Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pyrrolidine e et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre :
EMI1.1
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Rj représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone. Les composés préférés du point de vue de l'activité pharmacologique et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels R est de l'hydro- gène ou un radical méthyle, Ri est un radical n-propyle et R2 est de l'hydrogène.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide. Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium.
Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyr rolidines qui sont pharmaceutiquement acceptables et utilisables en médecine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, citrates, acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, maléates, malates, gluconates, ascorbates et toluènesulfonates.
Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique, c'est la forme racémique qui est ordinairement utilisée, bien qu'en général l'isomère optique lévogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le racémate.
Il est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non dédoublées.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont capables de faire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques alcaloidaux. Contrairement à certaines substances alcaloidales telles que la morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont préférés lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.
Conformément a l'invention, les dérivés de la pyrrolidine de formule ci-dessus sont préparés par réduction d'un composé cétonique de formule :
EMI1.2
avec un hydrure métallique complexe, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium. Y représente = O,
EMI2.1
<tb> /H/H/H
<tb> <SEP> ou
<tb> Hméthyle <SEP> éthyle
<tb>
R'est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou acyle et R1 a la signification indiquée précédemment. On peut faire réagir le composé cétonique avec 1'hydrure métallique complexe dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'éther, tétrahydrofu- ranne ou dioxane, puis en décomposant le produit avec de l'eau ou un milieu aqueux acide ou basique.
La concentration de hydrure peut être très variable.
Pour les meilleurs résultats, on emploie au moins un et de préférence de 3 à 6 équivalents de hydrure métallique complexe. La température est également sujette à de grandes variations. Ainsi, elle peut être comprise entre 00 C et le point d'ébullition du solvant employé. Lorsque R'est un radical acyle, ce dernier est scindé et R est de l'hydrogène dans la pyrrolidine obtenue. Dans ce cas, il est évident que la nature du groupe acyle dans la matière de départ est sans importance, et R'peut donc être un groupe benzoyle, phénylalcanoyle, cyclohexanoyle ou un dérivé de substitution de tels groupes, aussi bien qu'un groupe alcanoyle inférieur.
Les composés cétoniques de départ du procédé ci-dessus peuvent être préparés par plusieurs métho- des. Par exemple, les succinimides de départ (composés dans lesquels Y est =O) peuvent être préparés en condensant une m-alcoxy-phénylalcoylcétone avec du cyanacétate d'éthyle pour former un dérivé alcoylidénique. On fait réagir le dérivé alcoylidénique avec du cyanure de potassium, obtenant ainsi l'ester dicyano correspondant, qui est ensuite hydrolyse par un acide aqueux en acide tricarboxylique correspondant.
Par décarboxylation à chaud, on obtient l'acide alpha- (m-alcoxy-phényl)-alpha-alcoyl-succini- que qui, par chauffage avec de la méthylamine en conditions de cyclisation, fournit le N-méthyl-alpha- (m-alcoxy-phényl)-alpha-alcoyl-succinimide. Ce dernier composé peut être transformé en N-méthyl- alpha- (m-hydroxy-phényl)-alpha-alcoyl-succinimide par l'acide bromhydrique bouillant et le dérivé m hydroxylé peut être acyle en N-méthyl-alpha-(m- acyloxy-phényl)-alpha-alcoyl-succinimide.
Les 2-pyrrolidones de départ (composés de départ dans lesquels Y n'est pas = O) peuvent être prépa- rées en faisant réagir un (m-alcoxy-phényl)- (alcoyl) acétonitrile avec de Famidure de sodium pour former le dérivé sodé, en faisant réagir le dérivé sodé avec de l'oxyde d'éthylène, en cyclisant l'alpha- (m-alcoxy- phényl)-alpha-alcoyl-gamma-hydroxy-butyronitrile au moyen d'un acide, en hydrolysant le 2-imino-3- (m méthoxy-phényl)-3-alcoyl-tétrahydrofuranne résultant en gamma-hydroxy-alpha- (m-alcoxy-phényl)
-alphaalcoyl-butyrolactone correspondante par chauffage du mélange de cyclisation, et en chauffant cette dernière substance avec de la méthylamine à une température de 180 à 2000 C. Les composés m-hydroxy-et m- acyloxy-phényliques correspondants peuvent être préparés à partir des composés m-méthoxy-phényliques comme décrit dans le paragraphe précédent.
Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques ou aux formes dédoublées, optiquement actives, des matières de départ. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon rinvention, et en dédoublant la pyrrolidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyl-d-tartrique, l'acide dcamphre-sulfonique, 1'acide d-mendélique, l'acide di p-toluyl-d-tartrique et les isomères 1 correspondants.
La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'iso- propanol ou l'éthanol absolu. Après la séparation des sels de la pyrrolidine et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un carbonate de métal alcalin, un alcoylate de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.
Exemple 1
On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 46, 5 g de N-méthyl-alpha-(m-méthoxy-phé- nyl)-alpha-propyl-succinimide dans 200ml d'éther sec à une suspension de 10, 0 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 200 ml d'éther sec. On chauffe le mélange à reflux en agitant pendant 2 h, on le refroidit et on le traite avec précaution par 30 ml d'eau.
On filtre le mélange réactionnel, on évapore l'éther du filtrat et on distille le résidu sous vide pour obtenir la l-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine désirée ; p. éb. 119-121 C/1 mm. La base libre peut être transformée en chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée de la base libre par une solution d'isopropanol saturée de gaz chlorhydrique. Le chlorhydrate de l-méthyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine se sépare, et on le recueille et le recristallise dans un mélange isopro- panol-éther ; p. f. 133-135 C.
Le bromhydrate soluble dans l'eau peut être préparé en traitant une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz bromhydrique, en séparant le sel de la solution et en le cristallisant dans un mélange isopropanol-éther.
Le citrate peut être préparé en mélangeant une solution de la base libre dans de l'alcool isopropy lique avec une solution isopropanolique contenant un équivalent d'acide citrique et en évaporant l'isopro- panol sous pression réduite.
Le N-méthyl-alpha- (m-méthoxy-phényl)-alpha- propyl-succinimide peut être préparé comme suit : on traite une solution de 96, 5 g d'alpha-cyano-bêta- (m-méthoxy-phényl)-bêta-propyl-acrylate d'éthyle dans 150 ml d'alcool aqueux par 30, 3 g de cyanure de potassium et on chauffe le mélange pendant 30 mn au bain-marie. On refroidit le mélange, on l'acidule au rouge congo et on l'extrait à l'éther. On évapore l'éther de l'extrait et on traite l'alpha, bêta-dicyano- bêta- (m-méthoxy-phényl)-hexanoate d'éthyle brut ainsi obtenu par 500ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange à reflux pendant 80 h, au cours desquelles on ajoute encore de temps en temps des petites quantités d'acide chlorhydrique.
On extrait la suspension à l'éther et on chasse l'éther sous vide, obtenant ainsi l'acide alpha-(m-méthoxy- phényl)-alpha-propyl-succinique sous forme d'une huile. On ajoute 32, 0 g d'une solution aqueuse de méthylamine à 40 /o à 81, 6 g de l'acide succinique huileux. On chauffe progressivement le mélange à 190o C et on le maintient à cette température pendant 1 h. Par distillation du résidu sous vide, on obtient le N-méthyl-alpha-(m-méthoxy-phényl)-alpha-propyl- succinimide sous forme d'une huile jaune pâle, p. éb.
167-1740C/0, 6mm, n2D = 1, 5475.
Exemple 2
On ajoute 16 g de 1-méthyl-3-(m-méthoxy-phé- nyl)-3-propyl-2-pyrrolidone dans 60 ml d'éther sec à 6 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 ml d'éther sec, et on chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 2 h. On ajoute 10 ml d'eau et 4 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20 /o et on chauffe le mélange à reflux pendant environ 1/2 h.
On filtre le mélange réactionnel et on sèche le filtrat éthéré. On traite la solution éthérée, contenant la base libre de la l-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3- propyl-pyrrolidine, par un excès de gaz chlorhydrique sec, on recueille le chlorhydrate et on le recristallise dans un mélange isopropanol-éther ; p. f. 133 1350 C.
Si désiré, on peut isoler le produit sous forme de base libre en évaporant l'éther du filtrat éthéré séché et en distillant le résidu sous vide ; p. éb. 119121 C/1 mm.
En partant de l-méthyl-3-(m-hydroxy-phéllyl)-3- propyl-2-pyrrolidone dans la préparation ci-dessus et d'un équivalent de plus d'hydrure de lithium-aluminium, on obtient la l-méthyl-3-(m-hydroxy-phényl) 3-propyl-pyrrolidine et son chlorhydrate fondant à 145-146o C.
La 1-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-2- pyrrolidone de départ peut être préparée comme suit : on ajoute 283, 5 g d'alpha-(m-méthoxy-phényl)- valéronitrile dans 250ml d'éther sec à 62g d'amidure de sodium dans 500 ml d'éther sec et on chauffe le mélange à reflux en agitant pendant 2 h en faisant passer un courant d'azote dans la solution. On refroidit le mélange, on ajoute 76 g d'oxyde d'éthylène dans 120 ml d'éther sec et on chauffe le mélange à reflux pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel, on le lave à l'eau et on évapore l'éther. On ajoute le nitrile brut (75 g) à 55 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 100ml d'eau à 00C et on agite le mélange pendant 1 h.
On extrait la matière insoluble à l'éther et on abandonne l'extrait éthéré.
On chauffe la solution aqueuse à 900 C pendant 1 h pour provoquer la séparation de la lactone. On chauffe la lactone brute à 2100 C pendant 16 h dans une bombe fermée avec 200 ml d'une solution de méthylamine à 33 O/o dans de l'éthanol. On refroidit le mélange, on le retire de la bombe et on l'évapore sous vide. La l-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3-pro- pyl-2-pyrrolidone résiduelle est suffisamment pure pour son emploi comme matière de départ dans le procédé selon l'invention. Si désiré, elle peut être transformée en 1-méthyl-3- (m-hydroxy-phényl)-3- propyl-2-pyrrolidone par ébullition avec de l'acide bromhydrique à point d'ébullition constant.
Exemple 3
On mélange une solution de 5, 0 g de 1-méthyl-3 (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine non dédou- blée dans 70 ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0 g d'acide (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrique dans 70 ml d'isopropanol chaud.
Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrate de ()-l-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3-propySpyrro- lidine ; p. f. 1340 C après deux recristallisations dans l'isopropanol ; (a) 21, 5 goo. On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 ml.
On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-l-méthyl- 3-(m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ; p. éb. 120 C/1 mm ; (a) 2D > 6 =-19, 8 .
On évapore à sec les eaux mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'eau et on alcalinise la solution avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'éther, on évapore 1'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de l'isopropanol.
On ajoute de l'acide (+)-di-p-toluyl-D (-) tartrique dans de l'isopropanol, on recueille le (+)-di-p-toluyl- D (-) tartrate de la (+)-l-méthyl-3-(m-méthoxy- phényl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol ; p. f. 134 C ; (a) 2D = + 89, 7 . La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour l'isomère lévogyre, donne la (+)-l-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3- propyl-pyrrolidine ; p. éb. 120 C/0, 9 mm ; (a) 26 + 16, 50.
Process for the preparation of pyrrolidine derivatives
The subject of the present invention is a process for preparing novel derivatives of pyrrolidine e and their acid addition salts. These new pyrrolidine derivatives have the following formula, in free base form:
EMI1.1
in which R represents hydrogen or a lower alkyl radical, Rj represents an alkyl radical of 2 to 4 carbon atoms and R2 represents hydrogen or an alkyl radical of 1 or 2 carbon atoms. Preferred compounds from the viewpoint of pharmacological activity and ease of manufacture are those in which R is hydrogen or methyl, R 1 is n-propyl and R 2 is hydrogen.
The pyrrolidines of the above formula in the free base state react with many organic and inorganic acids to form acid addition salts. This reaction can be carried out in an inert solvent. Acid addition salts can be converted to free bases by reaction with alkaline reagents such as sodium carbonate, sodium hydroxide, and potassium carbonate.
Among the acid addition salts of these new pyr rolidines which are pharmaceutically acceptable and usable in medicine, there may be mentioned hydrochlorides, hydrobromides, iodhydrates, sulphates, citrates, acetates, tartrates, benzoates, sulphamates, maleates, malates, gluconates , ascorbates and toluenesulfonates.
Free bases and acid addition salts can exist in asymmetric form. In practice, it is the racemic form which is ordinarily used, although in general the levorotatory optical isomer is more active than the dextrorotatory isomer or the racemate.
It is understood that the invention extends to separated optical isomers as well as to racemic or non-resolved substances.
The pyrrolidines of the above formula possess useful analgesic activity and are capable of relieving severe pain without producing the many side effects of alkaloidal analgesics. Unlike some alkaloidal substances such as morphine and codeine, they are not addictive. They can be administered orally or parenterally. Acid addition salts are preferred when greater water solubility is desired.
In accordance with the invention, the pyrrolidine derivatives of formula above are prepared by reduction of a ketone compound of formula:
EMI1.2
with a complex metal hydride, for example lithium aluminum hydride. Y represents = O,
EMI2.1
<tb> / H / H / H
<tb> <SEP> or
<tb> Hmethyl <SEP> ethyl
<tb>
R ′ is hydrogen, a lower alkyl or acyl radical and R 1 has the meaning indicated above. The ketone compound can be reacted with the complex metal hydride in an inert anhydrous solvent, eg, ether, tetrahydrofuran or dioxane, followed by decomposing the product with water or an acidic or basic aqueous medium.
The concentration of hydride can be very variable.
For best results, at least one and preferably 3 to 6 equivalents of complex metal hydride are employed. The temperature is also subject to great variations. Thus, it can be between 00 C and the boiling point of the solvent used. When R ′ is an acyl radical, the latter is split and R is hydrogen in the pyrrolidine obtained. In this case, it is evident that the nature of the acyl group in the starting material is irrelevant, and therefore R 'can be a benzoyl, phenylalkanoyl, cyclohexanoyl group or a substitute derivative of such groups, as well as a group. lower alkanoyl.
The starting ketone compounds of the above process can be prepared by several methods. For example, the starting succinimides (compounds in which Y is = O) can be prepared by condensing an m-alkoxy-phenylalkyl ketone with ethyl cyanacetate to form an alkylidene derivative. The alkylidene derivative is reacted with potassium cyanide, thus obtaining the corresponding dicyano ester, which is then hydrolyzed with an aqueous acid to the corresponding tricarboxylic acid.
By hot decarboxylation, alpha- (m-alkoxy-phenyl) -alpha-alkyl-succinic acid is obtained which, on heating with methylamine under cyclization conditions, provides N-methyl-alpha- (m -alkoxy-phenyl) -alpha-alkyl-succinimide. The latter compound can be converted to N-methyl- alpha- (m-hydroxy-phenyl) -alpha-alkyl-succinimide by boiling hydrobromic acid and the hydroxylated derivative m can be acylated to N-methyl-alpha- (m- acyloxy-phenyl) -alpha-alkyl-succinimide.
The starting 2-pyrrolidones (starting compounds in which Y is not = O) can be prepared by reacting an (m-alkoxy-phenyl) - (alkyl) acetonitrile with sodium amide to form the derivative. sodium, reacting the sodium derivative with ethylene oxide, cyclizing alpha- (m-alkoxy-phenyl) -alpha-alkyl-gamma-hydroxy-butyronitrile with an acid, hydrolyzing the 2-imino-3- (m methoxy-phenyl) -3-alkyl-tetrahydrofuran resulting in gamma-hydroxy-alpha- (m-alkoxy-phenyl)
-alphaalcoyl-butyrolactone corresponding by heating the cyclization mixture, and heating the latter substance with methylamine at a temperature of 180 to 2000 C. The corresponding m-hydroxy- and m-acyloxy-phenyl compounds can be prepared from m-methoxy-phenyl compounds as described in the previous paragraph.
The process according to the invention is applicable to the racemic forms or to the split, optically active forms of the starting materials. When optically active products are desired, they can be obtained either by starting from optically active starting materials, or by starting from optically inactive materials in the process according to the invention, and by resolving the pyrrolidine thus obtained by fractional crystallization of a salt of this with an optically active acid. Among the optically active acids which can be used for this purpose, mention may be made of d-tartaric acid, dibenzoyl-d-tartaric acid, dcamphorsulphonic acid, d-mendelic acid, di p-toluyl acid. -d-tartaric and the corresponding 1 isomers.
The formation of the salt and the fractional crystallization of the optical isomers are preferably carried out in a lower aliphatic alcohol such as isopropanol or absolute ethanol. After separation of the salts of pyrrolidine and an optically active acid, each of the separated salts can be treated separately with an alkali agent, for example an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal carbonate. , an alkali metal alkylate, ammonia, an alkali metal bicarbonate or a tertiary organic amine, to form the free base of the individual optical isomers of pyrrolidine.
Example 1
A solution of 46.5 g of N-methyl-alpha- (m-methoxy-phenyl) -alpha-propyl-succinimide in 200 ml of dry ether is added dropwise, with stirring, to a suspension of 10, 0 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of dry ether. The mixture is heated to reflux with stirring for 2 h, cooled and carefully treated with 30 ml of water.
The reaction mixture is filtered, the ether evaporated from the filtrate and the residue is distilled in vacuo to afford the desired 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propylpyrrolidine; p. eb. 119-121 C / 1 mm. The free base can be converted into the hydrochloride by treating an ethereal solution of the free base with an isopropanol solution saturated with hydrochloric gas. 1-Methyl-3- (m-methoxyphenyl) -3-propyl-pyrrolidine hydrochloride separates, and is collected and recrystallized from isopropanol-ether; p. f. 133-135 C.
The water-soluble hydrobromide can be prepared by treating an ethereal solution of the free base with excess hydrobromic gas, separating the salt from the solution and crystallizing it from an isopropanol-ether mixture.
Citrate can be prepared by mixing a solution of the free base in isopropyl alcohol with an isopropanolic solution containing one equivalent of citric acid and evaporating the isopropanol under reduced pressure.
N-methyl-alpha- (m-methoxy-phenyl) -alpha-propyl-succinimide can be prepared as follows: a solution of 96.5 g of alpha-cyano-beta-(m-methoxy-phenyl) is treated. ethyl beta-propyl-acrylate in 150 ml of aqueous alcohol per 30.3 g of potassium cyanide and the mixture is heated for 30 minutes in a water bath. The mixture is cooled, acidified with congo red and extracted with ether. The ether of the extract is evaporated off and the crude ethyl alpha, beta-dicyano-beta (m-methoxy-phenyl) -hexanoate thus obtained is treated with 500 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated under reflux for 80 hours, during which time small amounts of hydrochloric acid are added from time to time.
The suspension is extracted with ether and the ether is removed in vacuo, thereby obtaining alpha- (m-methoxyphenyl) -alpha-propyl-succinic acid as an oil. 32.0 g of a 40% aqueous methylamine solution to 81.6 g of the oily succinic acid are added. The mixture is gradually heated to 190 ° C. and maintained at this temperature for 1 h. Distillation of the residue in vacuo gives N-methyl-alpha- (m-methoxy-phenyl) -alpha-propyl-succinimide as a pale yellow oil, m.p. eb.
167-1740C / 0.6mm, n2D = 1.5475.
Example 2
16 g of 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-2-pyrrolidone in 60 ml of dry ether are added to 6 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of dry ether, and the mixture is heated to reflux with stirring for 2 h. 10 ml of water and 4 ml of a 20% sodium hydroxide solution are added and the mixture is heated under reflux for about 1/2 h.
The reaction mixture is filtered and the ethereal filtrate is dried. The ethereal solution, containing the free base of 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine, is treated with an excess of dry hydrochloric gas, the hydrochloride is collected and recrystallized in a isopropanol-ether mixture; p. f. 133 1350 C.
If desired, the product can be isolated as the free base by evaporating the ether from the dried ethereal filtrate and distilling the residue in vacuo; p. eb. 119121 C / 1 mm.
Starting from 1-methyl-3- (m-hydroxy-phéllyl) -3-propyl-2-pyrrolidone in the above preparation and one more equivalent of lithium aluminum hydride, one obtains 1- methyl-3- (m-hydroxy-phenyl) 3-propyl-pyrrolidine and its hydrochloride melting at 145-146o C.
The starting 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-2-pyrrolidone can be prepared as follows: 283.5 g of alpha- (m-methoxy-phenyl) - valeronitrile are added in 250 ml of dry ether to 62 g of sodium amide in 500 ml of dry ether and the mixture is heated to reflux with stirring for 2 h while passing a stream of nitrogen through the solution. The mixture is cooled, 76 g of ethylene oxide in 120 ml of dry ether are added and the mixture is heated under reflux for 1 h. The reaction mixture is cooled, washed with water and the ether evaporated. The crude nitrile (75 g) is added to 55 ml of concentrated hydrochloric acid in 100 ml of water at 00C and the mixture is stirred for 1 h.
The insoluble material is extracted with ether and the ethereal extract is abandoned.
The aqueous solution is heated at 900 C for 1 hour to cause separation of the lactone. The crude lactone is heated at 2100 C for 16 h in a closed bomb with 200 ml of a solution of methylamine at 33 O / o in ethanol. The mixture is cooled, removed from the bomb and evaporated in vacuo. The residual 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-2-pyrrolidone is sufficiently pure for its use as a starting material in the process according to the invention. If desired, it can be converted to 1-methyl-3- (m-hydroxy-phenyl) -3-propyl-2-pyrrolidone by boiling with constant boiling point hydrobromic acid.
Example 3
A solution of 5.0 g of 1-methyl-3 (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine unresolved in 70 ml of hot isopropanol is mixed with a solution of 9.0 g of acid. (-) - di-p-toluyl-L (+) tartaric in 70 ml of hot isopropanol.
After cooling, the (-) - di-p-toluyl-L (+) tartrate of () -1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propySpyrrolidine is obtained; p. f. 1340 C after two recrystallizations from isopropanol; (a) 21.5 goo. A 5.35 g solution of this optically active tartrate was basified with aqueous NaOH and the solution was extracted with four 25 ml portions of ether.
The combined ethereal extracts are dried, the ether is distilled off and the residue is distilled off under reduced pressure, thereby obtaining the desired (-) - 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine; p. eb. 120 C / 1 mm; (a) 2D> 6 = -19, 8.
The isopropanolic mother liquors from the crystallization of the tartrate of the levorotatory isomer are evaporated to dryness, the residue is taken up in water and the solution is basified with aqueous NaOH. The solution is extracted with ether, the ethereal extract is evaporated and the residual oil is dissolved in isopropanol.
Add (+) - di-p-toluyl-D (-) tartaric acid in isopropanol, collect (+) - di-p-toluyl- D (-) tartrate from (+) -1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine and purified by recrystallization from isopropanol; p. f. 134 C; (a) 2D = + 89, 7. Conversion to the free base, as described above for the levorotatory isomer, gives (+) - 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine; p. eb. 120 C / 0.9 mm; (a) 26 + 16, 50.