FR2543952A1 - HETEROCYCLIC HYDROCARBON COMPOUNDS BELONGING TO INDOLIC SERIES AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION - Google Patents

HETEROCYCLIC HYDROCARBON COMPOUNDS BELONGING TO INDOLIC SERIES AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION Download PDF

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Abstract

A TITRE DE PRODUIT INDUSTRIEL NOUVEAU, UN COMPOSE PRESENTANT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) AINSI QUE SES SELS D'ADDITION D'ACIDES DANS LAQUELLE:X EST CHOISI DANS LE GROUPE COMPRENANT -CHO, -CN, -CF, -CONRR, OU -COR AVEC R ET R INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE CONSISTANT EN HYDROGENE OU R; R POUVANT ETRE UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR COMPRENANT 1 A 4 ATOMES DE CARBONE, ARYLE, OU (ALKYLE INFERIEUR) ARYLE;Y EST UN DEUXIEME SUBSTITUANT DE CE NOYAU PYRIDINE ET CONSISTE EN UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN RADICAL ALKOXY INFERIEURAS A NEW INDUSTRIAL PRODUCT, A COMPOUND PRESENTING THE FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) AS WELL AS ITS ACID ADDITIONAL SALTS IN WHICH: X IS CHOSEN FROM THE GROUP INCLUDING -CHO, -CN, -CF, -CONRR , OR -COR WITH R AND R INDEPENDENT OF ONE OF THE OTHER CONSISTING OF HYDROGEN OR R; R MAY BE A LOWER RADICAL ALKYL CONSISTING OF 1 TO 4 ATOMS OF CARBON, ARYL, OR (LOWER ALKYL) ARYL; Y IS A SECOND SUBSTITUTE FOR THIS PYRIDINE CORE AND CONSISTS OF AN ATOM OF HYDROGEN OR A RADICAL ALKYL OR HALOGURIA

Description

COMPOSES HYDROCARBONES HETEROCYCLIQUES APPARTENANTHETEROCYCLIC HYDROCARBON COMPOUNDS BELONGING

AUX SERIES INDOLIQUES ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE  INDOLIC SERIES AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION

La présente invention a pour objet les composés hydrocarbonés hé-  The subject of the present invention is the hydrocarbon-based compounds

térocycliques appartenant aux séries indoliques et présentant un substi-  terocyclics belonging to the indole series and having a substitute

tuant amino et se rapporte aux médicaments contenant de tels composés.  killing amino and refers to drugs containing such compounds.

Il existe une très importante bibliographie relative à des composés  There is a very important bibliography on compounds

des séries 3-(aryloxy)-2-hydroxypropylamine témoignant de propriétés vaso-  3- (aryloxy) -2-hydroxypropylamine series showing vasomotor properties

dilatatrices et/ou d'une activité de blocage des récepteurs bétaadrénergi-  dilators and / or betaadrenergic receptor blocking activity.

ques qui sont en outre utiles pour le traitement des maladies cardio-  which are also useful for the treatment of cardio-

vasculaires La plus grande partie de cet art antérieur se rapporte à la  vascular Most of this prior art relates to the

classe des agents de blocage béta-adrénergiques de ces séries de composés.  class of beta-adrenergic blocking agents of these series of compounds.

Le prototype des composés ayant cette structure est le propranolol qui est,  The prototype of the compounds having this structure is propranolol which is

du point de vue chimique, le 1-(isopropylamino)-3-( 1-naphtyloxy)-2propanol.  from a chemical point of view, 1- (isopropylamino) -3- (1-naphthyloxy) -2-propanol.

Le propranolol et certaines naphtyloxy propanolamines qui leur sont appa-  Propranolol and certain naphthyloxypropanolamines which are

rentées font l'objet du brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 337 628 du 22 août 1967 De nombreux brevets ultérieurs ont été délivrés relatifs aux éthers carbocycliques dans lesquels d'autres noyaux aromatiques ou  United States Patent No. 3,337,628 of August 22, 1967 Many subsequent patents have been issued for carbocyclic ethers in which other aromatic rings or

systèmes hétérocycliques remplacent le groupe naphtyloxy du propranolol.  Heterocyclic systems replace the naphthyloxy group of propranolol.

Un certain nombre de brevets ont été délivrés à J J Baldwin rela-  A number of patents have been issued to J J Baldwin

tifs à l'emploi du groupe pyridinyloxy de cette façon Ces composés et leurs sels sont décrits et revendiqués en tant qu'agents antihypertensifs utiles Ces brevets qui sont décrits ci-dessous décrivent en général la structure générique suivante (I): R 2-  This compounds and their salts are described and claimed as useful antihypertensive agents. These patents, which are described below, generally describe the following generic structure (I): ## STR2 ##

> O 4 HR> O 4 HR

OR dans laquelle: R est un radical alkyle, phénalkyle, phénoxyalkyle; 0 o Il R 1 est H, C-L avec L étant un radical alkyle ou aryle; o I R 2 est H, CN, CF 3, OH, C-L, Cl, NO 2, F pyrrolyle, oxadiazolyle (L  Wherein R is alkyl, phenalkyl, phenoxyalkyl; R 1 is H, C-L with L being an alkyl or aryl radical; R 2 is H, CN, CF 3, OH, C-L, Cl, NO 2, F pyrrolyl, oxadiazolyl (L

ayant la signification ci-dessus).having the meaning above).

Cet ensemble de brevets de Baldwin cédés à Merck & Co, Inc. comprend les brevets suivants: 4 000 282, 28 décembre 1976; 4 060 601, 29 novembre 1977; 4 091 104, 23 mai 1978; 4 092 419, 30 mai 1978; 4 144 343, 13 mars 1979; 4 145 425, 20 mars 1979; 4 151 284, 24 avril 1979; 4 210 653, ler juillet 1980; 4 259 327, 31 mars 1981; 4 263 307, 21 avril 1981;  This set of Baldwin patents assigned to Merck & Co, Inc. includes the following patents: 4,000,282, December 28, 1976; 4,060,601, November 29, 1977; 4,091,104, May 23, 1978; 4,092,419, May 30, 1978; 4,144,343, March 13, 1979; 4,145,425, March 20, 1979; 4,151,284, April 24, 1979; 4,210,653, July 1, 1980; 4,259,327, March 31, 1981; 4,263,307, April 21, 1981;

4.279 913, 21 juillet 1981; et 4 329 351, 11 mai 1982.  4,279,913, July 21, 1981; and 4,329,351, May 11, 1982.

Un composé utilisé de préférence dans ces séries est la 2-{ 3-(tert -  A compound preferably used in these series is 2- {3- (tert -

butylamino)-2-hydroxypropoxy}-3-cyanopyridine, également connue sous la  butylamino) -2-hydroxypropoxy} -3-cyanopyridine, also known as

dénomination de MK-761; elle a subi de considérables études ultérieures ain-  denomination MK-761; it has undergone considerable subsequent studies and

si qu'il est décrit notamment dans les revues et ouvrages suivants: Sweet, et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,  if it is described in particular in the following magazines and works: Sweet, et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,

211/1, 195-296 ( 1979;211/1, 195-296 (1979;

Sweet, et al Clinical and Experimental Hypertension, 1 ( 4), 419-471 ( 1979);  Sweet, et al Clinical and Experimental Hypertension, 1 (4), 419-471 (1979);

et Vickers, et al, Drug Metabolism and Disposition, 8/3, 163-167 ( 1980).  and Vickers, et al., Drug Metabolism and Disposition, 8/3, 163-167 (1980).

Des études approfondies sur l'homme ont été effectuées, cependant,lorsque MK-761 s'est révélée avoir des propriétés tératogènes chez le lapin après administration chronique à doses élevées (cf Journal of Medicinal Chemistry  In-depth studies in humans have been performed, however, when MK-761 has been shown to have teratogenic properties in rabbits after chronic administration at high doses (see Journal of Medicinal Chemistry).

22/11, 1284-1290 ( 1979)).22/11, 1284-1290 (1979)).

CNCN

MK-761MK-761

AN OH'C(CH 3) 3,HC 1AN OH'C (CH 3) 3, HC 1

OH Un certain nombre d'indol-3-yl-tertio-butylaminopropanols ( 2,3) présentant des propriétés hypertensives est décrit par Kreighbaum et al, dans: le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 234 595 délivré le 18 novembre  A number of indol-3-yl-tert-butylaminopropanols (2,3) having hypertensive properties are described by Kreighbaum et al., In: U.S. Patent No. 4,234,595 issued Nov. 18

1980;1980;

le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 314 943 délivré le 9 février 1982; et la revue Journal of Medicinal Chemistry, 23:3, 285-289 ( 1980), R 3 O 8 -Ar-Xn  U.S. Patent No. 4,314,943 issued February 9, 1982; and Journal of Medicinal Chemistry, 23: 3, 285-289 (1980), R 3 O 8 -Ar-Xn

YR 2 OHYR 2 OH

R RR R

R 2R 2

( 2) R 3 0-Ar-Het X.(2) R 3 O-Ar-Het X.

' 'N "R 2 OH'' N "R 2 OH

RR

( 3) Un composé employé de préférence dans ce groupe est représenté par le composé de structure ( 2),désigné sous la dénomination de MJ 13105, également connu sous la dénomination de bucindolol et subitprésentement  (3) A compound preferably employed in this group is represented by the compound of structure (2), designated under the name MJ 13105, also known as bucindolol, and sub-presently

un certain nombre d'évaluations cliniques quant à son activité anti-  a number of clinical evaluations as to its anti-

hypertensive, i hypertensive, i

N OHN OH

HH

MJ 13105MJ 13105

L'invention a pour objet une série d'agents ayant des propriétés vasodilatatrices témoignant d'une certaine gamme de puissance de blocage béta-adrénergique et présentant la formule générale I et se rapporte aussi aux sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés de formule générale I x y-4 'Pl' 1 2 A _ C B B (I) Dans cette formule structurelle:  The subject of the invention is a series of agents having vasodilating properties which reflect a certain range of beta-adrenergic blocking power and having the general formula I and also relates to the acid addition salts which are acceptable from the point of Pharmaceutical view of these compounds of general formula ## STR1 ## in this structural formula:

X est CHO, CH 20 H, CN, CF 3, CON Ra Rb ou C 02 R avec R et R étant in-  X is CHO, CH 2 H, CN, CF 3, CON Ra Rb or C 02 R with R and R being

c dépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou RC, o Rc étant un radical arylalkyle, aryle ou alkyle inférieur; Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical acyloxy, alkoxy, aralkyloxy, aryloxy, ou hydroxyle; Q R est un atonme d'hydrogèiè ou le groupe C-L, L étant choisi parmi les radicaux alkylej, aryles>, arylessubstitué%,ou arylalkyles; RI, R 2, A et B étant indépendamment les uns des autres choisis parmi l'atome d'hydrogène ou le radical alkyle; et C pouvant être un atome d'halogène ou d'hydrogène ou un groupe hydroxy,  c depending on each other of hydrogen or RC, where Rc is an arylalkyl, aryl or lower alkyl radical; Y is a hydrogen or halogen atom or an acyloxy, alkoxy, aralkyloxy, aryloxy or hydroxyl radical; Q R is a hydrogen atom or C-L group, L being selected from alkyl, aryl, arylsubstituted, or arylalkyl radicals; R 1, R 2, A and B being independently of each other selected from hydrogen atom or alkyl radical; and C may be a halogen atom or a hydrogen atom or a hydroxy group,

alkyle ou alkoxy.alkyl or alkoxy.

Les composés employés de préférence sont ceux dans lesquels X est en posi-  The compounds preferably employed are those in which X is in a position

tion 3 du noyau pyridine et la ch aîne latérale indolylalkylaminopropoxy  3 pyridine ring and the indolylalkylaminopropoxy side chain

est liée en position 2 du noyau pyridine.  is bound in position 2 of the pyridine ring.

L'invention couvre les composés présentant la formule structurelle  The invention covers compounds having the structural formula

(I) précitée ainsi que ses sels d'addition d'acides Dans la formule struc-  (I) above and its acid addition salts in the structural formula

turelle (I),turelle (I),

X peut être -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, ou -C 02 Rc.  X can be -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, or -C 02 Rc.

Ra et Rb Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre sont un atome d'hydrogène ou un radical Rc qui peut être un radical alkyle inférieur en CI à  Ra and Rb Ra and Rb independently of one another are a hydrogen atom or a radical Rc which may be a lower alkyl radical at

C 4, aryle ou (alkyle inférieur)-aryle, le groupe aryle étant de pré-  C 4, aryl or (lower alkyl) aryl, the aryl group being preferably

férence un radical phényle.preferably a phenyl radical.

Il est également préféré que X soit lié en position 3 du noyau py-  It is also preferred that X be bound at position 3 of the pyelone

ridine.ridine.

Y représente un deuxième substituant sur le noyau pyridine et peut consister en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en Ci à C 4, (alkoxy inférieur)aryle, hydroxy ou o O -C-0alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes  Y represents a second substituent on the pyridine ring and may consist of a hydrogen or halogen atom or a lower (C 1 -C 4) alkoxy, (lower) alkoxy aryl, hydroxy or oC-C-Oalkyl radical in which the alkyl radical comprises from 1 to 6 atoms

de carbone.of carbon.

La totalité du groupe pyridinyle est associée à la chaîne latérale  The entire pyridinyl group is associated with the side chain

indolylalkylaminopropoxy en position 2 du noyau pyridine.  indolylalkylaminopropoxy at the 2-position of the pyridine ring.

r 1 R est un atome d'hydrogène ou un groupelC-LJ, dans lequel L est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkylescomprenant 1 à 10  R 1 is a hydrogen atom or a groupC-LJ, wherein L is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising 1 to 10

atomes de carbone, phényles phénylessubstituésou phénalkyle 5.  carbon atoms, phenyl phenylsubstituted or phenalkyl 5.

R 1, R 2, A et B consistent, indépendamment l'un de l'autre, en hydrogène  R 1, R 2, A and B consist, independently of one another, in hydrogen

ou un radical alkyle inférieur.or a lower alkyl radical.

C représente un substiant dans le noyau benzo de l'indole et est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halon  C represents a substituent in the benzo ring of indole and is selected from the group consisting of hydrogen and halon atoms

gène, les radicaux alkylesinférieurs, alkoxy inférieursou hydroxy.  gene, lower alkyl radicals, lower alkoxy or hydroxy.

La partie indole elle-même est de préférence associée à la chaine  The indole part itself is preferably associated with the chain

latérale principale par sa position 3.  main side by its position 3.

Pour l'application médicale, on préfère les sels d'addition d'acides  For the medical application, acid addition salts are preferred

acceptables du point de vue pharmaceutique dans lesquels l'anion ne contri-  pharmaceutically acceptable in which the anion does not contribute

bue pas de façon significative à augmenter la toxicité ou l'activité phar-  not significantly increase the toxicity or phar-

macologique du cation organique Les sels d'addition d'acides sont obtenus soit par réaction d'une base organique de structure I avec un acide minéral organique, de préférence par contact en solution ou par n'importe laquelle  The acid addition salts are obtained either by reaction of an organic base of structure I with an organic mineral acid, preferably by contact in solution or by any

des méthodes classiques connues et disponibles à l'homme de l'art Des exem-  conventional methods known and available to those skilled in the art.

ples d'acides organiques les plus utilisés sont les acides carboxyliques tels que l'acide maléique, acétique, tartrique, propionique, fumarique, iséthionique, succinique, pamoique, cyclamique, pivalique et similaires; à titre d'acides inorganiques, on peut citer les acides hydrohalogénés  The most commonly used organic acids are carboxylic acids such as maleic, acetic, tartaric, propionic, fumaric, isethionic, succinic, pamoic, cyclamic, pivalic and the like; as inorganic acids, mention may be made of hydrohalogenated acids

tels que HC 1, H Br, HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et simi-  such as HC 1, H Br, HI, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.

laires. Il faut bien remarquer que les composés selon la présente invention  lar. It should be noted that the compounds according to the present invention

impliquent toutes les Tormes d'isomères optiques, c'est-à-dire des mélan-  involve all Tormes of optical isomers, that is, mixtures of

ges d'énantiomères par exemple les modifications racémiques aussi bien que les énantiomères individuels Ces énantiomères individuels sont couramment désignés conformément selon la rotation optique qu'elles produisent par (+) et (-), ( 1) et (d), ou les combinaisons de ces symboles Les symboles  Examples of enantiomers are racemic modifications as well as individual enantiomers These individual enantiomers are commonly referred to according to the optical rotation they produce by (+) and (-), (1) and (d), or combinations thereof. of these symbols The symbols

(L) et (D) et les symboles (S) et (R) qui signifient gauche et droite res-  (L) and (D) and the symbols (S) and (R) which signify left and right

pectivement désignent une configuration spatiale absolue des énantiomères.  respectively denote an absolute spatial configuration of the enantiomers.

Lorsqu'aucune désignation isomère n'est donnée pour un composéil s'agit  When no isomer designation is given for a compound

de la modification racémique.of racemic modification.

Les tests biologiques effectuésavec les composés présentant la for-  Biological tests carried out with compounds having the

mule I sur des animaux montrent qu'ils possèdent des propriétés vasodilà-  mule I on animals show that they possess vasodilitic properties.

tatrices puissantes en même temps que divers degrés de-propriétés de bloca-  powerful tutors at the same time as various degrees of blocking properties.

ge bétaréceptrices adrénergiques et une activité sympathomimétique intrin-  beta-adrenergic receptors and intrinsic sympathomimetic activity

seque Certains composés préférés donnent lieu à l'association particulière re-  Some preferred compounds give rise to the particular combination of

cherchée des actions précitées et les effets pharmacologiques secondaires ou le manque de ces effets les rendent particulièrement convenables pour les utilisations dans des traitements cardiovasculaires spécifiques,par exemple en tant qu'antihypertensifs L'utilité des composés de formule I  The above-mentioned actions have been sought and the secondary pharmacological effects or the lack of these effects make them particularly suitable for use in specific cardiovascular treatments, for example as antihypertensives. The utility of the compounds of formula I

2543952.2543952.

peut être montrée sur divers types d'animaux et notamment l'antagonisme de l'isoprotérénol chez le chien anesthésié et traité par voie intraveineuse (action bétaréceptrice adrénergique),le rat spontanément hypertendu et le rat hypertendu par action de sel DOCA (action antihypertensive), letype de rat aux ganglions maintenus bloqués par l'angiotensine (action vasodilatatrice) et sur divers autres animaux-et modèles de laboratoire (cf Deitchman, et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311321, ( 1980) On a pu constater qu'aucune action tératogène ou mutagène n'est associée au composé de formnnule I.  can be shown on various types of animals including antagonism of isoproterenol in anesthetized and intravenously treated dogs (adrenergic beta-receptor action), spontaneously hypertensive rat and hypertensive action rat DOCA (antihypertensive action) the rat type with ganglions maintained blocked by angiotensin (vasodilator action) and on various other animals and laboratory models (see Deitchman, et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311321, (1980). no teratogenic or mutagenic action is associated with the compound of Formula I.

Pour des utilisations en tant qu'agents antihypertensifs, vasodila-  For uses as antihypertensive agents, vasodilator

tateurs, et/ou de blocage béta-adrénergique, les médicaments selon la pré-  and / or beta-adrenergic blockade, the drugs according to

sente invention sont administrés par voie systémique, aussi bien par la voie orale que par la voie parentérale, en une quantité non toxique efficace  The present invention is administered systemically, both orally and parenterally, in an effective non-toxic amount.

d'uncomposé deformule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceuti-  of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof

quement acceptables Par quantité efficace, on entend la dose qui exerce l'activité pharmacologique recherchée telle que celle qui est mentionnée ci-dessus sans donner lieu à des actions secondaires toxiques indues,  The term "effective amount" means the dose which exerts the desired pharmacological activity such as that mentioned above without giving rise to undue toxic secondary actions.

lorsqu'elle est administrée à des mammifères nécessitant un tel traitement.  when administered to mammals requiring such treatment.

Les doses varient selon les sujets, la voie d'administration choisie dans  The doses vary according to the subjects, the route of administration chosen in

un domaine prévu d'environ 0,1 mcg à 100 mg par kg de poids de corps du com-  an expected range of about 0.1 mcg to 100 mg per kg body weight of

posé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique produisant en général l'action thérapeutique recherchée. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par un grand nombre de procédés généraux convenables Ce procédé implique le  Formula I or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof generally producing the desired therapeutic action. The compounds according to the present invention can be prepared by a large number of suitable general methods.

couplage d'une pyridine Z-substituée (IV) avec un propanol ayant un sub-  coupling of a Z-substituted pyridine (IV) with a propanol having a sub-

tituant W convenable ou intermédiaire de propanol (II) naissant: Procédé général w 10 e  Proporbant (II) suitable or intermediate w: General process w 10 e

OO

(IIA) \ hydrolyse /x'X(IIA) \ hydrolysis / x'X

y w(-y w (-

< (I)<(I)

ORGOLD

(IV) (IIB)(IV) (IIB)

\ W f a;X 2 NG 'k. (Ti C) Dans le procédé général précité: D est un atomnie d'hydrogène, ou de préférence un radical phényle; 1 R 2 G est le radical  ## EQU1 ## (Ti C) In the above general process: D is an atom of hydrogen, or preferably a phenyl radical; 1 R 2 G is the radical

1 _1 _

Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, de préférence le chlore; W est un halogène, de préférence le chlore lorsque Z est hydroxyle  Z is a hydroxyl group or a halogen, preferably chlorine; W is halogen, preferably chlorine when Z is hydroxyl

et est un radical hydroxyle lorsque Z est un halogène.  and is a hydroxyl radical when Z is a halogen.

En général, le réactif portant hydroxyle est converti initialement en l'anion oxyde avec une base forte préalablement à la réaction  In general, the hydroxyl-bearing reagent is initially converted to the oxide anion with a strong base prior to reaction

avec l'intermédiaire portant l'halogène.  with the intermediary carrying the halogen.

Ce procédé emploie des méthodes connues de la technique de prépa-  This process employs methods known from the prepa-

ration des 1-(ainino substitués)-3-(hétaryloxy)-2-propanols tels que dé-  of substituted 1- (substituted amino) -3- (hetaryloxy) -2-propanols as

crites dans les brevets et publications cités ci-dessus Ce procédé impli-  in the above-mentioned patents and publications This process involves

que la réaction d'une pyridine substituée convenable avec soit: 1) un { 3(indolylalkyl)oxazolidin-5-yl}méthanol (ou halogénure de méthyle) de formule IIA, ou 2) un indolylalkyl-aninopropanediol (ou halopropanol) de formule IIB, ou  that the reaction of a suitable substituted pyridine with either: 1) a {3 (indolylalkyl) oxazolidin-5-yl} methanol (or methyl halide) of formula IIA, or 2) an indolylalkyl-aninopropanediol (or halopropanol) of formula IIB, or

3) un glycidol de formule IIC.3) a glycidol of formula IIC.

L'intermédiaire de réaction IV et I Ia est converti en un produit I par hydrolyse dans les conditions acides Cette hydrolyse est accomplie en présence d'acide minéral dilué ayant une concentration de 0,1 N à IN à des températures comprises entre 20 et 100 C Le produit de formule I peut être récupéré en tant que base libre par neutralisation du mélange d'hydrolyse et récupération du précipité Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par évaporation du mélange de l'hydrolyse ou par réaction de la  The reaction intermediate IV and Ia are converted to product I by hydrolysis under acidic conditions. This hydrolysis is performed in the presence of dilute mineral acid having a concentration of 0.1 N at 1 N at temperatures between 20 and 100. The product of formula I can be recovered as a free base by neutralization of the hydrolysis mixture and recovery of the precipitate. The acid addition salts can be obtained by evaporation of the hydrolysis mixture or by reaction of the hydrolysis mixture.

base libre avec l'acide La purification est accomplie par les moyens clas-  free base with acid Purification is accomplished by the standard means

siques tels que recristallisation.such as recrystallization.

La conversion de l'intermédiaire époxyde résultant de la réaction de IV avec IIC en le produit de formule I est effectuée simplement par chauffage de l'époxy éther soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amine de formule H 2 NG telle qu'indiquée ci-dessus Ni catalyseur, ni agent de condensation n'est requis Des solvants convenables peuvent consister en de l'éthanol à 95 % quoique d'autres liquides organiques inertes vis-à-vis de la réaction dans laquelle les réactifs sont solubles puissent être employés Ceux-ci, à  The conversion of the epoxide intermediate resulting from the reaction of IV with IIC into the product of formula I is carried out simply by heating the epoxy ether either as such or in the presence of an organic solvent which is inert to the the reaction with an amine of the formula H 2 NG as indicated above No catalyst or condensing agent is required Suitable solvents may consist of 95% ethanol although other inert organic liquids the reaction in which the reagents are soluble can be used.

titre d'exemples non limitatifs peuvent consister en benzène, tétrahydro-  non-limiting examples may be benzene, tetrahydro-

furane,dibutyléther, butanol, héxanol, méthanol, diméthoxyéthane, éthylène glycol, etc Les températures de réaction convenables sont comprises entre  furan, dibutyl ether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethane, ethylene glycol, etc. Suitable reaction temperatures are between

et 200 C.and 200 C.

Le déroulement du procédé en une seule étape implique la réaction de IV avec IIB et ceci est la voie utilisée de préférence pour la synthèse des produits suivant la présente invention. Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle spécifique suivante qui montre la méthode utilisée de préférence pour la synthèse précitée en tant que réaction I. Réaction 1  The one-step process involves the reaction of IV with IIB and this is the preferred route for the synthesis of the products according to the present invention. This process is illustrated by the following specific reaction equation which shows the method preferably used for the above synthesis as reaction I. Reaction 1

R RA CR RA C

Ri R 2 A R 2 _ X base) ^^ (I Vl (IIB) (IM B Dans le schéma précité, X, Y, R, RI, R 2, A, B et C sont tels que définis dans la Formule I.  Embedded image In the above scheme, X, Y, R, R 1, R 2, A, B and C are as defined in Formula I.

Ce procédé implique essentiellement le chauffage de l'halopyridine substi-  This process essentially involves heating the halopyridine

tuée choisie avec l'indolylalkylaminopropanol intermédiaire (IIB) convena-  selected with the intermediate indolylalkylaminopropanol (IIB)

ble en présence d'une base, dans un milieu réactionnelcomprenant un liquide organique inerte dans des conditions douces Des bases fortes classiques  in the presence of a base, in a reaction medium comprising an inert organic liquid under mild conditions Conventional strong bases

telles que t-butoxyde de potassium, hydroxyde de potassium, hydrure de so-  such as potassium t-butoxide, potassium hydroxide, sodium hydride

dium peuvent être employées quoique que l'hydrure de sodium soit employé  dium can be used even though sodium hydride is used

de préférence De même, n'importe quels liquides organiques inertes peu-  In the same way, any inert organic liquids can

vent être choisis en tant que milieu de réaction ou encore la cyanopyridine et l'indolylalkylaminopropanol peuvent être amenés à réagir tels quels  may be selected as a reaction medium or cyanopyridine and indolylalkylaminopropanol may be reacted

en présence de la base A titre d'exemples non limitatifs de solvants con-  in the presence of the base As non-limiting examples of solvents con-

venables, on peut citer benzène, toluène, tétrahydrofurane,dibutyléther, diméthoxyéthane, etc Les températures réactionnelles convenables sont comnprises entre 20 et 80 C L'addition d'un éther couronne convenable, par  Suitable benzene, toluene, tetrahydrofuran, dibutyl ether, dimethoxyethane, etc. The suitable reaction temperatures are between 20 and 80 ° C. The addition of a suitable crown ether, for example

exemple 18-couronne-6 éther aide à la mise en oeuvre de la réaction.  Example 18-crown-6 ether assists in carrying out the reaction.

Les produits de formule I dans lesquels Y et/ou C sont un groupe hydroxy, sont préparés par clivage du précurseur méthoxy correspondant  The products of formula I in which Y and / or C are hydroxy are prepared by cleavage of the corresponding methoxy precursor.

ainsi qu'il est montré dans la réaction 2.  as shown in reaction 2.

Réaction 2 Pl 2 e B Br y R 1 2Reaction 2 Pl 2 e B Br y R 1 2

OR 2 OROR 2 OR

B OB O

BB

D'autres méthodes de synthèse conduisant à la conversion en produits hy-  Other methods of synthesis leading to conversion into hy-

droxylés, telle que l'hydrogénolyse de précurseurs benzyloxy sont bien connues de l'homme de l'art et peuvent être également appliquées dans ce cas. Les halopyridines convenant à la mise en oeuvre de cette réaction sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées à l'aide des  Suitable hydroxyloxides, such as the hydrogenolysis of benzyloxy precursors, are well known to those skilled in the art and may also be applied in this case. Halopyridines suitable for carrying out this reaction are commercially available or can be prepared using the

méthodes classiques telles que c 1 lles qui sont indiquées dans la littéra-  classical methods such as those indicated in the literature.

ture technique La préparation des pyridines trisubstituées qui leur sont apparentées est,décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 329 351 délivré le 11 mai 1982 à Baldwin, et al et dont la totalité du contenu  The preparation of the corresponding trisubstituted pyridines is described in United States Patent 4,329,351, issued May 11, 1982 to Baldwin, et al., the entire contents of which are hereby incorporated by reference.

est indiquée ici à titre de référence.  is shown here for reference.

Les indolylalkylaminopropanols intermédiaires (IIB; R = H), inter-  Intermediate indolylalkylaminopropanols (IIB, R = H),

médiaires produits par synthèse préférés sont préparés de façon conve-  Preferred synthetic products are prepared in a suitable manner.

nable par réaction d'uneindolylalkylamine substituée(III) approprieeavec  by reaction of a substituted indolylalkylamine (III) appropriate with

le 3-chloro-1,2-propanediol dans de l'alcool au reflux contenant du carbo-  3-chloro-1,2-propanediol in refluxing alcohol containing carbon

nate de sodium Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle 3.  sodium nate This process is illustrated by reaction equation 3.

Réaction 3Reaction 3

R 1 R 2R 1 R 2

C Base Ho A%<N Cl + H 2 N HO/C 1 + H 2 A Alcool ,,OH  C Base Ho A% <N Cl + H 2 N HO / C 1 + H 2 A Alcohol ,, OH

B BB B

(III) (IIB)(III) (IIB)

Dans ce schéma réactionnel 3, les groupes RI, R 2, A, B et C sont tels que définis dans la formule I. Les produits de formule I selon la présente invention dans lequels R est autre qu'un atome d'hydrogène, sont préparés de façon convenable par traitement du produit de formule I correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène par un agent d'acylation convenable tel qu'un halogénure d'acyle entre autres lechlorure d'undecanoyle, le chlorure de pivaloyle,  In this reaction scheme 3, the groups R 1, R 2, A, B and C are as defined in formula I. The products of formula I according to the present invention in which R is other than a hydrogen atom, are suitably prepared by treatment of the corresponding product of formula I wherein R is a hydrogen atom with a suitable acylating agent such as acyl halide, inter alia undecanoyl chloride, pivaloyl chloride,

le chlorure de benzoyle, le chlorure de para-méthoxybenzoyle ou des anhy-  benzoyl chloride, para-methoxybenzoyl chloride or anhy-

drides tels que l'anhydride acetique et similaire La réaction est illustree par le schéma réactionnel suivant indiqué comme réaction 4: Réaction 4 o  such as acetic anhydride and the like The reaction is illustrated by the following reaction scheme indicated as reaction 4: Reaction 4

R R 2 CR R 2 C

Y < C e Y R-c-cl R 2 R 1 + ouY <C e Y R-c-cl R 2 R 1 + or

OH, (R-C) OOH, (R-C) O

B t OR B Les indolylalkylamines (If I) sont décritesdans les brevets et articles  B t OR B Indolylalkylamines (If I) are described in patents and articles

de Kreighbaum, et al précités dont la totalité de la description est indi-  Kreighbaum, et al., the entire description of which is indi-

quee ici à titre de référence ainsi que le contenu des références qui y  here as a reference as well as the contents of the references that

sont indiquées Quoique ces procédés dont on donne les références biblio-  Although these methods are given bibliographic references, they are

graphiques ci-dessus soient applicables à la préparation d'autres indolyl-  graphs above are applicable to the preparation of other indolyl-

alkylamines intermédiaires non spécifiquement décrits mais qui conviennent  Intermediate alkylamines not specifically described but which are suitable

en tant qu'intermédiaires pour la présente invention, on reporte ci-  as intermediates for the present invention, reference is made hereinafter

dessous la synthèse des composés de formule III à titre d'exemple supplé-  below the synthesis of compounds of formula III as an additional example

mentaire. Les composés selon la présente invention peuvent être mis sous des formules convenant à des usages pharmaceutiques classiques pour conduire à  mentary. The compounds according to the present invention can be formulated into formulas suitable for conventional pharmaceutical uses to lead to

l'obtention de compositions pharmaceutiques et notamment en forme de dose-  obtaining pharmaceutical compositions and in particular in the form of

unitairescomprenant par exemple des pilules, capsules, poudres, granules, émulsions, suspensions et similaires Les préparations solides contiennent  unitsincluding, for example, pills, capsules, powders, granules, emulsions, suspensions and the like

l'ingrédient actif en mélange avec des excipients pharmaceutiquement accep-  the active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable excipients

tables et non toxiques tels que des diluants inertes, par exemple carbonate de calcium, carbonate de sodium, lactose, phosphate de calcium ou phosphate de sodium; des agents de granulation et de désintegration tels que par exemple mais, amidon ou acide alginique; des agents de liaison par exemple amidon, gélatine ou acacia; et des agents de lubrification par exemple stearate de magnésium, acide stearique ou talc Les comprimés peuvent ne  non-toxic and non-toxic such as inert diluents, for example calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulation and disintegrating agents such as, for example, starch or alginic acid; binding agents, for example starch, gelatin or acacia; and lubricating agents for example magnesium stearate, stearic acid or talc Tablets may not

pas être revêtus ou encore être revêtus par des techniques connues de fa-  not be coated or coated with known techniques of

çon à éviter leur désintegration et leur absorption dans le transit gas-  avoid their disintegration and absorption in the transit

trointestinal et ainsi assurer une action soutenue pendant une longue  trointestinal and thus ensure sustained action for a long time

période de temps.period of time.

i 1 Des préparations liquides convenant à l'administration parentérale  Liquid preparations suitable for parenteral administration

comprennent des solutions de suspensiorsou émulsions des composés de for-  include suspension solutions or emulsions of

mule I Les suspensions aqueuses-des formes de dosage pharmaceutique des composés de formule I contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques connus pour être utilisés avec avantage dans la fabrication de suspensions aqueuses De tels excipients sont par exemple des agents de suspension tels que carboxyméthylcellulose de sodium, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, alginate de sodium, polyvinyl pyrrolidone,  The aqueous suspensions of pharmaceutical dosage forms of the compounds of formula I contain the active ingredient in admixture with one or more pharmaceutically acceptable and non-toxic excipients known to be of advantage in the manufacture of aqueous suspensions. such excipients are, for example, suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone,

gomme adragante et gomme acacia Des agents d'humidification ou de déga-  gum tragacanth and gum acacia Agents for humidifying or degenerating

gement convenables sont des phosphatures existant à l'état naturel tels  are naturally occurring phosphates such as

que par exemple lécithine, stéarate de polyoxyéthylène.  as for example lecithin, polyoxyethylene stearate.

Les suspensions non-aqueuses peuvent être préparées par mise en suspension de l'ingrédient actif dans une huile végétale par exemple l'huile d'olive, l'huile de sésame, ou l'huile de noix de coco, ou dans une huile minérale par exemple la paraffine liquide Les suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que cire d'abeille, paraffine dure ou  The non-aqueous suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example olive oil, sesame oil, or coconut oil, or in a mineral oil. for example liquid paraffin The suspensions may contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or

alcool ctylique Des agents édulcorants et de parfum, généralement uti-  acrylic alcohol Sweetening and fragrance agents, generally

lisés dans les compositions pahrmaceutiques, peuvent également être com-  in the pharmaceutical compositions, may also be

pris tels que saccharine, cyclamate de sodium, sucre et caramel pour  taken such as saccharin, sodium cyclamate, sugar and caramel for

conduire à l'obtention de préparations orales ayant du goût Les composi-  lead to obtaining tasteful oral preparations.

tions peuvent également contenir d'autres agents d'absorption, agents de  may also contain other absorption agents,

stabilisation, agents d'humidification et tampons.  stabilization, humidifying agents and buffers.

Les composés conformes à la présente invention, leur méthode de  The compounds according to the present invention, their method of

préparation et leur activité biologique apparaîtront de façon plus détail-  preparation and their biological activity will appear in more detail

lée à l'analyse des exemples suivants et des revendications jointes qui  analysis of the following examples and the attached claims which

sont données à titre uniquement illustratif et ne doivent en aucune façon être considérés comme limitant l'invention quant à sa portée ou à sa valeur Dans les exemples qui suivent utilisés pour illustrer le procédé de synthèse précité, les températures sont exprimées en degré Cels Ius ( ) ,  are given for illustrative purposes only and should in no way be considered as limiting the scope or value of the invention. In the examples which follow, used to illustrate the aforementioned synthesis process, the temperatures are expressed in degrees Celsius ( ),

et les points d'ébullition sont donnés sans correction Les caractéristi-  and the boiling points are given without correction The characteristics

ques des spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques < 6 exprimé en tant que parties par million (ppm 4, le têtraméthylsilàne (TMS) étant utilisé en tant que référence Les zones relatives indiquées au cours des différents déplacements des données de  Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra refer to chemical shifts <6 expressed as parts per million (ppm 4, with tetramethylsilene (TMS) being used as a reference. The relative areas indicated during the various data displacements of

spectre RMN H correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonc-  H NMR spectrum correspond to the number of hydrogen atoms of a functional type.

tionnel particulier dans la molécule La nature des déplacements pour ce qui concerne leur multiplicité est indiqué sous la forme (bs) singulet  The nature of displacements with respect to their multiplicity is indicated as (bs) singlet

large, (s) singulet, (m) multiplet, ou (d) doublet.  broad, (s) singlet, (m) multiplet, or (d) doublet.

Les abréviations employées sont DMSO-d 6: deutérodiméthylsulfoxyde, CD C 13:  The abbreviations employed are DMSO-d 6: deuterodimethylsulfoxide, CD C 13:

deutérochloroformnie et autrement sont classiques Les descriptions des  deuterochloroformnia and otherwise are classic descriptions of

spectres infrarouges (IR) incluent uniquement les nombres d'ondes d'absorp-  Infrared (IR) spectra include only the absorbing wave numbers

tion (cm-') ayant les valeurs d'identification de groupe fonctionnel. Les déterminations infrarouges sont effectuées sur un milieu dans lequel le diluant est du bromure de potassium (K Br) Les analyses élémentaires  tion (cm- ') having the functional group identification values. The infrared determinations are carried out on a medium in which the diluent is potassium bromide (K Br) Elemental analyzes

sont indiquées en tant que pourcentage en poids.  are given as percentage by weight.

Synthèses intermédiairesIntermediate syntheses

A Intermédiaires de formule III.Intermediates of formula III.

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

3-( 2-amino-2-méthylpropyl)-6-méthoxyindole | (RI = R 2 = Me, A et B = H, C = 6-Me O) A 15,2 ml d'une solution aqueuse refroidie à 25 % de diméthylamine sont ajoutés, successivement et sous agitation et refroidissement continu, les produits suivants: 16,9 ml, d'acide acétique, 7,2 ml de formaldehyde à 37 %,  3- (2-amino-2-methylpropyl) -6-methoxyindole | (Ri = R 2 = Me, A and B = H, C = 6-Me O) To 15.2 ml of an aqueous solution cooled to 25% of dimethylamine are added, successively and with stirring and continuous cooling, the products 16.9 ml, acetic acid, 7.2 ml of 37% formaldehyde,

27 ml d'éthanol à 95 %.27 ml of 95% ethanol.

La solution agitée résultante est maintenue à -5-0 Cà l'aide d'un bain de réfrigération tandis qu'on ajoute, par parties, 10,0 g ( 0,07 mole) de 6-méthoxyindole Le mélange est agité et chauffé graduellement à 30 sur une période de 30 minutes, puis maintenu à 30 C sous agitation durant 3 heures supplémentaires Le mélange réactionnel est alors refroidi à 10-15 C et acidifié par addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Le mélange acide est décoloré (Darco G-60), filtré et le filtrat est rendu  The resulting stirred solution is kept at -5 ° C. with a cooling bath while 10.0 g (0.07 mole) of 6-methoxyindole is added in portions. The mixture is stirred and heated. gradually to 30 over a period of 30 minutes, then maintained at 30 C with stirring for 3 additional hours The reaction mixture is then cooled to 10-15 C and acidified by adding 170 ml of 2N hydrochloric acid. The acid mixture is discolored (Darco G-60), filtered and the filtrate is rendered

basique à l'aide de 245 ml de Na OH à 20 % tout en étant refroidi et agité.  with 245 ml of 20% NaOH while cooling and stirring.

On obtient un précipité brun huileux que l'on soumet à une extraction à l'éther, puis lave les extraits à l'aide d'eau, les sèche sur Mg SO 4 et les concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu brun huileux ( 14 g) Le résidu est recristallisé dans l'isopropyléther et l'héxane et on obtient ainsi 9 g (rendement 65 %) de 6-méthoxygramine sous forme d'un solide brun  An oily brown precipitate is obtained which is subjected to extraction with ether, then the extracts are washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated to a residue. oily brown (14 g) The residue is recrystallized from isopropyl ether and hexane to give 9 g (65% yield) of 6-methoxygramine as a brown solid.

dont le point de fusion est de 88-90 C.  whose melting point is 88-90 C.

Un mélange'formé de 7,7 g ( 0,04 mole) de 6-méthoxygramine, de 26,5 g ( 0, 03 mole) de 2-nitropropane et de 1,7 g ( 0,04 mole) de pellets de Na OH, est maintenu au reflux sous atmbnosphère d'azote durant 3 à 5 heures Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, acidifié par addition d'acide acétique à 10 % et extrait à l'aide d'éther Les extraits éthérés sont lavés à l'aide d'eau, séchés sur Mg SO 4 et concentrés sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu La recristallisation du résidu dans le mélange alcool isopropylique/eau conduit à l'obtention de 7,6 g (rendement 80 %) de 3-( 2-méthyl-2-nitropropyl)-6-méthoxyindole sous forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 98-100 C. Le composé de nitropropylindole et du nickel de Raney activé ( 4,2 g) sont combinés dans 80 ml d'éthanol à 95 % et chauffés à température du reflux Le chauffage est arrêté au moment o l'on commence à ajouter goutte à goutte de l'hydrate d'hydrazine à 85 % ( 7,8 g) dans 8 ml d'éthanol à 95 % Le mélange réactionnel est alors chauffé à température du reflux durant 2 heures, puis refroidi à température ambiante puis filtré Le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile résiduelle qui se solidifie lentement et que l'on recristallise dans le mélange acétate  A mixture of 7.7 g (0.04 mole) of 6-methoxygramine, 26.5 g (0.03 mole) of 2-nitropropane and 1.7 g (0.04 mole) of The reaction mixture is refluxed under a nitrogen atmosphere for 3 to 5 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, acidified by addition of 10% acetic acid and extracted with ether. The ethereal extracts are washed. with water, dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum until a residue is obtained. Recrystallization of the residue from the isopropyl alcohol / water mixture gives 7.6 g (yield 80%) of 3- (2-methyl-2-nitropropyl) -6-methoxyindole as a brown solid having a melting point of 98-100 C. The compound of nitropropylindole and activated Raney nickel (4 2 g) are combined in 80 ml of 95% ethanol and heated to reflux temperature. The heating is stopped when hydrazine hydrate is started to be added dropwise. at 85% (7.8 g) in 8 ml of 95% ethanol. The reaction mixture is then heated at reflux temperature for 2 hours, then cooled to room temperature and then filtered. The filtrate is concentrated to obtain a residual oil that slowly solidifies and is recrystallized from the acetate mixture

d'éthyle/étherisopropylique ce qui conduit à l'obtention de 4,2 g de pro-  of ethyl / etherisopropyl, which leads to the production of 4.2 g of

duit présentant un point de fusion de 125-128 C.  duit having a melting point of 125-128 C.

EXEMPLE 2EXAMPLE 2

t 12-( 2-amino-2-méthylpropyl)indole (RI = R 2 = Me, A, B, et C = H)  12- (2-amino-2-methylpropyl) indole (R1 = R 2 = Me, A, B, and C = H)

Une solution comprenant 10,0 g ( 0,06 mole) d'acide indole-2-carbo-  A solution comprising 10.0 g (0.06 mole) of indole-2-carboxylic acid

xylique et 20,0 g ( 0,17 mole) de chlorure de thionyle dans 130 ml de Et 20  xyl and 20.0 g (0.17 mol) of thionyl chloride in 130 ml of Et 2 O.

sec est agitée durant 12 à 18 heures à température ambiante et sous atmos-  Dry is stirred for 12 to 18 hours at room temperature and under atmospheric pressure.

phère d'azote Le mélange réactionnel est filtré puis le filtrat est con-  The reaction mixture is filtered and the filtrate is then filtered.

centré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml de Et 20 sec La solution éthérée est traitée par 80 ml de diméthylamine dans 90 ml de Et 20 Le mélange réactionnel éthéré est concentré à sec et le résidu cristallisé dans l'alcool isopropylique Le solide est isolé par filtration, on obtient ainsi 4,0 g (rendement 34 %) du 2-indolylamide  The ethereal solution is treated with 80 ml of dimethylamine in 90 ml of Et 2. The ethereal reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is concentrated to dryness. crystallized residue in isopropyl alcohol The solid is isolated by filtration, thus obtaining 4.0 g (yield 34%) of 2-indolylamide

dont le point de fusion est de 181-183 C.  whose melting point is 181-183 C.

L'amide est dissoute dans 100 ml de THF et la solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée comprenant 3 g d'hydrure d'aluminium  The amide is dissolved in 100 ml of THF and the solution is added dropwise to a stirred suspension comprising 3 g of aluminum hydride.

lithium dans 50 ml de THF sous atmosphère d'azote Apres chauffage à tem-  lithium in 50 ml of THF under a nitrogen atmosphere.

pérature du reflux durant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et décomposé par une petite quantité d'eau et une solution de Na OH diluée, Le mélange est filtré, puis le filtrat concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux qui est repris dans l'éthanol absolu et traité par un léger excès de sulfate de diméthyle La solution alcoolique résultante est agitée à température ambiante durant 4 heures, puis concentrée sous vide à sec; on obtient ainsi à titre de résidu le sel quaternaire de triméthylamine. 3,0 g ( 0,01 mole) du sel quaternaire brut sont combinés à 2,0 g ( 0,05mole) de pellets de Na OH et 15 ml de 2- nitropropane puis le mélange est chauffé à temperature du reflux sous atmosphère d'azote -durant  Refluxed for 2 hours, the reaction mixture was cooled and decomposed with a small amount of water and a dilute NaOH solution. The mixture was filtered and the filtrate concentrated until an oily residue was obtained. is taken up in absolute ethanol and treated with a slight excess of dimethyl sulphate. The resulting alcoholic solution is stirred at ambient temperature for 4 hours and then concentrated under vacuum to dryness; the quaternary salt of trimethylamine is thus obtained as a residue. 3.0 g (0.01 mol) of the crude quaternary salt are combined with 2.0 g (0.05 mol) of pellets of NaOH and 15 ml of 2-nitropropane, and the mixture is then heated at reflux temperature under an atmosphere of Nitrogen

une heure Le mélange épais sombre résultant est refroidi, dilué par addi-  hour The resulting dark thick mixture is cooled, diluted by

tion, acidifié par de l'acide acétique jusqu'à un p H de l'ordre d'environ 6, puis soumis à une extraction à l'aide de Et 20 Les extraits éthérés  acidified to about pH 6, then extracted with Et 2

sont combinés, lavés à l'aide d'eau, séchés sur Mg SO 4 et concentrés jus-  are combined, washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated

* qu'à l'obtention d'un résidu sombre que l'on chromatographie sur une* that to obtain a dark residue that is chromatographed on a

colonne de silice, l'éluant consistant en chlorure de méthylène L'élimi-  column of silica, the eluent consisting of methylene chloride

nation du chlorure de méthylène et la recristallisation de la matière brute dans le mélange alcool isopropylique/eau conduit à l'obtention de 0, 4 g de 2-( 2-méthyl-2-nitropropyl)indole sous forme d'un solide coloré  methylene chloride and the recrystallization of the raw material from the isopropyl alcohol / water mixture gives 0.4 g of 2- (2-methyl-2-nitropropyl) indole in the form of a colored solid.

crémeux dont le point de fusion est de 102-103 C.  creamy with a melting point of 102-103 C.

La réduction de ce produit nitré à l'aide de nickel de Raney et d'hydrazine conformément au procédé utilisé dans l'Exemple 1 précité, conduit àl'indoalkylamine recherché sous forme d'un solide blanc de  The reduction of this nitrated product with Raney nickel and hydrazine according to the process used in the above Example 1, leads to the desired indoalkylamine in the form of a white solid of

point de fusion de 130-133 C.melting point 130-133C.

Des exemples supplémentaires d'indolalkylamine sont susceptibles d'être obtenus et sont donnés dans le tableau I. Tableau I Indolalkylamines 2 A C R H 2 N l R 2  Additional examples of indolalkylamine are obtainable and are given in Table I. Table I Indolalkylamines 2 A C R H 2 N 1 R 2

BB

(III) Exemple R R 2 A B C 3 Me H 3-H Me H 4 Me Me 2-Me H H 5 Me Me 2-H H 5-Br 6 Me Me 2-H H 5-O Me 7 H Me 2-H H H 8 H Me 2-Me Me 5-O Pr 9 Hi Me 3Me Me 5-Br 10 Me Me 2-H H 6-O Me 11 Me H 2-Et H 4-Cl Me H 2-H H 7-O Me  (III) EXAMPLE RR 2 ABC 3 Me H 3 -H Me H 4 Me Me 2-Me HH 5 Me Me 2 -HH 5-Br 6 Me Me 2 -HH 5 -O-M Me 7 H Me 2 -HHH 8 H Me 2-Me Me 5-O Me 9 Me Me 2 -HH 6 Me Me 2 Me H 2 -H 2 HH-HH 7 -O-Me

B. Intermédiaires de formule II.B. Intermediates of formula II.

EXEMPLE 13EXAMPLE 13

Hydrate de 3-{l( 2-( 3-indolyl)-1,1-diméthyléthyll amino)-1,2-propanediol (IIB) Un mélange de 10,0 g ( 0,05 mole) d'a,a-diméthyl-B-( 3-indolyl)étha-  3- {1- (2- (3-Indolyl) -1,1-dimethylethylamino) -1,2-propanediol hydrate (IIB) A mixture of 10.0 g (0.05 mole) of a, a- dimethyl-B- (3-indolyl) ethanol

namine, de 11,3 g ( 0,11 mole) de Na 2 C 03, de 7,0 g ( 0,06 mole) de 3chloro-  11.3 g (0.11 mol) of Na 2 C 03, 7.0 g (0.06 mol) of 3-chloro

1,2-propanediol et de 250 ml d'Et OH est agité pendant une durée d'une nuit à température du reflux Après refroidissement, le mélange est filtré puis concentré sous vide Le résidu est dissous dans Et O Ac, décoloré à l'aide de Darco G-60, puis évaporé jusqu'à un volume de 100 ml La solution donne lieu à un dépôt consistant en un solide blanc que l'on recristallise dans Et O Ac; on obtient ainsi 7,7 g (rendement 55 %) d'un produit dont le point de fusion est de 112-114 C Cette matière cristallise avec un cinquième  1,2-propanediol and 250 ml of EtOH is stirred for one night at reflux temperature. After cooling, the mixture is filtered and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in EtOAc, decolourized at room temperature. using Darco G-60, then evaporated to a volume of 100 ml The solution gives rise to a deposit consisting of a white solid which is recrystallized from EtOAc; This gives 7.7 g (55% yield) of a product whose melting point is 112-114 C. This material crystallizes with a fifth

de mole d'eau.of mole of water.

En utilisant d'autres intermédiaires de formule III, dans ce pro-  By using other intermediates of formula III, in this

cédé ou dans un procédé similaire, on obtient aisément une variété d'in-  assigned or in a similar process, a variety of

termédiaires de formule IIB.intermediates of formula IIB.

Synthèses des produitsProduct overviews

EXEMPLE 14EXAMPLE 14

Chlorhydrate de 2-{ 2-hydroxy-3-{l 2-( 1 H-indol-3-yl) 1,1diméthyléthyllamino}propoxy}-3-pyridinecarbonitrile I (Y = H X = CN, R = H, RI et R 2 = Me, A, B, et C=H) 47,3 g ( 0,18 mole) de 3-{l 2-( 3indolyl)-1,1-diméthyléthyllamino) -1,2-propanediol et 7,6 g d'une dispersion à 57 % dans l'huile, (soit 0,18 mole) d'hydrure de sodium sont agités dans 2,5 litres de toluène et chauffés à 70 C durant 3 heures sous atmosphère d'azote Le mélange est alors laissé à refroidir à température ambiante tout en étant agité et on lui ajoute successivement 0,5 g de 18-couronne-6 éther, 62,1 g de K 2 C 03 anhydre pulvérulent sous forme de poudre ( 0,45 mole) et 25,0 g ( 0,18 mole) de 2-chloro-3- cyanopyridine, puis l'ensemble est agité durant 42 heures supplémentaires La concentration en sec conduit à un résidu  2- {2-Hydroxy-3- {1- (1H-indol-3-yl) -1,1-dimethylethyl) propoxy} -3-pyridinecarbonitrile hydrochloride (Y = HX = CN, R = H, RI and R); 2 = Me, A, B, and C = H) 47.3 g (0.18 mol) of 3- {1- (3indolyl) -1,1-dimethylethyllamino) -1,2-propanediol and 7.6 57% of the dispersion in oil (0.18 mol) of sodium hydride are stirred in 2.5 liters of toluene and heated at 70 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture is then allowed to cool to room temperature while being stirred and successively added 0.5 g of 18-crown-6 ether, 62.1 g of anhydrous K 2 C0 3 powder in powder form (0.45 mole) and 25.0 g (0.18 mol) of 2-chloro-3-cyanopyridine, then the whole is stirred for an additional 42 hours. The concentration in dryness leads to a residue.

que l'on sépare entre une phase d'eau chaude et Et O Ac Apres refroidisse-  that separates between a phase of hot water and Et O Ac After cooling

ment à température ambiante, la couche aqueuse est séparée, lavée à l'ai-  at room temperature, the aqueous layer is separated, washed with water,

de Et O Ac supplémentaire puis le produit du lavage est combiné à la cou-  of Et O Ac additional then the product of the wash is combined with the cou-

che de Et O Ac originale Les mélanges dans Et O Ac sont séchés sur Mg SO 4  The original Et O Ac mixtures in Et O Ac are dried on Mg SO 4

et concentrés à chaud à environ la moitié de leur volume Après refroidis-  and concentrated hot to about half of their volume After cooling

sement, ils précipitent un solide que l'on isole par filtration; on obtient  they precipitate a solid which is isolated by filtration; we obtain

ainsi environ 41 g (rendement 62 %) du produit de base brut.  thus about 41 g (62% yield) of the crude base product.

La conversion de la base en le chlorhydrate est effectuée par trai-  The conversion of the base to the hydrochloride is carried out by

tement d'une solution dans l'alcool isopropylique de la base avec H Cl-  solution in isopropyl alcohol of the base with HCl

éthanolique La recristallisation du chlorhydrate brut dans l'éthanol absolu conduit à l'obtention d'un solide blanc dont le point de fusion est de 181-183 C. A l'analyse, pour le produit présentant la formule:  ethanolic Recrystallization of the crude hydrochloride in absolute ethanol leads to the production of a white solid whose melting point is 181 ° -183 ° C. For analysis, for the product having the formula:

C 21 H 4 N 402,HC 1C 21 H 4 N 402, HC 1

on obtient le résultat suivant:we obtain the following result:

C H NC H N

calculés: 62,92 6,29 13,98 trouvés: 62,85 6,29 14,04 RMN (DMSO-d 6): 1,30 ( 6, s); 3,20 ( 4, mni); 3,99 ( 3, m); 6,02 '( 1, d{ 4,0 Hz}); 7,30 ( 6, mni); 8,31 ( 1, dd{ 2,0, 7,6 Hz)); 8,51 ( 1, ddt 2,0, 5,6 Hz}); 8,82 ( 1, bs); 9,32 ( 1, bs);  calculated: 62.92 6.29 13.98 found: 62.85 6.29 14.04 NMR (DMSO-d 6): 1.30 (6, s); 3.20 (4, mn); 3.99 (3, m); 6.02 '(1, d (4.0 Hz)); 7.30 (6, mn); 8.31 (1, dd (2.0, 7.6 Hz)); 8.51 (1, ddt 2.0, 5.6 Hz); 8.82 (1, bs); 9.32 (1, bs);

11,27 ( 1, bs).11.27 (1, bs).

IR (Kbr): 750, 1110, 1310, 1440, 1460, 1580, 1588, 2230, 2790, 2980,  IR (Kbr): 750, 1110, 1310, 1440, 1460, 1580, 1588, 2230, 2790, 2980,

et 3400 cm-1.and 3400 cm-1.

Préparation du cyclamate Le cyclamate peut être préparé par traitement de la base brute qui aété synthétisée ci-dessus ( 2 g de base brute) par l'acide cyclamique ( 1 g) dans 50 ml de méthanol La solution méthanolique est chauffée, filtrée puis le filtrat concentré sous vide; on obtient ainsi un résidu que l'on cristallise dans 10 ml d'acétonitrile La recristallisation du sel brut dans le mélange méthanol-acétonitrile conduit à l'obtention de  Preparation of Cyclamate The cyclamate can be prepared by treating the crude base which has been synthesized above (2 g of crude base) with cyclamic acid (1 g) in 50 ml of methanol. The methanolic solution is heated, filtered and then filtered. filtrate concentrated under vacuum; a residue is thus obtained which is crystallized in 10 ml of acetonitrile. The recrystallization of the crude salt in the methanol-acetonitrile mixture leads to obtaining

2 g d'un solide blanc dont le point de fusion est de 172-174 C.  2 g of a white solid whose melting point is 172-174 ° C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule: C 2 l H 24 N 402,C 6 H 13 N 035 on obtient le résultat suivant:  In the analysis, for the product having the formula: C 2 H 24 N 402, C 6 H 13 N 0 35, the following result is obtained:

C H NC H N

calculés: 59,65 6,87 12,89 trouvés: 59,74 6,77 12,82  calculated: 59.65 6.87 12.89 found: 59.74 6.77 12.82

EXEMPLE 15EXAMPLE 15

4-{ 2-hydroxy-3-1 l 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1-  4- {2-hydroxy-3-1-l- (1H-indol-3-yl) -1,1-

ldiméthyléthyl)aminolpropoxy}-3-pyridinecarbonitrile A l'aide du procédé de l'Exemple 14, en utilisant 10,4 g ( 0,04 mole) de 3-tl 2-( 3-indolyl)1,1-diméthyléthyljamino}-1,2-propanediol, 1,7 g  1-dimethylethyl) aminolpropoxy} -3-pyridinecarbonitrile Using the method of Example 14, using 10.4 g (0.04 mole) of 3-tl 2- (3-indolyl) 1,1-dimethylethylamino. 1,2-propanediol, 1.7 g

( 0,04 mole)d'hydrure de sodium, 550 ml de toluène, 5,5 g ( 0,04 mole) de -  (0.04 mole) sodium hydride, 550 ml toluene, 5.5 g (0.04 mole) of

4-chloro-3-cyanopyridine lcf Wieland et Biener, Chem Berichte, 96, pages 268-274, ( 1963)); 0,11 g de 18-couronne-6 éther et 13,7 g ( 0,1 mole) de K 2 C 03 anhydre pulvérulent, on obtient 15 g d'une matière ayant l'aspect d'une gomme Cette gomme subit une chromatographie sur colonne de silice,  4-chloro-3-cyanopyridine, Wieland, and Biener, Chem Berichte, 96, pp. 268-274, (1963)); 0.11 g of 18-crown-6 ether and 13.7 g (0.1 mole) of anhydrous K 2 C0 3 powder give 15 g of a substance having the appearance of an eraser. silica column chromatography,

éluée à l'aide de chlorure de méthylène ( 90 parties), méthanol ( 10 par-  eluted with methylene chloride (90 parts), methanol (10 parts

ties) et hydroxyde d'ammonium ( 1 partie) pour produire deux fractions. La deuxième fraction a être éluée contient 6,8 g d'une gomme que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi 5 g d'un solide  and ammonium hydroxide (1 part) to produce two fractions. The second fraction to be eluted contains 6.8 g of a gum which is recrystallized from ethyl acetate; 5 g of a solid are thus obtained

dont le point de fusion est de 124-126 C La recristallisation de ce maté-  whose melting point is 124-126 ° C. The recrystallization of this material

riau dans l'acetate d'ethyle conduit à l'obtention de 4,2 g d'un solide  in ethyl acetate leads to 4.2 g of a solid

blanc dont le point de fusion est de 126-128 C.  white with a melting point of 126-128 C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule:  On analysis, for the product having the formula:

C 21 H 24 N 402C 21 H 24 N 402

on obtient le résultat suivant:we obtain the following result:

C H NC H N

calculés: 69,21 6,64 15,38 trouvés: 69,42 6,75 15,65 RMN (DMSO-d 6): 1,00 ( 6, s); 1,55 ( 1, bs); 2,75 ( 4, m); 3,90 ( 1, m); 4,27 ( 2, m); 5,10 ( 1, bs); 7,25 ( 6, m); 8,64 ( 1, d{ 6,0 Hz});  calculated: 69.21 6.64 15.38 found: 69.42 6.75 15.65 NMR (DMSO-d 6): 1.00 (6, s); 1.55 (1, bs); 2.75 (4, m); 3.90 (1, m); 4.27 (2, m); 5.10 (1, bs); 7.25 (6, m); 8.64 (1, d (6.0 Hz));

8,78 ( 1, s); 10,82 ( 1, bs).8.78 (1, s); 10.82 (1, bs).

IR (K Br): 745, 1010, 1190, 1290, 1315, 1455, 1495, 1520, 1590, 2225,  IR (K Br): 745, 1010, 1190, 1290, 1315, 1455, 1495, 1520, 1590, 2225,

2970, et 3400 cm-1.2970, and 3400 cm-1.

EXEMPLE 16EXAMPLE 16

2-{ 2-hydroxy-3-({ 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1-  2- {2-hydroxy-3 - ({2- (1H-indol-3-yl) -1,1-

diméthyléthyl amino}propoxy} -3-pyridinecarboxamide  dimethylethylamino} propoxy} -3-pyridinecarboxamide

A l'aide d'un procéde similaire à celui qui est indique dans l'Exem-  Using a procedure similar to that indicated in the Ex-

ple 4 ci-dessus, 10,5 g ( 0,04 mole) de 3-{{ 2-( 3-indolyl)-1,1diméthyléthyll amino}-1,2-propanediol, 1,7 g ( 0,04 mole) d'hydrure de sodium, 400 ml de  above 4, 10.5 g (0.04 mol) of 3 - {{2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethylamino} -1,2-propanediol, 1.7 g (0.04 mol) ) sodium hydride, 400 ml of

toluène, 5,6 g ( 0,04 mole) de 2-chloronicotinamide, 0,11 g de 18couronne-  toluene, 5.6 g (0.04 mol) of 2-chloronicotinamide, 0.11 g of

6-éther et 13,8 g ( 0,1 mole) de K 2 C 03 anhydre pulvérulent sont amenés à réagir, ce qui conduit à l'obtention de 17 g d'une gomme résiduelle Cette gomme est chromatographiee sur une colonne de silice, l'éluant consistant en 90 parties de chlorure de méthylène, 10 parties de méthanol et 1 partie d'hydroxyde d'ammonium Les fractions contenant le produit sont combinées,  6-ether and 13.8 g (0.1 mole) of anhydrous K 2 C0 3 powder are reacted, which leads to the production of 17 g of a residual gum This gum is chromatographed on a silica column the eluent consisting of 90 parts of methylene chloride, 10 parts of methanol and 1 part of ammonium hydroxide The fractions containing the product are combined,

concentrées jusqu'à l'obtention d'un résidu que l'on cristallise dans l'a-  concentrated until a residue is crystallized in the a-

cetate d'éthyle; on obtient ainsi 5,2 g d'une matière dont le point de fusion est de 68-72 C et dont la recristallisation dans l'acétate d'éthyle  ethyl acetate; 5.2 g of a material whose melting point is 68-72 ° C. and whose recrystallization in ethyl acetate is thus obtained.

et le séchage dans un four sous vide conduit à l'obtention de 4 g d'un so-  and drying in a vacuum oven leads to 4 g of a solution.

lide blanc dont le point de fusion est de 131-133 C.  white lide with a melting point of 131-133 C.

A l'analyse, pour le produit présentant la formule:  On analysis, for the product having the formula:

C 21 H 26 N 403C 21 H 26 N 403

on obtient le résultat suivant:we obtain the following result:

C HC H

calculés: 65,95 6,86 14,65 trouvés: 65,80 6,85 14,31 RMN (DMSO-d 6): 1,03 ( 6, s); 2,77 ( 4, m); 3,95 ( 1, m); 4,46 ( 2, m); 7,20 ( 6, m); 7,81 ( 2, bs); 8,30 ( 2, d( 6,1 Hz});  calculated: 65.95 6.86 14.65 found: 65.80 6.85 14.31 NMR (DMSO-d 6): 1.03 (6, s); 2.77 (4, m); 3.95 (1, m); 4.46 (2, m); 7.20 (6, m); 7.81 (2, bs); 8.30 (2, d (6.1 Hz));

,85 ( 1, bs)., 85 (1, bs).

IR (K Br): 740, 780, 1100, 1235, 1430, 1460, 1585, 1670, 2970, 3330  IR (K Br): 740, 780, 1100, 1235, 1430, 1460, 1585, 1670, 2970, 3330

et 3470 cm-1.and 3470 cm-1.

EXEMPLE 17EXAMPLE 17

Conversion des dérivés méthoxy en dérivés hydroxy procédés généraux On dissout le dérivé métho-xy dans le chlorure de méthylène et agite sous atmosphère d'azote, tout en maintenant le mélange refroidi à l'aide  Conversion of Methoxy Derivatives to Hydroxy Compounds General Processes The methoxy derivative is dissolved in methylene chloride and stirred under a nitrogen atmosphere, while maintaining the mixture cooled using

d'un bain de glace On ajoute, goutte à goutte, 3 équivalents de tribro-  An ice bath is added dropwise 3 equivalents of trihydro-

mure de bore dans une solution de chlorure de méthylène Après cette ad-  boron in a solution of methylene chloride.

dition, on enlève le bain de glace et poursuit l'agitation du mélange réac-  tion, the ice bath is removed and the reaction mixture

tionnel à température ambiante durant 6 à 8 heures On refroidit à nouveau  at room temperature for 6-8 hours Cooled again

le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace, puis on décompose l'ex-  the reaction mixture with an ice bath and then decomposing the

cès de réactif par addition d'un excès d'H 20 goutte à goutte, ce qui pro-  reagent by adding an excess of H dropwise, which

voque la production d'une matière gommeuse qui précipite La phase sur-  the production of a gummy material that precipitates the

nageante est séparée par décantation de la matière gommeuse que l'on rince à l'aide de deux parties d'eau La gomme est dissoute dans de l'eau chaude, traitée par du charbon actif Darco, filtrée et le filtrat refroidi est rendu basique par addition de dioxyde d'ammonium jusqu'à obtention d'un p H d'environ 8 Le précipité résultant est filtré, lavé à l'aide d'eau, séché put purifié ultérieurement par chromatographie sur une colonne de gel  nageante is separated by decantation of the gummy material which is rinsed with two parts of water The gum is dissolved in hot water, treated with Darco activated carbon, filtered and the cooled filtrate is made basic by adding ammonium dioxide until a pH of about 8 is obtained. The resulting precipitate is filtered off, washed with water, dried and further purified by chromatography on a gel column.

de silice et élution à l'aide de 90 parties de CHC 13, 10 parties de métha-  of silica and elution with 90 parts of CHCl 3, 10 parts of methacrylate

nol et 1 partie de NH 40 H La concentration des fractions contenant le pro-  and 1 part of NH 40 H The concentration of the fractions containing the

duit conduit à l'obtention d'un résidu que l'on recristallise dans un mé-  duit leads to the production of a residue which is recrystallised in a

lange éthanol-eau; on obtient ainsi le dérivé hydroxy pur.  ethanol-water mixture; the pure hydroxy derivative is thus obtained.

En partant des pyridine et indolylalkylamine convenables, il est  Starting from the appropriate pyridine and indolylalkylamine, it is

possible de produire, par synthèse, des exemples supplémentaires de compo-  possible to produce, by synthesis, additional examples of

sés de formule 1, en opérant suivant pratiquement les mêmes procédures que celles qui sont décrites ci-dessus Certains produits additionnels, de formule I, susceptibles d'être préparés par synthèse sont consignés  Formula 1, practicing substantially the same procedures as described above Certain additional products, of formula I, which can be prepared synthetically are reported

dans le tableau 2.in Table 2.

G dans ces formules représente le 9 roupe: qui est évidemment fonction de l 'intermédiaire III choisi (cf exemples l à 12).  G in these formulas represents the 9 roup: which is obviously a function of the intermediate III chosen (see examples 1 to 12).

TABLEAU 2TABLE 2

Exempl e Formule Exeniple FormuleExemplary Formula Exeniple Formula

F O>-NCF O> -NC

t, 3 o o # I F CNH Me I OHt, 3 o o # I F CNH Me I OH

CONH 2CONH 2

OH CHOOH CHO

-N O-' " 1 NN-N O- '"1 NN

OHOH

F CNF CN

N ON HON ON HO

CONH 2CONH 2

OCCU i 3 O NG OH CF 3 OC Ph Ie O OHOCCU i 3 O NG OH CF 3 OC Ph Ie O OH

N -CHON -CHO

11 (::) NG11 (: :) NG

OH CO Ne OCE t i, O 19 23 Tests de détermination biologique  OH CO OCE t i, O 19 23 Biological determination tests

Ces tests biologiques sont utilisés pour déterminer le profil cardio-  These biological tests are used to determine the cardio-

vasculaire d'un certain nombre de composés de formule I tant dans leur  of a number of compounds of formula I both in their

activité de vasodilatateur que dans leur activité de blocage béta-adréner-  vasodilator activity only in their beta-adrenergic blocking activity.

gique.cal.

EXEMPLE 31EXAMPLE 31

L'efficacité des agents anti-hypertenseurs, autres que les agents de blocage récepteurs béta-adrénergiques, est en général déterminée chez  The efficacy of antihypertensive agents, other than beta-adrenergic receptor blocking agents, is generally determined in

le rat spontanément hypertendu Les valeurs de pression sanguine sont dé-  the spontaneously hypertensive rat The blood pressure values are de-

terminée sur les animaux testés préalablement puis 24 h après administration des doses orales de 50 mg/kg de composés testés Le pourcentage de variation  completed on animals previously tested and then 24 hours after oral doses of 50 mg / kg of test compounds The percentage of variation

observé dans le rythme cardiaque est également noté Une chute de la pres-  observed in the heart rhythm is also noted A fall of the pres-

sion sanguine de l'ordre de 19-à 24 mm de mercure est considérée comme "questionnable" Les indications "active" et "inactive" correspondent à  blood pressure in the range of 19 to 24 mm of mercury is considered "questionable". The "active" and "inactive"

des diminutions supérieures ou inférieures à cette gamme de valeur.  decreases greater or less than this value range.

EXEMPLE 32EXAMPLE 32

Des ratsaux ganglions maintenus bloqués par 1 'angiotensine sont uti-  Ganglion rats maintained blocked by angiotensin are used.

lisés dans des tests de détermination de l'activité vasodilatatrice des composés Des variations-en pourcentage de la pression sanguine chez les rats anesthésiés 30 minutes après leur avoir administré les doses par  In percentile blood pressure tests in anesthetized rats 30 minutes after dosing with

voie intraveineuse sont déterminées Les doses administrées par voie intra-  Intravenous routes are determined. The doses administered intravenously

veineuse contiennent le composé testé à raison de 3 mg/kg de poids de corps L'activité limite est définie en tant que 15 à 20 % de chute de la  Venous contain the tested compound at a rate of 3 mg / kg body weight Limit activity is defined as 15 to 20% fall of the

pression sanguine mesurée 30 minutes après l'administration Les indica-  measured blood pressure 30 minutes after administration.

tions "active" et "inactive" sont des valeurs supérieures ou inférieures  "active" and "inactive" are higher or lower values

à ce domaine de valeur.to this area of value.

EXEMPLE 33EXAMPLE 33

La pression sanguine diastolique et les réponses du rythme cardiaque à une dose déterminée fixée d'isoprotérénol utilisé en tant que témoins,  Diastolic blood pressure and cardiac rhythm responses at a fixed fixed dose of isoproterenol used as controls,

sont déterminées avant puis 15 minutes après administration de doses gra-  are determined before and after 15 minutes after

duées du composé testé, l'administration se faisant par voie intra-  of the test compound, the administration being carried out intra-

veineuse sur un intervalle de 3 minutes à des chiens anesthésiés Une par-  vein over a 3-minute interval to anesthetized dogs.

tie d'une artère fémorale et d'une veine sont catérisées pour déterminer la pression sanguine et pour administrer les médicaments dissous dans une solutionsaline Les vaginules sont sectionnésbilatéralement dans la région mid-cervicale de la nuque et les chiens ventilés par voie mécanique (à l'aide du respirateur Hervard) à l'aide d'air ambiant selon un débit de /minute et un volume par à-coup de 20 ml/kg Le rythme cardiaque est  Femoral artery and vein are cerebralized to determine blood pressure and to administer dissolved drugs in a solutional solution. Vaginulas are sectioned bilaterally in the mid-cervical region of the neck and mechanically ventilated dogs (at the same time). (using the Hervard respirator) using ambient air at a rate of / minute and a volume per spurt of 20 ml / kg. The heart rate is

surveillé à l'aide d'un cardiotachométre réglé par le pouls sous pression.  monitored with a cardiotachometer controlled by the pressure pulse.

Toutes les mesures sont consignées sur un enregistreur de type Beckman R612 L'effet du médicament est exprimé en termes de doses cumulatives  All measurements are recorded on a Beckman R612 recorder The effect of the drug is expressed in terms of cumulative doses

(microgramme/kg) provoquant une inhibition de 50 % du résultat de l'iso-  (microgram / kg) causing a 50% inhibition of the result of the iso-

protérénol.protérénol.

Les abréviations suivantes utilisées dans la présente description  The following abbreviations used in this description

et aux revendications auxquelles elles donnent lieu, ont les significa-  and the claims to which they give rise, have the

tions suivantes: * Ph = groupe phényle; Pr = groupe propyle; Me = groupe méthyle;  following conditions: Ph = phenyl group; Pr = propyl group; Me = methyl group;

Et = groupe éthyle.Et = ethyl group.

Une convention généralement utilisée en chimie et en organique  A convention generally used in chemistry and organic

moderne a été utilisée dans cette description Pour les structures de  modern has been used in this description for the structures of

type alkyle, on a indiqué en raccourci, le nombre de carbone et de groupes hydrogènes Ainsi, par exemple, la formule I peut être mise sous la forme suivante:  alkyl type, it is indicated by short, the number of carbon and hydrogen groups Thus, for example, the formula I can be put in the following form:

Y R R 2Y R R 2

CH CH 2 CCH CH 2 C

0 CHN 1 _ C0 CHN 1 _ C

OR H 2OR H 2

BB

Claims (25)

REVENDICATIONS 1. A titre de produit industriel nouveau, un composé présentant la formule:  1. As a new industrial product, a compound having the formula: Y R CY R C R 1 R 2 AR 1 R 2 A ORGOLD ( 1) B(1) B ainsi que ses sels d'addition d'acides dans laquelle: a b X est choisi dans le groupe comprenant -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, ou -CO 2 RC avec Ra et R indépendamment l'un de l'autre consistant en  as well as its acid addition salts wherein: ab X is selected from the group consisting of -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, or -CO 2 RC with Ra and R independently one of the other consisting of hydrogène ou RC; Rc pouvant être un radical alkyle inférieur com-  hydrogen or RC; Rc may be a lower alkyl radical prenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou-(alkyle inférieur) aryle; Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en Cl à C 4, (alkoxy inférieuj aryle, hydroxy, ou I Il C-O-alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant associée à la pyridine en position 2 ou 4; o R est un atome d'hydrogène ou un radical -C-L, L consistant en un radical alkyle comprenant de i à 10 atomes de carbone, phényle, ou phénalkyle; RI, R 2, A et B consistent indépendamment l'un de l'autre en un atome d'hydrogène ou un-radical alkyle inférieur; C est un substituant du noyau benzene de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy;  1-4 carbon atoms, aryl, or-lower alkyl aryl; Y is a second substituent of this pyridine ring and consists of a hydrogen or halogen atom or a lower (1-4C) alkoxy, lower (lower) alkoxy, hydroxy, or (II) alkyl radical in which the alkyl radical comprises 1 to 6 carbon atoms, the indolylalkylaminopropoxy side chain being associated with pyridine at the 2- or 4-position: R is a hydrogen atom or a radical -CL, L consisting of an alkyl radical comprising from 1 to 10 atoms of carbon, phenyl, or phenalkyl, R 1, R 2, A and B independently of one another are hydrogen or lower alkyl, C is a substituent of the benzene ring of indole and consists of a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy radical; le système indolyle étant lié par sa position 2 ou 3.  the indolyl system being bound by its position 2 or 3. 2. Un composé selon la revendication 1 dans lequel la chaîne laté-  2. A compound according to claim 1 wherein the side chain rale indolylalkylaminopropoxy est liée à la pyridine en position 2.  Indolylalkylaminopropoxy is bound to pyridine at the 2-position. 3. Un composé selon la revendication 1 dans lequel le noyau in-  3. A compound according to claim 1 wherein the nucleus dolyle est lié par sa position 3.Dolly is bound by its position 3. 4. Un composé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel: X est un radical cyano ou amido; Y est un atome d'hydrogène; R est un atome d'hydrogène; RI et R 2 sont des radicaux alkyles inférieurs; A et B sont un atome d'hydrogène; C est un atome d'halogène, d'hydrogène, ou un groupe hydroxy, alkyle ou alkoxy.  4. A compound according to claim 2 or 3 wherein: X is cyano or amido; Y is a hydrogen atom; R is a hydrogen atom; RI and R 2 are lower alkyl radicals; A and B are a hydrogen atom; C is a halogen atom, hydrogen atom, or a hydroxy, alkyl or alkoxy group. 5. Un composé selon la revendication 1, consistant en 2-{ 2-hydroxy-  5. A compound according to claim 1, consisting of 2- {2-hydroxy- 3-{{ 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl}amino}propoxy}-3-pyridinecarboni-  3 - {{2- (1 H -indol-3-yl) -1,1-dimethylethyl} amino} propoxy} -3-pyridinecarbonyl trile ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.  trile or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 6. Le sel d'addition d'acide cyclamique du composé selon la re-  6. The cyclamic acid addition salt of the compound according to vendication 5.sales 5. 7. Le sel d'addition d'acide chlorhydrique du composé selon la  7. The hydrochloric acid addition salt of the compound according to revendication 5.claim 5. 8. Un composé selon la revendication 1, consistant en 4-{ 2-hydroxy-  8. A compound according to claim 1 consisting of 4- (2-hydroxy) 3-{{ 2-(l H-indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl}amino}propoxy}-3-pyridine-carbo-  3 - {{2- (1 H -indol-3-yl) -1,1-dimethylethyl} amino} propoxy} -3-pyridine-carbohydrate nitrile ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.  nitrile or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 9. Un composé selon la revendication i consistant en 2-{ 2-hydroxy-  9. A compound according to claim 1 consisting of 2- {2-hydroxy- 3 {{ 2-( 1 H-indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl} amino} propoxy}-3-pyridinecarboxa-  {{2- (1 H -indol-3-yl) -1,1-dimethylethyl} amino} propoxy} -3-pyridinecarboxa mide ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.  mide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 10. A titre de médicament exerçant une action vasodilatatrice chez un mammifère, composition contenant un composé selon une quelconque des  10. As a medicament exerting a vasodilating action in a mammal, composition containing a compound according to any one of revendications 1 à 9.Claims 1 to 9. 11. A titre de médicament pour traiter l'hypersion, toute composition  11. As a medicine to treat hypersion, any composition contenant un ou plusieurs des composés selon l'une quelconque des revendi-  containing one or more of the compounds according to any of the claims cations 1 à 9.cations 1 to 9. 12 Composition pharmaceutique sous forme de doses unitairesconve-  12 Pharmaceutical composition in the form of unit dosesconve- nant à une administration systémique à un mammifère, ladite composition  systemic administration to a mammal, said composition comprenant un support pharmaceutiquement inerte et une quantité non toxi-  comprising a pharmaceutically inert carrier and a non-toxic amount que d'un composé de formule I selon l'une quelconque des reven-  than a compound of formula I according to any one of the dications 1 à 9.1 to 9. 13 Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caracté-  Pharmaceutical composition according to claim 12, characterized risée en ce que le composé de formule I est le 2-{ 2-hydroxy-3-"{ 2-( 1 Hindol-  in that the compound of formula I is 2- {2-hydroxy-3 - "{2- (1 3-yl-i,1-diméthyl éthyl}amino}propoxy}-3-pyridinecarbonitrile ou un de  3-yl-1, 1-dimethylethyl) amino} propoxy} -3-pyridinecarbonitrile or one of ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.  its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 14 Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caracté-  Pharmaceutical composition according to claim 12, characterized risée en ce que le composé de formule I est le 4-{ 2-hydroxy-3-{{ 2-( 1 Hindol -3-yl-1,1-diméthyl éthyl}amino}propoxy} -3-pyridinecarbonitrile ou un de  in that the compound of formula I is 4- {2-hydroxy-3 - {{2- (1-Hindol-3-yl-1,1-dimethylethyl} amino} propoxy} -3-pyridinecarbonitrile or one of ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.  its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caracté-  15. The pharmaceutical composition according to claim 12, characterized risée en ce que le composé de formule I est le 2-{ 2-hydroxy-3-fl{{ 2-( 1 H-  in that the compound of formula I is 2- {2-hydroxy-3-fl {{2- (1H- indol-3-yl)-1,1-diméthyléthyl}amino}propoxy}-3-pyridinecarboxamide ou un  indol-3-yl) -1,1-dimethylethyl-amino-propoxy-3-pyridinecarboxamide or a de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.  of its pharmaceutically acceptable acid addition salts. 16 Procédé de préparation d'un composé présentant la formule: x y RI 2 A C , OR  Process for the preparation of a compound having the formula: x y RI 2 A C, OR MI) BMI) B et de ses sels d'addition d'acides dans lequels: X est choisi dans le groupe comprenant -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb ou -C 02 Rc avec Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre consistant en  and its acid addition salts wherein X is selected from the group consisting of -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb or -C 02 Rc with Ra and Rb independently of one of other consisting of hydrogène ou RC; Rc pouvant être un radical alkyle inférieur com-  hydrogen or RC; Rc may be a lower alkyl radical prenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou (alkyle inférieur)aryle; Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en CI à C 4, (alkoxy inférieur)aryle, hydroxy, ou o O II C-0-alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de I à 6 atomes de carbone; la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant associée à la pyridine en position 2 ou 4; O R est un atome d'hydrogène ou un radical -C-L, L consistant en un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, phényle, ou phénalkyle; RI, R 2, A et B consistent indépendamment l'un de l'autre en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; C est un substituant du noyau benzène de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, aikoxy inférieur ou hydroxy; et  taking 1 to 4 carbon atoms, aryl, or (lower alkyl) aryl; Y is a second substituent of this pyridine ring and consists of a hydrogen or halogen atom or a lower (C 1 -C 4) alkoxy, (lower) alkoxy aryl, hydroxy, or C 1 -C alkyl radical in wherein the alkyl radical comprises from 1 to 6 carbon atoms; the indolylalkylaminopropoxy side chain being associated with pyridine in position 2 or 4; O R is a hydrogen atom or a -C-L radical, L being an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, phenyl, or phenalkyl; R 1, R 2, A and B independently of one another are hydrogen or lower alkyl; C is a substituent of the benzene ring of indole and consists of a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl, lower alkyl or hydroxy radical; and le système indolyle étant lié par sa position 2 ou 3, ledit procédé con-  the indolyl system being bound by its position 2 or 3, said process sistant: (a) à coupler une pyridine ayant un substituant Z de formule IV: y (IV) dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus et Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, avecun propanol ayant un substituant W ou un propanol naissant intermédiaire II choisi dans le groupe comprenant le composé IIA, IIB et IIC: w IIA H  (a) coupling a pyridine having a substituent Z of formula IV: y (IV) wherein X and Y are as defined above and Z is a hydroxyl group or a halogen, with a propanol having a substituent W or a nascent propanol intermediate II selected from the group consisting of the compound IIA, IIB and IIC: w IIA H WW W N-G IIB:W N-G IIB: OR OOR O W IICW IIC dans lesquels D est un atome d'hydrogène, un groupe phényle et de préfé-  in which D is a hydrogen atom, a phenyl group and preferably rence un groupe phényle; et G est le radical  phenyl group; and G is the radical L R 1 RL R 1 R BB dans lequel: RI, R 2, A, B, et C sont tels que définis ci-dessus; et o W est un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore lorsque Z est un groupe hydroxyle et W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène; et (b) i) lorsque le composé IIA réagi avec le composé IV à convertir le produit qui en résulte par hydrolyse dans des conditions acides dudit composé I; ii) lorsque le composé IIC réagi avec le composé IV cela forme un époxy éther, le procédé comprenant alors une étape supplémentaire de chauffage dudit époxyéthersoit tel quel,soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amide de formule H 2 NG dans laquelle G est tel que défini ci-dessus de façon à former ledit composé I.  wherein: R 1, R 2, A, B, and C are as defined above; and W is a halogen atom and preferably a chlorine atom when Z is a hydroxyl group and W is a hydroxyl when Z is a halogen; and (b) i) when compound IIA reacts with compound IV to convert the resulting product by hydrolysis under acidic conditions of said compound I; ii) when compound IIC reacted with compound IV this forms an epoxy ether, the process then comprising an additional step of heating said epoxy ether as such, or in the presence of an organic solvent inert to the reaction with a amide of formula H 2 NG wherein G is as defined above so as to form said compound I. 17. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel on utilise ledit composé IIB, dans lequel W est un groupe hydroxyle, lorsque Z est un halogène et ledit couplage de l'étape (a) comprend le chauffage des17. A process according to claim 16 wherein said compound IIB, wherein W is a hydroxyl group, when Z is halogen and said coupling of step (a) comprises heating the composés IV avec un composé IIB en présence d'une base, la réaction s'ef-  compounds IV with a compound IIB in the presence of a base, the reaction fectuant dans des conditions douces dans un liquide organique inerte.  under mild conditions in an inert organic liquid. 18. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel ladite hy-  18. A method according to claim 16, wherein said drolyse dans des conditions acides fait emploi d'un acide minéral dilué dont la concentration est comprise entre 0,1 N et IN et à des températures comprises entre 20 et 1000 C, ledit procédé incluant également une étape de récupération soit: (a) du produit de formule I en tant que base libre de neutralisation du mélange de l'hydrolyse et récupération du précipité, ou  drolysis under acidic conditions employs a dilute mineral acid having a concentration of between 0.1 N and 1 N and at temperatures between 20 and 1000 C, said process also including a recovery step of: (a) product of formula I as a free base for neutralization of the mixture of hydrolysis and recovery of the precipitate, or (b) les sels d'addition d'acides qui en résultent par évaporation du mé-  (b) the resulting acid addition salts by evaporation of the lange d'hydrolyse ou par réaction de la base libre avec un acide.  hydrolysis mixture or by reaction of the free base with an acid. 19. Un procédé selon la revendication 16, dans lequel Y et/ou C dans lesdits produits de formule I sont un groupe hydroxy, ledit procédé comprenant le procédé selon la revendication 16 dans lequel ledit composé IIB est utilisé et incluant également une étape de clivage du précurseur méthoxy correspondant par la réaction selon le schéma réaction Il suivant:  19. A process according to claim 16, wherein Y and / or C in said products of formula I are hydroxy, said process comprising the process of claim 16 wherein said IIB compound is used and also including a cleavage step corresponding methoxy precursor by the reaction according to the following reaction scheme II: R 3 YR 3 Y -C 2 c 2 OH tés OR B B-C 2 c 2 OH tees OR B B 20. Un composé intermédiaire de lapréparationdu composé selon une nuel-  20. An intermediate compound of the preparation of the compound according to a conque des revendications 1 à 19 caractértsé en cequ'il pr'sente laformule  conque of claims 1 to 19 characterized in that it presents the formula y é xy é x N ON O o et ses sels d'addition d'acides,dans laquelle: X est choisi dans le groupe comprenant -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, ou -C 02 Rc avec Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre consistant en  and its acid addition salts, wherein X is selected from the group consisting of -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, or -C 02 Rc with Ra and Rb independently one of the other consisting of hydrogène ou RC; Rc pouvant être un radical alkyle inférieur com-  hydrogen or RC; Rc may be a lower alkyl radical prenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou (alkyle inférieur)aryle; Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en C 1 à C 4, ou(alkoxy inférieur)aryle, ou hydroxy, ou o O II C-0-alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; et la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant associée à la pyridine  taking 1 to 4 carbon atoms, aryl, or (lower alkyl) aryl; Y is a second substituent of this pyridine ring and consists of a hydrogen or halogen atom or a lower alkoxy radical of C 1 to C 4, or (lower alkoxy) aryl, or hydroxy, or o O II C-0 alkyl in which the alkyl radical comprises from 1 to 6 carbon atoms; and the indolylalkylaminopropoxy side chain being associated with pyridine en position 2 ou 4.in position 2 or 4. 21. Un composé intermédiaire de lapréparation au composé selon une quel-  21. An intermediate compound in the preparation of the compound according to any conque des revendications là 19 caractérisé en ce qu'il présente la formule:  conque claims claims 19 characterized in that it has the formula: y-y- O N-GO N-G D et ses sels d'additions d'acides dans laquelle: X est choisi dans le groupe comprenant -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, ou -C 02 Rc avec Ra et Rb indépendamment l'un de l'autre consistant en  D and its acid addition salts wherein: X is selected from the group consisting of -CHO, -CN, -CF 3, -CON Ra Rb, or -C 02 Rc with Ra and Rb independently of one of other consisting of hydrogène ou RC; Rc pouvant être un radical alkyle inférieur com-  hydrogen or RC; Rc may be a lower alkyl radical prenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou alkyle inférieur aryle; Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur en CI à C 4, ou alkoxy inférieur aryle, ou hydroxy, ou o Il C-0-alkyle dans lequel le radical aikyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; et la chaîne latérale indolylalkylaminopropoxy étant associée à la pyridine en position 2 ou 4; D est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, et de préférence est un radical phényle: G est un radical  taking 1 to 4 carbon atoms, aryl, or lower alkyl aryl; Y is a second substituent of this pyridine ring and consists of a hydrogen or halogen atom or a lower alkoxy group of C 1 to C 4, or lower alkoxy aryl, or hydroxy, or o C -C 0 alkyl in which the alkyl radical comprises from 1 to 6 carbon atoms; and the indolylalkylaminopropoxy side chain being associated with pyridine at position 2 or 4; D is a hydrogen atom or a phenyl radical, and is preferably a phenyl radical: G is a radical R 1 2 AR 1 2 A CC B dans lequel Ri, R 2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un hydrogène ou un radical alkyle inférieur; C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un groupe hydroxy; et  Wherein R 1, R 2, A and B independently of each other are hydrogen or lower alkyl; C is a substituent on the benzene ring of indole and consists of a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy group; and le système indolyle est lié en position 2 ou 3.  the indolyl system is linked in position 2 or 3. 22. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 20, ledit procédé comprenant le couplage d'une pyridine ayant un substituant Z de formule IV Y Xx Bu (Iv) dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 20, et dans laquelle Z est un hydroxy ou un halogène avec un propanol ayant un substituant W ou du propanol naissant intermédiaire,de formule IIA  22. A process for the preparation of the compound according to claim 20, said process comprising coupling a pyridine having a substituent Z of formula IV X X Bu (Iv) wherein X and Y are as defined in claim 20, and wherein Z is hydroxy or halogen with propanol having a substituent W or intermediate nascent propanol of formula IIA O' N-G IIAO 'N-G IIA D dans laquelle: D est un atome d'hydrogène ou un radical phényle et de préférence un radical phényle; et G est le radical  Wherein: D is a hydrogen atom or a phenyl radical and preferably a phenyl radical; and G is the radical R BR B dans lequel RI, R 2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un hydrogène ou un radical alkyle inférieur; C est un substituant sur le noyau benzene de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou un groupe hydroxy; et dans laquelle W est un atome d'halogène et de préférence de chlore lorsque  wherein R 1, R 2, A and B independently of one another are hydrogen or lower alkyl; C is a substituent on the benzene ring of indole and consists of a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy group; and wherein W is a halogen atom and preferably chlorine when Z est un hydroxyle et W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène.  Z is hydroxyl and W is hydroxyl when Z is halogen. 23. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 21, ledit procédé comprenant le couplage d'une pyridine ayant un substituant Z de formule IV  A process for preparing the compound of claim 21, which process comprises coupling a pyridine having a Z substituent of formula IV XX Y-S (IV) dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 21, et  Y-S (IV) wherein X and Y are as defined in claim 21, and dans laquelle Z est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène avec un pro-  wherein Z is a hydroxy group or a halogen atom with a panol ayant un substituant W ou un propanol naissant intermédiaire de formule IIC W d "'XK lic  panol having a substituent W or an intermediate nascent propanol of formula IIC XK lic W IICW IIC dans laquelle W est un atome d'halogène de préférence de chlore lorsque Z  in which W is a halogen atom, preferably chlorine, when Z est un hydroxyle et dans laquelle W est un hydroxyle lorsque Z est un ha-  is hydroxyl and wherein W is hydroxyl when Z is a logéne.logéne. 24. Un composé intermédiaire de lapréparation du composé selon unequel-  24. An intermediate compound of the preparation of the compound according to coquedes revendications 11 à 9 caratérisé en ce qu'il présentelaformule IIB  shell claims 11 to 9 caratérisé in that itpresent formula IIB H N-G IR Il IIB OR dans laquelle: W est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle; o R est un atome d'hydrogène ou un groupe C-L, L étant choisi dans le groupe comprenant le radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phényle substitué ou phénalkyle; et dans laquelle G est le radical de formule R R 2 A c 1  Wherein W is a halogen atom or a hydroxyl group; R is a hydrogen atom or a C-L group, L being selected from the group consisting of alkyl of 1 to 10 carbon atoms, phenyl, substituted phenyl or phenalkyl; and wherein G is the radical of formula R R 2 A c 1 II B dans laquelle R 1, R 2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole que l'on choisit dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène et  B in which R 1, R 2, A and B independently of each other consist of a hydrogen atom or an alkyl radical, and C is a substituent on the benzene ring of the indole chosen in the group consisting of hydrogen and halogen atoms and les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou le groupe hydroxy.  lower alkyl, lower alkoxy, or hydroxy group. 25. Un procédé de préparation d'un compose selon la revendication 24 présentant la formule IIB: H  25. A process for preparing a compound according to claim 24 having the formula IIB: H W \ N-GW \ N-G OR dans laquelle: W est un halogène ou un groupe hydroxyle; et o R est un atome d'halogène ou un groupe C-L, L étant choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyle en C 1-C 10, phényle, phényle substitué ou phénalkyle; et dans laquelle G est le radical de formule R 1 2 c j R R dans laquelle RI, R 2, A et B indépendamment l'un de l'autre consistent en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole choisi dans le  Wherein: W is a halogen or a hydroxyl group; and R is a halogen atom or a C-L group, L being selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkyl, phenyl, substituted phenyl or phenalkyl; and wherein G is the radical of the formula R 1, R 2, R 2, R 2, A and B independently of one another are hydrogen or lower alkyl, and C is a substituent on the benzene nucleus of the indole chosen in the groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radi-  group consisting of hydrogen and halogen atoms and radi- caux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou le groupe hydroxy, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule III A dans laquelle A, B, R', R 2, et C sont tels que définis ci-dessus, avec un 3chloro-1,2-propanediol dans de l'alcool à température du reflux  lower alkyl, lower alkoxy, or hydroxy group, said process comprising reacting a compound of formula III A wherein A, B, R ', R 2, and C are as defined above, with a chlorine, 1,2-propanediol in alcohol at reflux temperature et une base qui consiste de préférence en du carbonate du sodium.  and a base which is preferably sodium carbonate.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2543952B1 (en) * 1982-09-03 1986-02-21 Bristol Myers Co HETEROCYCLIC HYDROCARBON COMPOUNDS BELONGING TO INDOLIC SERIES AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION
DE3721260A1 (en) * 1987-06-27 1989-01-12 Beiersdorf Ag NEW INDOLYL PROPANOLS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE, AND PREPARATIONS CONTAINING THE COMPOUNDS
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
PL365643A1 (en) * 2000-10-25 2005-01-10 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
KR100457857B1 (en) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-Indolyl)ethylamino]pyridine derivatives, its preparation and antiviral pharmaceutical composition comprising the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003277A1 (en) * 1978-01-04 1979-08-08 Merck & Co. Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-RO-propoxy)pyridines, process for preparing the same,and pharmaceutical composition containing the same
EP0025727A1 (en) * 1979-08-17 1981-03-25 Sanofi S.A. Indole derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2543952B1 (en) * 1982-09-03 1986-02-21 Bristol Myers Co HETEROCYCLIC HYDROCARBON COMPOUNDS BELONGING TO INDOLIC SERIES AND THEIR PHARMACOLOGICAL APPLICATION
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003277A1 (en) * 1978-01-04 1979-08-08 Merck & Co. Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-RO-propoxy)pyridines, process for preparing the same,and pharmaceutical composition containing the same
EP0025727A1 (en) * 1979-08-17 1981-03-25 Sanofi S.A. Indole derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

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Publication number Publication date
ES547111A0 (en) 1986-02-16
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