reposer le mélange pendant 72 h à la température ordinaire. On neutralise le mélange réactionnel avec du carbonate de sodium solide, on l'évapore jusqu'à un vo- lume d'environ 400 ml et on ajoute 400ml d'eau. On recueille l'ester mÚthylique de la N-(m-mÚthoxy-phÚnyl) acÚtyl-N-mÚthyl-alanine, on le s¯che et on en dissout 132, 5 g dans 600 ml de toluène.
On ajoute 27 g de méthylate de sodium à la solution toluÚnique et on chauffe le mélange sous agitation jusqu'à ce que la température du distillat atteigne 75O C. On refroidit le mélange réactionnel, on recueille te solide et on le dissout dans de l'eau. On ajoute de l'acide chlorhydrique 6N à la savu- tion aqueuse, on recueille la 1,5-dimÚthyl-3-(m-mÚ thoxy-phényl)-2, 4-pyrrolidinedione et on la recristallise dans du méthanol. On ajoute lentement, sous agitation, une solution de 58, 2 g de la dione dans 50 ml de dimé thylformamide à 6, 4 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute au mélange 40 g de bromure de propyle par portions, en agitant, et on chauffe le mélange à 800 C pendant 4 h.
On filtre le mé- lange réactionnel, on refroidit le filtrat et on le dilue avec un volume égal d'eau. On recueille la 1, 5-diméthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-2, 4-pyrrolidinedione, on la lave à l'eau et on la sèche. On dissout 276 g de 1, 5-diméthyl-3-(m-méthoxyqphényl)-3-propyl-2, 4-pyr rolidinedione et 70g d'éthylèneglycol dans 600 ml de benzène. On ajoute 3 g d'acide p-toluènesulfonique et on chauffe le mélange à reflux sous une trappe à eau jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau. On lave le mélange avec une soludondiluée de bicarbonate de sodium et on sèche la couche organique, contenant le cétal brut.
On ajoute goutte à goutte la solution du cétal, en agitant, à 38 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 21 d'éther sec et on chauffe le mélange à reflux pen- dant 6 h. On ajoute au mélange réactionnel 40 ml d'eau puis 30ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 /o et finalement 140 ml d'eau. On filtre le mélange rÚactionnel et on Úvapore le filtrat ss sec sous vide. On reprend le rÚsidu. dans 600ml d'eau contenant 100ml d'acide chlorhydrique concentrÚ et on chauffe la solution à reflux pendant 6 h. On évapore de mélange réactionnel à sec sous vide, obtenant ainsi le chlorhydrate de 1, 5-dimÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyal-4-pyrrolidone désiré.
Exemple 2
On mélange une solution de 5, 0 g de 1-méthyl-3- (m- méthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine non dédoublée dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0 g d'acide (-)-di-p-toluyl-L- (+) tartrique dans 70 ml d'isopropanol chaud. Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrate de (-)-l-méthyl-3-(m- métboxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. f. 134 C après deux recristallisations dans l'isopropanol ; (a) 's =-90 . On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 mil.
On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-pro -pyl-pyrrolidine dÚsirÚe ; p. Úb. 120¯ C/1 mm, (α) D 21,5+ -19,8¯.
On évapore à sec les eaux-mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise la solu- tion avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'Úther, on Úvapore l'extrait ÚthÚrÚ et on dissout l'huil rÚsiduelle dans de l'isopropanol. On ajoute de 1'acide (+.-di-p-toluyl-D(-) tartrique dans de l'isopropanol, on recueille le (+)-di-p-toluyl-D(-)tartrate de la (+)-1-mÚ -thyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol; p.f 134¯ C; (α) 26 D=+ 89,7¯.
La transformation en base li- bre, comme décrit ci-dessus pour l'isomère lévogyre, donne la (+)-l-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl- pyrrolidine p. éb. 120 C/0, 9 mm ; (a) 26 = + 16, 5 .
Process for the preparation of pyrrolidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of pyrrolidine and of their acid addition salts. These new pyrrolidine derivatives have the following formula, in free base form
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in which R represents a lower alkyl radical,
R 1 represents an alkyl radical of 2 to 4 carbon atoms, and R 2 represents hydrogen or an alkyl radical of 1 or 2 carbon atoms. Preferred compounds from the viewpoint of pharmacological activity and processability are those in which
R is a methyl radical Rt is an n-propyl radical and R 1 is hydrogen.
The pyrrolidines of the above formula in the free base state react with many organic and inorganic acids to form acid addition salts. This reaction can be carried out in an inert solvent. Acid addition salts can be converted to free bases by reaction with alkaline reagents such as sodium carbonate, sodium hydroxide and potassium carbonate.
Among the acid addition salts of these new pyrrolidices which are pharmaceutically acceptable and usable in medicine, mention may be made of hydrochlorides, hydrobromides, iodhydrates, sulphates, citrates, acetates, tartrates, benzoates, sulphamates, maleates, malates, gluconates, ascorbates and toluenesulfonates. Free bases and acid addition salts can exist in asymmetric form.
In practice, it is the racemic form which is ordinarily used, although in general the levorotatory optical isomer is more active than the dextrorotatory isomer or the racemate. It is understood that the invention extends to separate optical isomers as well as to racemic or unresolved substances.
The pyrrolidines of the above formula have analgesic activity and are capable of relieving severe pain without producing the many side effects of alkaloidal analgesics. Unlike some alkaloidal substances such as morphine and codeine, they do not induce toxicomania. They can be administered orally or parenterally. Acid addition salts are preferred when greater water solubility is desired.
The compounds of the above formula are prepared in accordance with the invention by heating a 4-pyrrolidone derivative of the formula:
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with an alkaline catalyst. Z represents hydrogen or - CONH2and R, R1 and R2 are as defined above. As the alkali catalyst, there can be employed the alkali metal hydroxides, the alkali metal alkylates and the alkali metals. The reaction is advanced
properly carried out in a high boiling organic solvent (at least 150 ° C) such as diethyleneglycol, octyl alcohol, triethanolamine and ethers of diethylene glycol.
Boiling point organic solvents can also be used! Lower concentration, like ethanol and n-propanol, but the reaction temperature in this case requires the use of a closed container. The reaction is carried out at a temperature of 150-2,100 C.
If desired, the starting hydrazone or semi-carbonazone can be formed in situ from hydrazine or semi-carbazine and the corresponding 4-α-pyrrolidine, or by directly heating a mixture of 4-keto-pyrrolidline, hydrazine and the alka: Mn catalyst at the reaction temperature, or by heating the same mixture first at a lower temperature to form the hydrazone and then at the above reaction temperature.
The 4-keto-pyrrolikiines and their hydrazones and semi-carbazones used as starting materials in this process can be prepared by reacting the 4-keto group with ethylene glycol, reducing the 2-keto group of the condensation product by means of lithium aluminum hydride and hydrolyzing the reduction product with mineral acid. The hydrazone can be prepared from! at. 4-keto-pyrrolidine by reaction with hydrazine, and semacarbon can be prepared by reacting 4-ketopyrrolidine with semi-carbazide.
The process according to the invention is applicable to the racemic forms or to the split, optically active forms of the starting materials. When optically active products are desired, they can be obtained either starting from optically active starting materials, or starting from optically inactive materials in the process according to the invention, and deducting them.
Mant the pyrrolidine thus obtained by fractional crystallization of a salt thereof with an optically active acid. Among the optically active acids which can be used for this purpose, mention may be made of d-tartaric acid, dibenzoyl-d-tartaric acid, d-camphor-sulfonic acid, dmendylic acid, di-. p-toluyl-d-tartaric and isomers
1 correspondents.
The formation of the salt and the fractional crystallization of the optical isomers are preferably carried out in a lower aliphatic alcohol such as isopropanol or ethanol-absdu.
After separation of the salts of pyrrolidine and an optically active acid, each of the separated salts can be treated separately with an alkali agent, for example an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal carbonate. , an alkali metal alkylate, ammonia, an alkali metal bicarbonate or a tertiary organic amine, to form the free base of the individual optical isomers of pyrrolidine.
Example 1
149 g of 1, 5-dimethyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propylffipyrrolidone hydrochloride in a small amount of water is added to 250 g of potassium hydroxide, 150 ml of hydrazine hydrate at 85% and 1200 ml of diethylneglycol and the mixture is heated at reflux for 2 hours. The water is distilled off and the temperature of the residue is raised to 2000 C. The resulting mixture is heated under reflux for 6 h, cooled, diluted with water and extracted with water. Úther.
The ethereal extract is dried, the ether evaporated and the residue is dissolved in vacuo, thereby obtaining the desired 1, 5-dimethyl-3 (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine, p. . eb. 114-118 C / 0.4mm, n2DO = 1.5156.
In this example, 1,5-dimethyl-34m-methoxy-phenyl) -3-propyl-4pyrrolidone hydrazone used as a starting material is prepared in situ.
The 1,5-dimethyl-3Xm-methoxy-phenyl) -3-propyl-4-pyrralidone used to prepare the starting hydrazone can be prepared as follows: 184.5 g of m-methoxy-phé chloride are added simultaneously - nylacetyl and 40 g of sodium hydroxyl in 500 ml of water to 500 ml of an aqueous solution containing 103 g of dt-N-methyl-alanine and 40 g of sodium hydroxide.
The reaction mixture is stirred for 1 h, acidified with congo red and filtered. N- (m-mÚthoxy-phÚnyl) acÚtyl-N-mÚthyl-alanine is collected, dried and dissolved in 750 ml of absolute methanol. 1 ml of concentrated hydrochloric acid is added and the mixture is left to stand for 72 h at room temperature. The reaction mixture is neutralized with solid sodium carbonate, evaporated to a volume of about 400 ml and 400 ml of water is added. The methyl ester of N- (m-mÚthoxy-phÚnyl) acÚtyl-N-mÚthyl-alanine is collected, it is dried and 132.5 g is dissolved in 600 ml of toluene.
27 g of sodium methoxide are added to the toluÚnic solution and the mixture is heated with stirring until the temperature of the distillate reaches 75O C. The reaction mixture is cooled, the solid is collected and dissolved in water. water. 6N hydrochloric acid is added to the aqueous flavor, the 1,5-dimÚthyl-3- (m-mÚ-thoxy-phenyl) -2, 4-pyrrolidinedione is collected and recrystallized from methanol. Slowly added, with stirring, a solution of 58.2 g of the dione in 50 ml of dimethylformamide to 6.4 g of sodium hydride in 150 ml of dimethylformamide. 40 g of propyl bromide was added to the mixture in portions, with stirring, and the mixture was heated at 800 ° C. for 4 h.
The reaction mixture is filtered, the filtrate is cooled and diluted with an equal volume of water. The 1,5-dimethyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-2, 4-pyrrolidinedione is collected, washed with water and dried. 276 g of 1, 5-dimethyl-3- (m-methoxyqphenyl) -3-propyl-2, 4-pyr rolidinedione and 70 g of ethylene glycol are dissolved in 600 ml of benzene. 3 g of p-toluenesulfonic acid are added and the mixture is heated under reflux under a water trap until no more water separates. The mixture is washed with a dilute sodium bicarbonate solution and the organic layer, containing the crude ketal, is dried.
The solution of the ketal is added dropwise with stirring to 38 g of lithium aluminum hydride in dry ether and the mixture heated to reflux for 6 h. 40 ml of water are added to the reaction mixture, then 30 ml of a 20% sodium hydroxide solution and finally 140 ml of water. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. We're taking back the residue. in 600ml of water containing 100ml of concentrated hydrochloric acid and the solution is heated at reflux for 6 h. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, thereby obtaining the desired 1, 5-dimÚthyl-3- (m-mÚthoxy-phÚnyl) -3-propyal-4-pyrrolidone hydrochloride.
Example 2
A solution of 5.0 g of 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propylpyrrolidine not resolved in 70 ml of hot isopropanol is mixed with a solution of 9.0 g of (-) - acid. di-p-toluyl-L- (+) tartaric in 70 ml of hot isopropanol. After cooling, the (-) - di-p-toluyl-L (+) tartrate of (-) - 1-methyl-3- (m-metboxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine is obtained; p. f. 134 C after two recrystallizations from isopropanol; (a) 's = -90. A 5.35 g solution of this optically active tartrate was basified with aqueous NaOH and the solution was extracted with four 25 mil portions of ether.
The combined ethereal extracts are dried, the ether is distilled off and the residue is distilled under reduced pressure, thus obtaining (-) - 1-mÚthyl-3- (m-mÚthoxy-phÚnyl) -3-pro -pyl-pyrrolidine dÚsirÚe ; p. Úb. 120¯ C / 1 mm, (α) D 21.5+ -19.8¯.
The isopropanolic mother liquors from the crystallization of the tartrate of the levorotatory isomer are evaporated to dryness, the residue is taken up in water and the solution is basified with aqueous NaOH. The solution is extracted with Úther, the ÚthÚrÚ extract is evaporated and the residual oil is dissolved in isopropanol. Add (+ .- di-p-toluyl-D (-) tartaric acid in isopropanol, collect (+) - di-p-toluyl-D (-) tartrate from (+) -1-mÚ -thyl-3- (m-mÚthoxy-phÚnyl) -3-propyl-pyrrolidine and purified by recrystallization from isopropanol; mp 134¯ C; (α) 26 D = + 89.7 ¯.
Conversion to the free base, as described above for the levorotatory isomer, gives (+) - 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine p. eb. 120 C / 0.9 mm; (a) 26 = + 16, 5.