FR2567885A1 - 3-AMINOPROPOXYARYLIC DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSES DE FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE AR REPRESENTE UN GROUPE AROMATIQUE OU HETEROAROMATIQUE, B REPRESENTE UN RESTE AMINE, P SIGNIFIE 0 OU 1, ET R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE DISUBSTITUE PAR DES RESTES AROMATIQUES, HETEROAROMATIQUES ETOU CYCLOALIPHATIQUES, ET LEURS ESTERS PHYSIOLOGIQUEMENT HYDROLYSABLES. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT COMME AGENTS CARDIOTONIQUES, COMME AGENTS ANTIARYTHMIQUES, COMME AGENTS DE BLOCAGE DES RECEPTEURS A ET B-ADRENERGIQUES ET COMME ANTAGONISTES CALCIQUES.THE OBJECT OF THE INVENTION IS COMPOUNDS OF FORMULA I (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH AR REPRESENTS AN AROMATIC OR HETEROAROMATIC GROUP, B REPRESENTS AN AMINE REMAINDER, P MEANS 0 OR 1, AND R REPRESENTS AN ALKYL GROUP DISUBSTITED BY AROMATIC REMAINS , HETEROAROMATIC AND OR CYCLOALIPHATIC, AND THEIR PHYSIOLOGICALLY HYDROLYSABLE ESTERS. THESE COMPOUNDS CAN BE USED AS A MEDICINAL PRODUCT, IN PARTICULAR AS CARDIOTONIC AGENTS, AS ANTIARRHYTHMIC AGENTS, AS A AND B-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS AND AS CALCIUM ANTAGONISTS.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés 3-aminopropoxyaryliques etThe subject of the present invention is 3-aminopropoxyaryl derivatives and
leur préparation. L'invention concerne également l'application en thérapeutique de ces their preparation. The invention also relates to the therapeutic application of these
composés comme médicaments et les compositions pharma- compounds as medicaments and pharmaceutical compositions
ceutiques les contenant. En particulier, l'invention concerne les composés de formule I OH I OCH2CHCH2-B-(CO)p-R () containing them. In particular, the invention relates to the compounds of formula I ## STR1 ##
1 -1 -
Ar dans laquelle Ar représente un reste aromatique ou hétêroaromatique, B représente un groupe répondant à l'une des formules i), ii), iii) ou iv) suivantes: VW i) -- dans laquelle V et W signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire,'et Risignifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C C4 et alcoxy en C1-C4, ii) - -dans laquelle Rj signifie -R.j l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, iii) -N-(CH)- N-dans laquelle Rk R1 n signifie 2, 3 ou 4, Rk signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R1 a la signification donnée ci-dessus pour R, et iv) dans laquelle m signifie 2 ou 3, p signifie 0 ou 1, et Ar wherein Ar represents an aromatic or heteroaromatic residue, B represents a group corresponding to one of the following formulas i), ii), iii) or iv): VW i) - wherein V and W denote hydrogen or together form an additional bond, and R 1 denotes hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl group or a phenyl group optionally carrying one or two identical or different substituents selected from halogen atoms having an atomic number of 9 to 35 and the alkyl groups of C 4 and C 1 -C 4 alkoxy, ii) - in which R 1 is -R 1 hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, iii) -N- (CH) -N- wherein Rk R 1 n is 2, 3 or 4, Rk is hydrogen or a C1-C4 alkyl group and R1 has the meaning given above for R, and iv) wherein m is 2 or 3, p is 0 or 1, and
R représente un groupe alkyle comportant deux substi- R represents an alkyl group having two
tuants identiques ou différents choisis:parmi les restes aromatiques, hétéroaromatiques et cycloaliphatiques, avec la condition que lorsque a) Ar signifie un groupe de formule A (A) identical or different selected from aromatic, heteroaromatic and cycloaliphatic residues, with the proviso that when a) Ar means a group of formula A (A)
F 'R'F 'R'
H dans laquelle R' signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle,carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano et R" signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R' signifie un groupe hydroxy et R" signifie l'hydrogène, et que b) p signifie 1 et B signifie - un groupe i') de formule T dans laquelle R. a la signification donnée précédemment et VI et W' signifient 1 'hydrogène ou, lorsque R' signifie un groupe hydroxy et R" un atome d'hydrogène, V' et W' signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire, ou bien - un groupe ii) ou iii) tels que définisprécédemment, ou bien p signifie O ou 1 et B signifie un groupe iv') de formule R soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en C13-CI7 dans lequel chaque cycle phényle peut porter éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Ci-C4 et alcoxy en C1-C4, et les dérivés physiologiquement hydrolysables de ces composés ayant le groupe hydroxy en position 2 de la Wherein R 'is hydrogen, methyl, hydroxymethyl, carboxy, C 2 -C 5 alkoxycarbonyl, carbamoyl or cyano and R "is hydrogen or methyl, or R' is hydroxy and R" means hydrogen, and that b) p means 1 and B means - a group i ') of formula T wherein R 1 has the meaning given above and VI and W' signify hydrogen or, when R 'signifies a group hydroxy and R "a hydrogen atom, V 'and W' signify hydrogen or together form an additional bond, or - a group ii) or iii) as defined above, or p means O or 1 and B means a group iv ') of formula R is then other than a C 13 -C 17 diphenylalkyl group in which each phenyl ring may optionally carry one or two identical or different substituents chosen from halogens having an atomic number of 9 to 35 and the groups C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy, and the s physiologically hydrolyzable thereof having the hydroxy group in position 2 of the
chaine latérale propoxy sous forme estérifiée. propoxy side chain in esterified form.
Les composés de formule I et leurs dérivés hydrolysables seront désignés par la suite " les composés The compounds of formula I and their hydrolysable derivatives will be referred to hereinafter as "the compounds
de l'invention".of the invention ".
Les dérivés physiologiquement hydrolysables sont des dérivés qui sont scindés sous des conditions physiologiques en composés correspondants ayant un groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale propoxy. Un groupe de dérivés sous forme estérifiée des composés de formule I comprend par exemple les composés de formule E ?CORe OCH2CHCH2-B-(CO)p-R (E) Ar dans laquelle Ar, B, p et R sont tels que définis précédemment, et Re représente un groupe alkyle en C1-C12, cycloalkyle en C3-C7, phényle, phényalkyle en C7-C12 ou phényle ou phénylalkyle en C7-C12 dans lesquels le cycle phényle est monosubstitué par un groupe alkyle en C1-C4 ou monosubstitué ou disubstitué de façon identique ou différente par des halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou bien mono-, di- ou Physiologically hydrolyzable derivatives are derivatives which are cleaved under physiological conditions into corresponding compounds having a hydroxy group at the 2-position of the propoxy side chain. A group of esterified derivatives of the compounds of formula I for example comprises the compounds of formula CORE OCH 2 CHCH 2 -B- (CO) p R (E) Ar in which Ar, B, p and R are as defined above, and Re is C1-C12alkyl, C3-C7cycloalkyl, phenyl, C7-C12phenylalkyl or C7-C12phenyl or phenylalkyl wherein the phenyl ring is monosubstituted with C1-C4alkyl or monosubstituted or disubstituted identically or differently by halogens having an atomic number of 9 to 35, or mono-, di- or
trisubstitué par des groupes alcoxy en C1-C4 iden- trisubstituted by C1-C4 alkoxy groups
tiques ou différents.ticks or different.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale Preferred compounds are those in which the hydroxy group at the 2-position of the side chain
propoxy est sous forme non estérifiée. propoxy is in unesterified form.
Lorsque les composésde l'invention peuvent être représentés sous une forme tautomère, de telles When the compounds of the invention can be represented in a tautomeric form, such
formes tautomères font également partie de l'invention. tautomeric forms are also part of the invention.
Par exemple, lorsque Ar signifie un groupe indole substitué en position 2 par un groupe hydroxy, l'invention For example, when Ar signifies an indole group substituted in the 2-position by a hydroxy group, the invention
comprend également la forme oxindole. also includes the oxindole form.
Des composés de structure similaire aux composés de la présente invention sont décrits par exemple dans la demande de brevet européen n 25 111 et dans la demande de brevet britannique n 2 091 262,et leurs équivalents. De tels composés sont exclus de la portée de la présente invention. Les composés de la présente invention ne sont ni décrits spécifiquement ni suggérés Compounds of similar structure to the compounds of the present invention are described, for example, in European Patent Application No. 25,111 and in British Patent Application No. 2,091,262, and their equivalents. Such compounds are excluded from the scope of the present invention. The compounds of the present invention are neither specifically described nor suggested
par les documents en question.by the documents in question.
Ar peut être monocyclique ou polycyclique; il peut par exemple être constitué de deux cycles condensés. Il est de préférence polycyclique. Lorsque Ar est polycyclique et hétéroatomique, il signifie de préférence un système cyclique condensé totalement Ar can be monocyclic or polycyclic; it may for example consist of two condensed cycles. It is preferably polycyclic. When Ar is polycyclic and heteroatomic, it preferably means a totally condensed ring system
insaturé, contenant au moins un hétéroatome d'azote. unsaturated, containing at least one nitrogen heteroatom.
Ar peut représenter par exemple un reste indole, Ar can represent for example an indole residue,
oxindole, 2,1,3-benzoxadiazole, benzimidazole, benzimi- oxindole, 2,1,3-benzoxadiazole, benzimidazole, benzimidine
dazole-2-one, 2-quinolinone, 1,2-,3,4-tétrahydro-2-oxoquinol1ine, carbazole, spiro[cyclohexane-l:2'-indane]-l'-one, phényle, pyridyle ou pyridinone. Ar peut être substitué ou non substitué. Ar représente de préférence un reste indole ou oxindole, spécialement un tel reste dans lequel la chaîne latérale propoxy est fixée en position dazol-2-one, 2-quinolinone, 1,2-, 3,4-tetrahydro-2-oxoquinoline, carbazole, spiro [cyclohexane-1: 2'-indan] -l-one, phenyl, pyridyl or pyridinone. Ar may be substituted or unsubstituted. Ar is preferably an indole or oxindole residue, especially such a residue in which the propoxy side chain is attached in position
4; Ar signifie spécialement un reste 2-cyano-lH-indole- 4; Ar especially means a 2-cyano-1H-indole residue
4-yle. Un autre reste Ar préféré est le reste phényle. 4-yl. Another preferred Ar residue is the phenyl residue.
B signifie de préférence un 'groupe iv). Lors- B preferably means a group iv). Lors-
qu'il signifie un groupe i), ii) ou iii), il s'agit de preférence d'un groupe i) ou ii). V et W signifient de préférence l'hydrogène. Ri, Rj et/ou R1 signifient whether it means a group i), ii) or iii), it is preferably a group i) or ii). V and W preferably mean hydrogen. Ri, Rj and / or R1 mean
de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle, spéciale- preferably hydrogen or an alkyl group, especially
ment l'hydrogène. n signifie de préférence 2. Rk signifie hydrogen. n means preferably 2. Rk means
de préférence l'hydrogène. m signifie de préférence 2. preferably hydrogen. m is preferably 2.
Lorsque Ri et/ou R1 signifient un groupe phényle éventuellement substitué, il s'agit de préférence d'un groupe phényle non substitué. Lorsqu'ils signifient When R 1 and / or R 1 signify an optionally substituted phenyl group, it is preferably an unsubstituted phenyl group. When they mean
un groupe phényle substitué, celui-ci est de préférence mono- a substituted phenyl group, the latter is preferably mono-
substitué, spécialement en position 4, ou disubstitué, substituted, especially in position 4, or disubstituted,
spécialement en position 3 et 4.especially in position 3 and 4.
p signifie de préférence 0 lorsque B signifie un groupe de formule iv). Il signifie de préférence p is preferably 0 when B is a group of formula iv). It means preferably
1 lorsque B signifie un groupe de formule i), ii) ou iii). 1 when B means a group of formula i), ii) or iii).
R signifie de préférence un groupe alkyle disubstitué dont l'un des substituants est un reste aromatique ou hétéroaromatique et l'autre substituant R preferably denotes a disubstituted alkyl group, one of the substituents being an aromatic or heteroaromatic residue and the other substituent
est un reste aromatique, hétéroaromatique ou cyclo- is an aromatic, heteroaromatic or cyclo-
aliphatique. Lorsque Ar signifie un reste indole,l'un au moins de ces deux restes dans R est de préférence autre qu'un groupe phényle.Les restes peuvent être substitués ou non substitués. R signifie de préférence un groupe alkyle disubstitué dans lequel les deux substituants sont situés sur le même atome de carbone. Ces substituants sont aliphatic. When Ar signifies an indole residue, at least one of these two residues in R is preferably other than a phenyl group. The residues may be substituted or unsubstituted. R is preferably a disubstituted alkyl group in which both substituents are on the same carbon atom. These substituents are
de préférence fixes sur l'atome de carbone en position u. preferably fixed on the carbon atom in position u.
Par exemple, un groupe diphénylalkyle signifie de For example, a diphenylalkyl group means
préférence un groupe diphénylméthyle. preferably a diphenylmethyl group.
Un reste aromatique dans R est de préférence An aromatic residue in R is preferably
un groupe phényle.a phenyl group.
Un reste hétéroaromatique dans R signifie de préférence un groupe pyridinyle, thiényle, furyle, A heteroaromatic residue in R preferably denotes a pyridinyl, thienyl or furyl group,
pyrrolyle ou imidazolyle, spécialement thiényle ou pyri- pyrrolyl or imidazolyl, especially thienyl or pyridine
dinyle. Un reste cycloaliphatique dans R contient de préférence de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence ou 6 atomes de carbone, et signifie spécialement un groupe cyclohexyle.Il peut contenir des hétéroatomes, par exemple un atome d'oxygène ou un atome d'oxygène dinyle. A cycloaliphatic residue in R preferably contains 3 to 7 carbon atoms, preferably 6 or more carbon atoms, and especially means a cyclohexyl group. It may contain heteroatoms, for example an oxygen atom or an oxygen atom.
et un atome d'azote dans le cycle, comme le tétrahydro- and a nitrogen atom in the ring, such as tetrahydro-
pyranne ou la morpholine.pyran or morpholine.
Lorsqu'un cycle phényle est éventuellement When a phenyl ring is possibly
substitué, il est de préférence non substitué. substituted, it is preferably unsubstituted.
Lorsqu'un tel cycle phényle est substitué, il est de préférence When such a phenyl ring is substituted, it is preferably
monosubstitué. Lorsqu'il est monosubstitué, le substi- mono. When monosubstituted, the substitute
tuant est de préférence en position para. Lorsqu'il est disubstitué, les substituants sont de préférence en position méta et para. Lorsqu'il est polysubstitué, killing is preferably in the para position. When disubstituted, the substituents are preferably in the meta and para position. When he is polysubstituted,
les substituants sont de préférence identiques. the substituents are preferably identical.
Un groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Ia OH OCH (la) OCH2CHCH2-B-(O)p-R (a) Ara dans laquelle Ar signifie a - un groupe phényle, un groupe phényle monosubstitué par un groupe hydroxy, benzyloxy, carboxy, alcoxy: carbonyle en C2-C5, trifluorométhyle, acétylméthyle, A preferred group of compounds of the invention comprises the compounds of formula Ia OH OCH (OH) OCH2CHCH2-B- (O) pR (a) Ara wherein Ar is a-phenyl, phenyl monosubstituted with hydroxy benzyloxy, carboxy, alkoxy: C2-C5 carbonyl, trifluoromethyl, acetylmethyl,
méthylsulfonylamino, cyanométhylamino, amino, acé- methylsulfonylamino, cyanomethylamino, amino, aceto
tamido, (l-hydroxyméthylcyclohexyl)méthyle, tamido, (1-hydroxymethylcyclohexyl) methyl,
(l-acétoxyméthylcyclohexyl)méthyle, 1diméthyl- (1-acetoxymethylcyclohexyl) methyl, 1-dimethyl-
amino-3-oxo l-butène-2-yle ou 3-cyano 1,2-dihydro- amino-3-oxo-1-buten-2-yl or 3-cyano 1,2-dihydro-
6-méthyl-2-oxopyridine-5-yle,.ou un groupe phényle disubstitué par des groupes nitro, amino, hydroxy ou benzyloxy, ou par un groupe hydroxy et un groupe cyano, ou par un groupe benzyloxy et un groupe cyano, ou par un groupe acétyle et un groupe 2-méo 6-methyl-2-oxopyridin-5-yl, or a phenyl group disubstituted with nitro, amino, hydroxy or benzyloxy groups, or with a hydroxy group and a cyano group, or with a benzyloxy group and a cyano group, or by an acetyl group and a 2-meo group
thoxy-éthoxy,ou par un groupecyano et un groupe 2-méthoxy- thoxy-ethoxy, or by a groupecyano and a 2-methoxy group
éthoxy, ou par un groupe nitro et un groupe méthyle, ethoxy, or with a nitro group and a methyl group,
- un groupe indolyle, un groupe indolyle monosubsti- an indolyl group, an indolyl monosubstituted group
tué en position 2 par un groupe méthyle, hydroxy- killed in position 2 by a methyl group, hydroxyl
méthyle, carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, car- methyl, carboxy, C2-C5 alkoxycarbonyl,
bamoyle, cyano ou acétyle, un groupe indolyle monosubstitué en position 3 par un groupe méthyle Bamoyl, cyano or acetyl, an indolyl group monosubstituted at the 3-position by a methyl group
ou cyano, un groupe indolyle monosubstitué en po- or cyano, an indolyl group monosubstituted in
sition 6 par un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle en C2-C5, un groupe indolyle monosubstitué en position 7 par le fluor ou par un groupe (alcoxy en Cl-C4)-alkyle en C1-C4, un groupe indolyle disubstitué en position 1 par un groupe alkyle 6 by a carboxy or C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group, an indolyl group monosubstituted at the 7 position by fluorine or by a (C 1 -C 4) alkoxy-C 1 -C 4 alkyl group, an indolyl group disubstituted at the 1-position by a alkyl group
en C1-C4, alcoxycarbonyle en C2-C5 ou alcoxycar- C1-C4, C2-C5 alkoxycarbonyl or alkoxycarbonyl-
bonylalkyle en C3-C9 et en position 2 par un groupe cyano, ou disubstitué en position 2 et 3 par des groupescyano, ou disubstitué en position 2 par C3-C9 bonylalkyl and at the 2-position with a cyano group, or disubstituted at the 2-position and 3-position with cyano groups, or disubstituted at the 2-position with
un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxy- methyl, hydroxymethyl, carboxy, alkoxy-
carbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano et en posi- tion 3 par un groupe méthyle, ou disubstitué en position 2 par un groupe cyano et en position 3 par un groupe diméthylaminométhyle, C2-C5 carbonyl, carbamoyl or cyano and in position 3 with a methyl group, or disubstituted at the 2-position by a cyano group and at the 3-position with a dimethylaminomethyl group,
- un groupe oxindolyle éventuellement substitué en posi- an oxindolyl group optionally substituted with
tion 3 par deux groupes méthyle, - un groupe 2,1,3-benzoxadiazole-4-yle, 2 by two methyl groups, a 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl group,
- un groupe benzimidazole-4-yle ou 2-trifluorométhyl- a benzimidazol-4-yl or 2-trifluoromethyl group
benzimidazole-4-yle, - un groupe 1,2-dihydro-2-oxobenzimidazole-4-yle, benzimidazol-4-yl, a 1,2-dihydro-2-oxobenzimidazol-4-yl group,
- un groupe 2(1H)-quinolinone-4-yle ou 1,2,3,4-tétra- a group 2 (1H) -quinolinone-4-yl or 1,2,3,4-tetra-
hydro-2-oxo-quinoléine-4-yle, - un groupe 1-E9H]-carbazole-4-yle ou - un groupe spiro[cyclohexane-l:2'-indane]-l-one-4Lyle, B et p ont les significations données précédemment et Ra représente un groupe alkyle en C1-C5 comportant deux substituants identiquesou différents choisis parmi les groupes phényle, pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imidazolyle monosubstitué en position 1 par un groupe méthyle, cycloalkyle en C3-C7 et phényle comportant un substituant ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1- C4, hydroxy, cyano, nitro, amino, alcanoylamino en C2-C5 et trifluorométhyle, avec la condition que lorsque a) Ara signifie un groupe de formule A tel que défini sous a) de la condition formulée pour les composés de formule I ci-dessus et que b) p et B sont tels que définis sous b) de la condition formulée pour les composés de formule I ci-dessus, Ra soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en C13-C17 dans lequel chaque cycle:.phényle peut porter éventuellement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4, hydro-2-oxo-quinolin-4-yl, 1-E9H] -carbazol-4-yl or - spiro [cyclohexane-1: 2'-indan] -l-one-4Lyl, B and p have the meanings given above and Ra represents a C 1 -C 5 alkyl group having two identical or different substituents chosen from phenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolyl monosubstituted in the 1-position by a methyl group, C3-cycloalkyl group; C7 and phenyl containing one or two identical or different substituents selected from halogens having an atomic number of 9 to 35 and C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, C2 alkanoylamino groups; -C5 and trifluoromethyl, with the proviso that when a) Ara means a group of formula A as defined under a) of the condition formulated for compounds of formula I above and that b) p and B are as defined under b) the condition formulated for the compounds of formula I below Essus, Ra is then other than a C13-C17 diphenylalkyl group in which each ring: phenyl may optionally carry one or two identical or different substituents selected from halogens having an atomic number of 9 to 35 and alkyl groups C1 -C4 and C1-C4 alkoxy,
et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables corres- and their physiologically hydrolysable derivatives correspond to
pondants. Dans la formule Ia, Ar signifie de préférence a un groupeindolyle ou oxindolyle éventuellement substitués, telsque définisprécédemment, de préférence un groupe 4-indolyle ou 4-oxindolyle éventuellement substitués, respondents. In the formula Ia, Ar preferably represents an optionally substituted indolyl or oxindolyl group, as previously defined, preferably an optionally substituted 4-indolyl or 4-oxindolyl group,
spécialement un groupe 4-indolyle éventuellement substi- especially an optionally substituted 4-indolyl group
tué. Un autre groupe Ara préféré est un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence substitué par un groupe hydroxy. Ra signifie de préférence un groupe alkyle disubstitué par des groupes phényle éventuellement substitués, ou par un groupe phényle éventuellement substitué et par un groupe pyridinyle, ou par des groupes pyridinyle, ou par un groupe pyridinyle et un groupe thiényle, en particulier disubstitué par des groupes pyridinyle ou par un groupe pyridinyle et un groupe thiényle. Lorsque Ra contient un reste phényle substitué, kill. Another preferred Ara group is an optionally substituted phenyl group, preferably substituted with a hydroxy group. Ra preferably means an alkyl group disubstituted with optionally substituted phenyl groups, or with an optionally substituted phenyl group and with a pyridinyl group, or with pyridinyl groups, or with a pyridinyl group and a thienyl group, in particular disubstituted by groups. pyridinyl or with a pyridinyl group and a thienyl group. When Ra contains a substituted phenyl residue,
ce dernier est de préférence substitué par le fluor. the latter is preferably substituted by fluorine.
Dans un sous groupe de composés de formule I In a subgroup of compounds of formula I
et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables corres- and their physiologically hydrolysable derivatives correspond to
pondants, Ara signifie un groupe 4-indolyle éventuelle- clusters, Ara means a 4-indolyl group
ment substitué comme défini précédemment. substituted as defined above.
Un groupe spécialement préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Iaa OH OHCH2CH2-B-(CO)p-Ra (Iaa) p a (Iaa) R2 A particularly preferred group of compounds of the invention comprises compounds of the formula ## STR2 ##
R1R1
C)H 1 RC) H 1 R
dans laquellein which
R1 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxy- R1 is hydrogen or methyl, hydroxyl
méthylecarboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano, et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R1 signifie un groupe hydroxy et R2 signifie l'hydrogène, et B, p et Ra ont les significations données précédemment, avec la condition que lorsque B et p sont tels que définis sous b) de la condition formulée pour les composés de formule I ci-dessus, Ra soit alors autre qu'un groupe diphénylalkyle en C13-C17 methylcarboxy, C2-C5 alkoxycarbonyl, carbamoyl or cyano, and R2 is hydrogen or methyl, or R1 is hydroxy and R2 is hydrogen, and B, p and Ra are as previously defined, with the proviso that when B and p are as defined under b) of the condition formulated for the compounds of formula I above, then Ra is other than a C13-C17 diphenylalkyl group;
dans lequel chaque cycle phényle peut porter éventuel- in which each phenyl ring may carry
lement un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènesayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1C4 et alcoxy en C -C4, one or two identical or different substituents chosen from halogens having an atomic number of 9 to 35 and C 1 -C 4 alkyl and C 1 -C 4 alkoxy groups,
et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables corres- and their physiologically hydrolysable derivatives correspond to
pondants. Dans un sous-groupe de composés de formule Ia et Iaa et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables correspondants, R1 a une signification autre qu'un groupe hydroxy. Dans un autre sous-groupe, R1 signifie un groupe cyano. Dans un autre sous-groupe, p signifie O. Dans un autre sous-groupe, B signifie un groupe de formule iv) tel que défini ci-dessus. Dans un autre sous-groupe, B signifie un groupe de formule iv) dans laquelle m signifie 2. Dans un autre sous-groupe, B a une signification autre qu'un groupe de formule i) respondents. In a subgroup of compounds of formula Ia and Iaa and their corresponding physiologically hydrolysable derivatives, R1 has a meaning other than a hydroxy group. In another subgroup, R1 means a cyano group. In another subgroup, p is O. In another subgroup, B is a group of formula iv) as defined above. In another subgroup, B means a group of formula iv) in which m is 2. In another subgroup, B has a meaning other than a group of formula i)
ci-dessus. Dans un autre sous-groupe, p signifie 1. above. In another subgroup, p is 1.
Dans un autre sous-groupe, R a la signification donnée a précédemment avec la condition qu'il soit autre qu'un groupe alkyle en C1-C5 disubstitué par deux groupes phényle In another subgroup, R has the meaning given above with the proviso that it is other than a C 1 -C 5 alkyl group disubstituted by two phenyl groups
éventuellement substitués telsque définisci-dessus. optionally substituted as above.
Dans un autre sous-groupe, R signifie un groupe alkyle a en C1-C5 disubstitué par un groupe phényle éventuellement substitué tel que défini ci-dessus et par un autre groupe choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, In another subgroup, R represents a C 1 -C 5 alkyl group disubstituted with an optionally substituted phenyl group as defined above and by another group chosen from pyridinyl and thienyl groups,
furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imidazolyle monosubsti- furyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolyl monosubstituted
tué en position 1 par un groupe méthyleet cycloalkyle en C3-C7. Dans un autre sous-groupe, Ra signifie un groupe alkyle en C1-C5 comportant deux substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, imridazolyle monosubstitué en position 1 par un groupe méthyle,et cycloalkyle en C3-C7. Dans un autre sous-groupe, Ra signifie un groupe alkyle en C1-C5 comportant deux substituants identiques ou différents choisis parmi les killed in position 1 by a methyl and C3-C7 cycloalkyl group. In another subgroup, Ra means a C 1 -C 5 alkyl group having two identical or different substituents selected from pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, imridazolyl monosubstituted in the 1-position by a methyl group, and C3-cycloalkyl. C7. In another subgroup, Ra means a C 1 -C 5 alkyl group having two identical or different substituents selected from
groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazo- pyridinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazo
lyle, imidazolyle monosubstitué en position 1 par un lyle, imidazolyl monosubstituted in position 1 by a
groupe méthyle, cycloalkyle en C3-C7 et phényle compor- methyl, C3-C7 cycloalkyl and phenyl with
tant un substituant ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les groupes hydroxy, cyano, one substituent or two identical or different substituents chosen from hydroxyl and cyano groups,
nitro, amino, alcanoylamino en C2-C5 et trifluorométhyle. nitro, amino, C2-C5 alkanoylamino and trifluoromethyl.
Dans un autre sous-groupe, Ra signifie un groupe alkyle en C1 -C5 disubstitué par des groupes phényle portant In another subgroup, Ra means a C 1 -C 5 alkyl group disubstituted by phenyl groups bearing
un substituant ou deux substituants identiques ou dif- a substituent or two identical or different substituents
férents choisis parmi les groupes hydroxy, cyano, nitro amino, alcanoylamino en C2-C et trifluorométhyle, 2 5 les deux groupes phényle pouvant être identiques ou différents. Dans un autre sous-groupe, les symboles ont les significations indiquées ci-dessus, en combinaison selected from hydroxy, cyano, nitroamino, C 2 -C alkanoylamino and trifluoromethyl, the two phenyl groups being the same or different. In another subgroup, the symbols have the meanings indicated above, in combination
l'une avec l'autre ou toutes ensemble. with each other or all together.
, Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ip OH OCH26HCH2-Bp-(CO) pp-Rp (Ip) Another group of compounds of the invention comprises compounds of the formula ## STR1 ##
R2R2
N R1PN R1P
H PH P
dans laquelle Rp signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyméthyle, carboxy, alcoxycarbonyle en C2-C5, carbamoyle ou cyano, R2p signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, pp signifie 1 et Bp signifie P - un groupe i p) de formule -N Ri dans laquelle Ri est tel que défini précédemment, ou - un groupe ii) ou iii) tels que définis précédemment, ou bien pp signifie O ou 1 et B signifie un groupe ivp) de formule, et R signifie un groupe alkyle comportant deux substituants identiques ou différents choisis parmi les restes aromatiques, hétéroaromatiques et cycloaliphatiques, wherein Rp is hydrogen, methyl, hydroxymethyl, carboxy, C2-C5 alkoxycarbonyl, carbamoyl or cyano, R2p is hydrogen or methyl, pp is 1 and Bp is P - ip) of the formula Where R 1 is as defined above, or - a group ii) or iii) as defined above, or where p is O or 1 and B is a group ivp) of formula, and R is an alkyl group comprising two identical or different substituents chosen from aromatic, heteroaromatic and cycloaliphatic radicals,
avec la condition que R soit autre qu'un groupe diphényl- with the proviso that R is other than a diphenyl-
alkyle en C13-C7 dans lequel chaque cycle phényle peut alkyle en C13-C17 dans lequel chaque cycle phényle peut porter éventuellement un substituant ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl-C4 et alcoxy en Cl-C4, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysablés correspondants. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ip' C13-C7 alkyl wherein each phenyl ring may C13-C17 alkyl wherein each phenyl ring may optionally carry one or two identical or different substituents or substituents selected from halogens having an atomic number of 9 to 35 and C1-6 alkyl groups; -C4 and C1-C4 alkoxy, and their corresponding physiologically hydrolysable derivatives. Another group of compounds of the invention comprises the compounds of formula Ip '
OHOH
OCH2CHCH2- \ Rp (Ip') $ - g 2pOCH2CHCH2- \ Rp (Ip ') $ - g 2p
H R1PH R1P
dans laquelle R1P, R2p et Rpsont tels que définis précédemment, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables correspondants. Sauf indication contraire, les significations préférées sont les suivantes: - alkyle = méthyle ou éthyle, spécialement méthyle, - alcoxy = méthoxy ou éthoxy, spécialement méthoxy, - halogène = le chlore ou le brome, spécialement le chlore, - cycloalkyle = cylopentyle ou cyclohexyle, spécialement cyclohexyle, - alcoxycarbonyle = méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, spécialement méthoxycarbonyle;lorsqu'il wherein R1P, R2p and Rpsont as defined above, and their corresponding physiologically hydrolyzable derivatives. Unless otherwise indicated, the preferred meanings are: - alkyl = methyl or ethyl, especially methyl, - alkoxy = methoxy or ethoxy, especially methoxy, - halogen = chlorine or bromine, especially chlorine, - cycloalkyl = cylopentyl or cyclohexyl , especially cyclohexyl, - alkoxycarbonyl = methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, especially methoxycarbonyl;
contient plus de deux atomes de car- contains more than two carbon atoms
bone, il est de préférence ramifié en position a par rapport au reste bone, it is preferably branched in position a relative to the rest
carbonyle, comme dans le groupe iso- carbonyl, as in the iso-
propoxycarbonyle, - alcoxyalkyle = méthoxyméthyle ou 2-méthoxyéthyle, propoxycarbonyl, - alkoxyalkyl = methoxymethyl or 2-methoxyethyl,
- alcoxycarbonylalkyle = éthoxycarbonylméthyle. - alkoxycarbonylalkyl = ethoxycarbonylmethyl.
Conformément à l'invention, les composés de l'invention peuvent être obtenus selon un procédé comprenant la 3-amino-2-oxy-propylation d'un composé correspondant de formule IV According to the invention, the compounds of the invention can be obtained according to a process comprising 3-amino-2-oxypropylation of a corresponding compound of formula IV
OH (IV)OH (IV)
Ar dans laquelle Ar est tel que défini précédemment, Ar where Ar is as previously defined,
ou un précurseur de ce composé.or a precursor of this compound.
Le procéde peut être effectué selon les méthodes classiques pour la préparation de composés The process can be carried out according to conventional methods for the preparation of compounds
3-amino-2-oxy-propoxyaryliqu esanalogues. 3-amino-2-oxy-propoxyaryl compounds.
Le choix de la variante la plus appropriee doit tenir compte, bienentendu, des réactivités des The choice of the most appropriate variant must take account, of course, of the reactivities of the
substituants présents.substituents present.
On utilise de préférence un composé de Preferably, a compound of
formule IV plutôt qu'un précurseur de ce composé. formula IV rather than a precursor of this compound.
Un précurseur d'un composé de formule IV est un composé susceptible d'être transformé en un composé de formule IV, A precursor of a compound of formula IV is a compound capable of being converted into a compound of formula IV,
par exemple par acylation appropriée ou par déprotection. for example by appropriate acylation or deprotection.
Ainsi, pour un composé de formule IV comportantun groupe alcoxycarbonyle, un précurseur est par exemple un composé correspondant comportant un groupe carboxy, et vice-versa. Pour un composé de formule IV comportant un groupe hydroxy, un précurseur est par exemple un Thus, for a compound of formula IV having an alkoxycarbonyl group, a precursor is for example a corresponding compound having a carboxy group, and vice versa. For a compound of formula IV having a hydroxy group, a precursor is for example a
composé correspondant comportant un groupe benzyloxy. corresponding compound having a benzyloxy group.
Pour un système cyclique, un précurseur peut être par For a cyclic system, a precursor may be
exemple le composé correspondant sous forme non cyclisee. example the corresponding compound in non-cyclized form.
Pour un composé de formule IV comportant ungroupe amino- For a compound of formula IV having an amino group
substitué, un précurseur peut être par exemple le composé substituted, a precursor may be for example the compound
correspondant comportant un groupe amino non substitué. corresponding having an unsubstituted amino group.
Pour un composé de formule IV comportant un groupe amino, un précurseur peut être par exemple le composé correspondant For a compound of formula IV having an amino group, a precursor may be for example the corresponding compound
comportant un groupe nitro.having a nitro group.
Ainsi, le procédé de l'invention peut être effectué en une étape ou plus. C'est ainsi par exemple qu'on peut utiliser un composé de formule IV sous Thus, the method of the invention can be carried out in one or more steps. For example, it is possible to use a compound of formula IV under
forme protégée, ou introduire un reste 3-amino-2-oxypro- protected form, or introduce a 3-amino-2-oxypropo
pyle sous forme protégée, et ensuite mettre en oeuvre, après avoir effectué la 3-amino-2-oxypropylation, une étape de réaction complémentaire, par exemple l'élimination de tout groupe protecteur présent. Comme exemple de groupe protecteur, on peut citer le groupe benzyle, méthyle ou tétrahydropyrannyle, de préférence le groupe benzyle. Selon une variante du procédé de l'invention9 la 3-amino-2-oxypropylation peut être effectuée en in a protected form, and then carry out, after carrying out the 3-amino-2-oxypropylation, a complementary reaction step, for example the removal of any protecting group present. As an example of a protecting group, mention may be made of benzyl, methyl or tetrahydropyranyl, preferably benzyl. According to one variant of the process of the invention, 3-amino-2-oxypropylation can be carried out in
deux étapes principales.two main steps.
Dans une première étape, un groupe -CH2oRx o Rx signifie un groupe capable de réagir avec une amine In a first step, a -CH2oRx o Rx group means a group capable of reacting with an amine
primaire ou secondaire pour donner un groupe 2-amino- primary or secondary to give a 2-amino group
l-hydroxyéthyle, est introduit par 0-alkylation dans un composé de formule IV pour donner un composé correspondant de formule II OCH2-Rx Ar- (11) Ar 1-hydroxyethyl is introduced by O-alkylation into a compound of formula IV to give a corresponding compound of formula II OCH2-Rx Ar- (11) Ar
dans laquelle R et Ar sont tels que définisprécédemment. wherein R and Ar are as defined previously.
x Dans une seconde étape, on fait réagir un composé de formule II avec un composé correspondant de formule III H-(CO)p-R (II) dans laquelle p et R sont tels que définis précédemment, et, si nécessaire, on estérifie de façon appropriée le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3aminopropoxy dans le composé résultant de formule I. L'étape de Oalkylation peut être effectuée x In a second step, a compound of formula II is reacted with a corresponding compound of formula III H- (CO) pR (II) in which p and R are as defined above, and, if necessary, esterified in a appropriate 2-hydroxy group of the 3aminopropoxy side chain in the resulting compound of formula I. The Oalkylation step may be carried out
de manière connue pour la production d'éthersanalogues. in a manner known for the production of ethersanalogues.
On fait réagir le composé de formule IV de préférence The compound of formula IV is preferably reacted preferably
sous forme anionique.in anionic form.
L'étape d'amination peut être effectuéeselon les méthodes classiques pour la préparation de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliquesanalogues. Par exemple, R peut être un groupe de formule /0\ x -CH-CH2 ou un dérivé de ce groupe, par exemple un groupe de formule -CH(OH)-CH2L, o L signifie le chlore, le brome ou un groupe Ry-S02-O-, o Ry signifie un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. L signifie spécialement le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans 1' éthanol ou dans un éther approprié tel que le dioxanne. Le cas échéant, on peut utiliser un excès de l'amine comme solvant. On peut également effectuer la réaction dans la masse à l'état fondu. La réaction est effectuée de façon appropriée à des températures The amination step may be carried out by conventional methods for the preparation of 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl compounds. For example, R can be a group of the formula ## STR2 ## or a derivative of this group, for example a group of the formula -CH (OH) -CH 2 L, where L is chlorine, bromine or a group Ry-SO2-O-, where Ry is phenyl, tolyl or lower alkyl. L especially means chlorine. The reaction is preferably carried out in ethanol or in a suitable ether such as dioxane. If necessary, an excess of the amine can be used as the solvent. The melt reaction can also be carried out in the melt. The reaction is carried out appropriately at temperatures
comprises entre environ 20 et environ 200 C, avantageu- from about 20 to about 200 C, preferably
sement à la température de reflux du mélange réactionnel at the reflux temperature of the reaction mixture
lorsqu'un solvant est utilisé.when a solvent is used.
L'estérification éventuelle du groupe hydroxy dans la chaine latérale propoxy peut être effectuée selon les méthodes connues pour la production d'esters analogues de composés 3-amino-2-hydroxypropoxy-aryliques, si nécessaire en utilisant des réactionssélectiveslorsque d'autres groupes réactifs sont présents, comme un The optional esterification of the hydroxy group in the propoxy side chain can be carried out according to known methods for the production of analogous esters of 3-amino-2-hydroxypropoxy-aryl compounds, if necessary using selective reactions when other reactive groups are present, as a
groupe amino.amino group.
Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre, c'est-àdire normalement sous forme de bases, ou sous forme de sels, par exemple sous forme de sels d'addition d'acides. Les composés de l'invention sous forme libre peuvent être transformés en sels selon les méthodes connues, et vice-versa. Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide malonique et l'acide fumarique. Dans les composés de l'invention, l'atome de carbone situé par exemple en position 2 de la chaine The compounds of the invention may exist in free form, that is to say normally in the form of bases, or in the form of salts, for example in the form of acid addition salts. The compounds of the invention in free form can be converted into salts according to the known methods, and vice versa. Suitable acids for the formation of salts include hydrochloric acid, malonic acid and fumaric acid. In the compounds of the invention, the carbon atom located for example in position 2 of the chain
latérale propoxy est substitué de façon asymétrique. Lateral propoxy is asymmetrically substituted.
Les composés peuvent donc exister sous forme de racémiques ou sous forme d'isomèreoptiques. L'isomère optique préféré est celui dans lequel l'atome de carbone asymétrique de la chaine latérale 3-amino-propoxy The compounds can therefore exist in racemic form or in the form of isomeroptics. The preferred optical isomer is one in which the asymmetric carbon atom of the 3-amino-propoxy side chain
possède la configuration S. Les isomères optiques parti- has the S configuration. The optical isomers parti-
culiers peuvent être obtenus selon des méthodes connues, can be obtained by known methods,
par exemple en utilisant des produits de départ optique- for example using optical starting materials
ment actifs ou par cristallisation fractionnée des active ingredients or by fractional crystallisation of
sels diastéréo-isomères formés avec des acides optique- diastereoisomeric salts formed with optical acids
ment actifs.actively.
Lorsque R signifie par exemple un groupe alkyle comportant deux substituants différents, When R is for example an alkyl group having two different substituents,
les composés possèdent un autre centre d'asymétrie. the compounds have another center of asymmetry.
Ces composés peuvent donc exister sous forme de mélanges ou sous forme de deux racémiques distincts ou sous forme d'énantiomères purs. Les diastéréo-isomères individuels peuvent également être obtenus de manière connue comme décrit ci-dessus, par exemple: 1) par chromatographie en utilisant des adsorbants optiquement actifs, par exemple des dérivés acylés de la cellulose ou des dérivés polymères d'amino-acides, 2) par cristallisation fractionnée de sels en utilisant des acides optiquement actifs pour la formation de sels, ou 3) en utilisant un produit de départ correspondant optiquement actif; dans ce cas, la séparation peut These compounds can therefore exist in the form of mixtures or in the form of two distinct racemates or in the form of pure enantiomers. The individual diastereoisomers may also be obtained in known manner as described above, for example: 1) by chromatography using optically active adsorbents, for example acyl derivatives of cellulose or polymeric derivatives of amino acids, 2) by fractional crystallization of salts using optically active acids for salt formation, or 3) using a corresponding optically active starting material; in this case, separation can
être effectuée à un stade intermédiaire. be carried out at an intermediate stage.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou comme décrit ou de manière analogue à celle décrite dans les exemples. Les exemples suivants illustrent la présente When the preparation of the starting materials is not described, these are known or may be prepared according to known methods or as described or analogously to that described in the examples. The following examples illustrate this
invention sans aucunement en limiter la portée. invention without in any way limiting its scope.
Les températures sont toutes indiquées en degrés All temperatures are in degrees
Celsius et sont données non corrigées. Celsius and are uncorrected data.
Exemple 1Example 1
(S)-4-[3-[4-(3,3'-dithiénylméthyl)pipérazine-l-yl]-2- (S) -4- [3- [4- (3,3'-dithiénylméthyl) piperazine-l-yl] -2-
hydroxypropoxy]-lH-indole-2-carbonitrile hydroxypropoxy] -lh-indole-2-carbonitrile
On fait fondre ensemble à 70 1,5 g de (S)-4- 70 g of (S) -4-
(2,3-époxypropoxy)-lH-indole-2-carbonitrile et 1,85 g de 1-(3,3'dithiénylméthyl)-pipérazine. Le produit est chromatographié sur gel de silice. On obtient ainsi le composé du titre (mousse, [a]D0 = _15,4o, c = 1% (2,3-epoxypropoxy) -1H-indole-2-carbonitrile and 1.85 g of 1- (3,3'-dithienylmethyl) piperazine. The product is chromatographed on silica gel. The title compound is thus obtained (foam, [a] D0 = 15.4 °, c = 1%
dans le chloroforme).in chloroform).
L'époxyde, utilisé comme produit de départ, est obtenu comme suit: a) 80 g de (S)-2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne-4-méthanol dissous dans du diméthylformamide sont mis à réagir à 0 avec de l'hydroxyde de potassium et ensuite The epoxide, used as starting material, is obtained as follows: a) 80 g of (S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol dissolved in dimethylformamide are reacted at 0 with potassium hydroxide and then
avec du bromure de benzyle. On obtient le (S)-4- with benzyl bromide. We get the (S) -4-
benzyloxyméthyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne (huile benzyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (oil
limpide; [a]20 = +9,6 , c = 2% dans le méthanol). clear; [a] 20 = +9.6, c = 2% in methanol).
b) On fait réagir pendant 2 heures au reflux 93,3 g b) 93.3 g are refluxed for 2 hours.
du produit obtenu sous a) dans de l'acide chlorhydri- the product obtained under (a) in hydrochloric acid
que aqueux et de l'acétone. On obtient le (R)-3- than aqueous and acetone. We get the (R) -3-
benzyloxypropane-l,2-diol (huile incolore; [a]D = benzyloxypropane-1,2-diol (colorless oil; [a] D =
-1,2 , c = 2% dans le méthanol).-1.2, c = 2% in methanol).
c) On fait réagir goutte à goutte à 0 118 g du produit obtenu sous b) dans de la pyridine avec 126,5 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans du benzène c) 0 118 g of the product obtained under (b) in pyridine are reacted dropwise with 126.5 g of p-toluenesulfonyl chloride in benzene.
et on agite le mélange pendant 72 heures à la tempé- and the mixture is stirred for 72 hours at room temperature.
rature ambiante. On obtient le (S)-l-benzyloxy-3-- ambient temperature. (S) -1-Benzyloxy-3--
tosyloxy-2-propanol (huile; [a]20 = +8,3 c = 2% dans le méthanol). tosyloxy-2-propanol (oil, [α] 20 = + 8.3 c = 2% in methanol).
d) On transforme 41,5 g de 4-hydroxy-lH=indole-2-carbo- d) 41.5 g of 4-hydroxy-1H = indole-2-carbo-
xamide avec de l'hydrure de sodium en sel de sodium correspondant et on fait réagir ce sel dans du diméthylformamide avec 87,8 g du produit obtenu sous c). On agite le mélange pendant 40 heures à une température du bain d'huile de 100 . Après traitement et purification par chromatographie sur gel de silice, xamide with sodium hydride to the corresponding sodium salt and this salt is reacted in dimethylformamide with 87.8 g of the product obtained under c). The mixture is stirred for 40 hours at an oil bath temperature of 100. After treatment and purification by chromatography on silica gel,
on obtient le (S)-4-(3-benzyloxy-2-hydroxypropoxy)- (S) -4- (3-Benzyloxy-2-hydroxypropoxy) -
lH-indole-2-carboxamide.(F = 115-117 ; [a]20 _1,50, 1H-indole-2-carboxamide (m.p. 115-117, [α] 20.50),
c = 2% dans le méthanol).c = 2% in methanol).
e) On hydrogène pendant 6 heures 62,2 g du produit obtenu sous d) dans du méthanol, en présence de palladium e) 62.2 g of the product obtained under d) are hydrogenated for 6 hours in methanol in the presence of palladium.
à 10% sur charbon. On obtient le (S)-4-(2,3-dihydroxy- at 10% on charcoal. The (S) -4- (2,3-dihydroxy-
propoxy)-lH-indol-2-carboxamide (F = 183=1850; [a]0 = +6,15 , c: 2 % dans le méthanol)o f) On dissout 36,65 g du produit obtenu sous e) dans de la pyridine, on le fait réagir pendant 1 heure entre -15 et -5 avec unesolution de chlorure de p-toluènesulfonyle dans de la pyridine et on agite propoxy) -1H-indol-2-carboxamide (mp = 183 = 1850; [a] 0 = +6.15, c: 2% in methanol) of) 36.65 g of the product obtained under e) are dissolved in pyridine, reacted for 1 hour between -15 and -5 with a solution of p-toluenesulfonyl chloride in pyridine and stirred
le mélange pendant 3 heures à 0 .mixing for 3 hours at 0.
On obtient le (R)-4-(2-hydroxy-3-tosyloxypro= poxy)-lH-indole-2carboxamide (F = 162-168 ; (R) -4- (2-hydroxy-3-tosyloxypro = poxy) -1H-indole-2-carboxamide (mp = 162-168;
[a]20 -13,5 , c = 2% dans le méthanol). [α] 20 -13.5, c = 2% in methanol).
la] _15'c=2%dnlemtao) D= g) A une solution de 2,76 g de sodium dans du méthanol, on ajoute goutte à goutte à 0 et en l'espace d'une heure et demie une solution de 44,2 g du produit obtenu sous f) dans un mélange 1:1 de méthanol et de tétrahydrofuranne et on agite le mélange 1 g) To a solution of 2.76 g of sodium in methanol is added dropwise at 0 and in the space of one and a half hours a solution of 44 g. 2 g of the product obtained under f) in a 1: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran and the mixture is stirred
pendant 1 heure. On obtient le (S)-4-(2,3-époxypropoxy)- for 1 hour. (S) -4- (2,3-epoxypropoxy) -
lH-indole-2-carboxamide ( F =125-135 ; [a]20 = +26 , 1H-indole-2-carboxamide (F = 125-135; [α] 20 = +26,
c = 2% dans le méthanol).c = 2% in methanol).
h) A une suspension de 7,9 g du produit obtenu sous g) dans du dioxanne et de la pyridine, on ajoute à 10 et en l'espace d'une heure une solution de 7,8 ml d'anhydride trifluoroacétique dans du dioxanne et on agite le mélange pendant encore 1 heure. On obtient le (S)-4-(2,3époxypropoxy)-lH-indole-2-carbonitrile lO2 h) To a suspension of 7.9 g of the product obtained under g) in dioxane and pyridine, a solution of 7.8 ml of trifluoroacetic anhydride in 10 ml is added in the course of one hour. dioxane and the mixture is stirred for another hour. (S) -4- (2,3-epoxypropoxy) -1H-indole-2-carbonitrile 10 is obtained
(F = 123-215 ; [a]20 = +40,0 , c = 1% dans le méthanol). (F = 123-215, [α] 20 = + 40.0, c = 1% in methanol).
L'amine utilisée comme produit de départ peut être obtenue comme suit: a) On refroidit à -70 8,2 g de 3,3'- dithiénylcarbinol The amine used as starting material can be obtained as follows: a) Cooled to -70 8.2 g of 3,3'-dithienylcarbinol
dans du chlorure de méthylène et 8,45 g de triéthyl- in methylene chloride and 8.45 g of triethyl
amine et on ajoute goutte à goutte une solution de amine and a solution of
4,79 g de chlorure de méthanesulfonyle dans du chlo- 4.79 g of methanesulfonyl chloride in chlorine
rure de méthylène. Après 1 heure, on ajoute une solution de 6,62 g de Néthoxycarbonylpipérazine dans du chlorure de méthylène, on agite le mélange pendant methylene chloride. After 1 hour, a solution of 6.62 g of Nethoxycarbonylpiperazine in methylene chloride is added, the mixture is stirred for
1 heure et on laisse revenir le mélange à la tempéra- 1 hour and let the mixture return to room temperature.
ture ambiante. Après chromatographie sur gel de silice, ambient temperature. After chromatography on silica gel,
on obtient le 4-(3,3'-dithiénylméthyl)- pipérazine-l- 4- (3,3'-dithienylmethyl) piperazine-1 is obtained
carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile. ethyl carboxylate in the form of an oil.
b) On chauffe pendant 2 heures 10,35 g de l'ester obtenu ci-dessus sous a) dans 60 ml de méthanol, 60 ml de diméthylsulfoxyde et 120 ml d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi la 1-(3,3'dithiénylméthyl)pipérazine, b) 10.35 g of the ester obtained under a) are heated for 2 hours in 60 ml of methanol, 60 ml of dimethylsulfoxide and 120 ml of a 30% aqueous solution of sodium hydroxide. There is thus obtained 1- (3,3'dithienylmethyl) piperazine,
(F = 102-104 ).(F = 102-104).
Les composés de formule I rassemblés The compounds of formula I collected
dans le tableau ci-après, sont obtenus de manière analo- in the table below, are obtained analogously
gue a celle décrite à l'exemple 1 (sauf indication contraire dans les notes figurant après le tableau), en faisant réagir les composés correspondants de formule II dans laquelle R signifie x to that described in Example 1 (unless otherwise indicated in the notes following the table), by reacting the corresponding compounds of formula II in which R is x
-CHCH2-CHCH2
00
avec les composés correspondants de formule III. with the corresponding compounds of formula III.
*Configura. Confi-* Configura. confi-
tion du C* guratio n portant le du C* Point de 20 Ex. Ar B R OH dans la groupe fusion EaID of the C * guratio n bearing the C * Point of 20 Ex. Ar B R OH in the fusion group EaID
No. chaîne pro- R lors-No. channel pro- R when
poxy qu'un centre 1. Ar = un groupe indole d'asyme trie e 1.1. B = pipérazine présent poxy a center 1. Ar = an indole group of asyme sort 1.1. B = piperazine present
210) 2-CN-IH-indol-4-yl pipeérazin-l,4-diyl 0 di(2-thiényl)méthyl rac. n. a. b mousse n.a. 210) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl di (2-thienyl) methyl rac. not. at. foam n.a.
31) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1.4-diyl O di(4-NO2-phenyl) rac. n.a. dch 205-208 n.a. 31) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O di (4-NO 2 -phenyl) rac. n.a. dch 205-208 n.a.
d C 2-Ph'1 methyl 43) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe) (cyclohexyl)- S rac. b mousse -17.30 (c=l%dans d 2-Ph'-methyl-43) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (cyclohexyl) -S rac. b foam -17.30 (c = 1% in
CHCH2'CHCH 2 '
3a2) 2-CN-lH-indol-4-yl CHC 2r- - 0, pé- na1 1(CHC13) 3a2) 2-CN-1H-indol-4-yl CHC 2 R- - O, pene-1 (CHCl 3)
4a 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-l,4-diyl 0 (Phe)(cyclohexyl)- S A b mousse - 4a 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (cyclohexyl) -Sulfate -
CHCH 2-CHCH 2-
3a)3a)
4b 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-l,4-diyl 0 (Phe)(cyclohexyl)- S B b mousse - 4b 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (cyclohexyl) -Sb foam
CHCH 2-CHCH 2-
2) 2-CN-1l-indoi-4-yl pipérazin-l,4-diyl 0 di(4-CN-phényl)- S n.a. fu 170172 -2.8 iéthyl (c=2%dans 2) 2-CN-11-indol-4-ylpiperazin-1,4-diyl-di (4-CN-phenyl) -N naphtin 170172 -2.8 ethyl (c = 2% in
4 CH 3OH)4 CH 3OH)
64)) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-dlyl 0 di(4-NH2-phényl)- S n.a. b mousse - 64)) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-dlyl di (4-NH 2 -phenyl) -N-b.
mthylmthyl
2-CN-lH-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl 0 di(4-MeCONH-phényl)- S n.a. b mousse - 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl di (4-MeCONH-phenyl) -N.a.
m4thyl Co oe .m4thyl Co oe.
Configura- Confi-Configura- Confi-
tion du C* guratio portant le du C* 20 Ex. Ar B R OH dans la groupe Point de No. chaine pro- R lors- fusion [a poxy qu' un centre tion of the C * guratio bearing the C * 20 Ex. Ar B R OH in the group Point of n ° chaine pro R fusion [a poxy a center
d'asy%É-asy% of E-
trie esb 86) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O di(4-pyridinyl)present b mousse tris esb 86) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O di (4-pyridinyl) present b foam
7) methyl S n.a.7) methyl S n.a.
9 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O (4-OH-Phe phényl). rac. rac. b mousse méthyl 3a) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (4-OH-Phe phenyl). rac. rac. b methylated foam 3a)
9a 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-l,4diyl O (4-OH-Phe)phényl). S A b mousse - 9a 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diol O (4-OH-Phe) phenyl). S A foam -
3a) Bmethyl 9b 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O (4-0H-Phe)ih6nyl)o S B b mousse o 8) methyl 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (dicyclohemyl) S n.a. b mousse 9)!thyl 3a) Bmethyl 9b 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (4-OH-Phe) hexyl) o B foam 8) methyl 2-CN-1H-indol-4- piperazin-1,4-diyl O (dicyclohemyl) foam (9)
4 2-CN-lH-indol-4-yl p!pérazin-14-di O di(4-CF3-Phe'y) S a.S b mousse (y1 dans. 2-CN-1H-indol-4-yl p! Zerazin-14-di (4-CF3-Phe'y) s.
b mousse dans 14 Méthyl CH OH) lia 2-CN-lH-indol-4-yl pip1razin-1,4-diyl O (Phe)(pyridin - S rLc. b mousse 3 1àJ 4-yl)>jthyl 3a4 B-methyl-2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridin-3-methyl-3-yl) methyl 3a
12 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O (Phe)(pyridin - 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridin -
4yl JtbAyl S A b,mousse +6.8 14) (c=1% dans 3a) l'éthanol) 13 2-CN-1Hindol-4-yl pipérzin-14,-diyl O Phe)(pyridi - S B b mousse +8.0 4-y= Jthyl. (c=i% dans 6) -l'éthanol) 14 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl O di(2-pyridinyl)- S n.a. b mousse +7.30 mfthyl (c=1% dans r oe 4yl JtbAyl SA b, foam +6.8 14) (c = 1% in 3a) ethanol) 13 2-CN-1Hindol-4-yl piperazin-14, -diyl O Phe) (pyridin-B foam +8.0 4 Y = methyl (c = i% in 6) ethanol) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O di (2-pyridinyl) -Sulfate + 7.30 mfthyl (c = 1% in r oe
CH30H) 'NCH30H) 'N
ulaula
Configura- Confi-Configura- Confi-
tion du C* guration portant le du C* du, -OH dans la groupe Point de Ex. R chalne pro- R lors- Point de []20 No. Ar B R poxy qu'un fusion D NO. centre C + 1 in the Ex point group. center
d'asyré-of asyré-
__......_t;ies trie est présent 14) 14a 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4diyl 0 (Phe)(pyridin-3- S rac. b mousse yl)mthyl 3a) 3 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin-3- S A b mousse +4.5 yl)i'thyl N éthanol) 3a) 16 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin-3- S B b mousse +3.6 yl)méthyl (c-l1%) ) él Sthanol) ______________________________________ is present 14) 14a 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4diyl O (Phe) (pyridin-3-S-racerb foam yl) methyl 3a ) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridin-3-SA foam +4.5 yl) ethyl N ethanol) 3a) 16 2-CN-1H -indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridin-3-B foam +3.6 yl) methyl (c-11%)) el Sthanol)
17 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3-thiny1)(_ S rac. b mousse - 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (3-thynyl) (b) foam
pyridinyl methyl 3a)pyridinyl methyl 3a)
17a 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3-thiényl)(4 - S A b mousse - 17a 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (3-thienyl) (4-S) foam
pyridinyl)methyl 3a) 17b 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3thienyl)(4- S B b mousse pyridinyl)methyl N cn CO CO oe pyridinyl) methyl 3a) 17b 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (3thienyl) (4-pyridinyl) methyl naphthalene N CO CO 2
Configura- Confi-Configura- Confi-
tion du C* gurati----....of the C * gurati ----
portant le du C* du Cl dans la groupe chalne pro- R lors-1 Ex. Ar B p R poxy qu'un Point de 20 No. P centre fusion [a] carrying the C * of the Cl in the group of the R-chain in the case of a point of 20 No. P in the center of fusion [a]
d'asyme-of asym-
trie es présentI 188) 2-CN-iH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 dicyclohexyl- 5 n.a. zml 159- -8.5 méthyl 161 (c=1%, present 188) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl dicyclohexyl-naphtylamine 159-8.5 methyl 161 (c = 1%, m.p.
CH3OH)CH 3 OH)
lb) 19 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-thié- S rac. b mousse +6.2 nyl)méthyl (c=lX, 1b) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (2-thienyl) foam +6.2 nyl) methyl (c = 1X,
CH3OH)CH 3 OH)
9a 3a)2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-thie- S A b mousse - 9a 3a) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (2-thisulfate) -
I nyl)méthyl 19b3a)2-CN-H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(2-thié- S B b mousse nyl)mdthyl 2016) 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe) (3-thié- S rac. b mousse +5,5 nyl)methyl (c=I%, I nyl) methyl 19b3a) 2-CN-H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (2-thiolsulfonylmethyl) 2016) 2-CN-1H-indol-4 -yl piperazine-1,4-diyl O (Phe) (3-thiethyl-foam +5.5 nyl) methyl (c = 1%,
CH3OH)CH 3 OH)
a34)2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(3-thi'- S A b mousse - a34) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (3-thi'-M Foam -
1 nyl)méthyl b3a)2-CN-lH-indl-4-yl piperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(3-thié- S B b mousse j nyl)methyl c12)2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3pyridinyl)- S rac. b mousse 1 nyl) methyl b3a) 2-CN-1H-indl-4-ylpiperazin-1,4-diyl O (Phe) (3-thiolsulfonyl) methylc12) 2-CN-1H-indol- 4-piperazin-1,4-diyl (3-pyridinyl) -Srn. b foam
(3 -thiényl)-(3-thienyl) -
methyl 213a) 2-CN-1H-indol-4-yl pipérazin-1.4-diyl 0 (3-pyridinyl)- S A b mousse +6.8 (3 -thienyl)- (C=lS, methyl CH3OH) 223a) 2-CN-lHi-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (3-pyridinyl)- S B b mousse (4-9= (3 -thitnyl)- (C'2. ru methyl CH30) O) Co methyl 213a) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (3-pyridinyl) -AS foam +6.8 (3-thienyl) - (C = 1S, methyl CH 3 OH) 223a) 2-CN 1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (3-pyridinyl) -bosulfate (4-9 = (3-thynyl) - (C 2 R 2 methyl CH 3 O) Co)
ConfiQura- Confi-ConfiQura- Confi-
tion du C* guration Ex.I portant le du C* idu 20 Ex. I Ar B R 0H dans la groupe Point de [a]0 NO. chalne pro- R lors- fusion poxy qu'un centre Ex. I * Cguration carrying the C * idu 20 Ex. I Ar B R 0H in the group Point of [a] 0 NO. chalne pro R epoxy fusion that a center
d'asyme-of asym-
-- trie est présent 236) 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 di(3pyridinyl)- Sbmousse +6.20 M.thyi (c=1% 236 is present) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl-di (3-pyridinyl) -Submousse +6.20 M.thyi (c = 1%)
CH3OH)CH 3 OH)
23a13 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(l-Me-2- S rac. bmousse - 23a13 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (1-Me-2-S) bmousse -
imidazolyl)methy1 24a) 2-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(i-Me2- S A bmousse +7.00 imidazolyl)eéthyl (c=1% imidazolyl) methy1,24a) 2-CN-1H-indol-4-ylpiperazin-1,4-diyl O (Phe) (i-Me2-Sbmousse +7.00 imidazolyl) ethyl (c = 1%)
CH3OH)CH 3 OH)
243a) 2-CN-IH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(1-He-2- S B bmousse + 5.2 imidazolyl)methyl (Co1% 243a) 2-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl O (Phe) (1-He-2-Bb foam + 5.2 imidazolyl) methyl (Co1%
CH30H)CH30H)
a 2-CN-1H-indol-5-yl pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. b mousse n.a. 2-CN-1H-indol-5-yl piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n.a. foam n.a.
b 2-CN-lH-indol-6-yl piperazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. b 167168 n.a. b 2-CN-1H-indol-6-yl piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n.a. b 167168 n.a.
oo
Configura- Confi-Configura- Confi-
-. - -tion du C* gurati"--. - -tion of C * gurati "-
portant le du C* b4 OH dans la groupe Ex. chaine pro- R lors- Point de 20 No. Ar Doxy qu unú] No. Ar BR DOY qcentre fusion carrying the C * b4 OH in the group Ex. pro-chain at point 20 No. Ar Doxy that a] No. Ar BR DOY qcentre fusion
d'asymé-of asym-
trie est présenttrie is present
26 2-4cétyl-lH-indol- pipérazin-l,4-diyl 0 diphénylméthyl rac, n.a. b 186188 n.a. 2-4-acetyl-1H-indolpiperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac., N.a., b 186188 n.a.
4-yl4-yl
2718) 3-CN-lH-indol-4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 diphenylnethyl rac. n.a. fu 230-231 n.a. 2718) 3-CN-1H-indol-4-yl piperazin-1,4-diyl diphenylnethyl rac. n.a. fu 230-231 n.a.
2819) 6-COOH-IlH-indol-4pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylmnthyl rac. n.a. b 145-148 n.a. 2819) 6-COOH-11H-indol-4-piperazin-1,4-diyl-diphenylmethyl rac. n.a. b 145-148 n.a.
Y1 2920) 6-CO1O4e-lH-indol- pip6razin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. b 110-111 n.a. ro 022)'_Hc20tlt Y1 2920) 6-CO1O4e-1H-indol-piperazin-1,4-diyl-diphenylmethyl rac. n.a. b 110-111 n.a. ro 022) '_Hc20tlt
'2 7-CH2CH2OEt-lH- piperazin-1,4-diyl 0 diphényl.Ethyl rac. n,a, mo 107O110 n.a. 27-CH2CH2OEt-1H-piperazin-1,4-diyl diphenyl ethyl rac. n, a, mo 107O110 n.a.
i ndol-4-yli ndol-4-yl
3122) 7-CH2CH2ONe-lH- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac, n.a. hml 105-107 n.a. 3122) 7-CH2CH2ON-1H-piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac, n.a. hml 105-107 n.a.
/ indol-4-yl/ indol-4-yl
3223) 2,3-diCN-1lH-indol-pipérazin-1,4-diyl 0 diphéenyloethyl rac, n,a. b. mousse n.a. 3223) 2,3-diCN-11H-indol-piperazin-1,4-diyl diphenyloethyl rac, n, a. b. foam n.a.
4-yl4-yl
33 2-CN-l-Me-lH-indol- pipérazin-1,4-diyl O diphénylmithyl rac. n.a. b 150-152 n.a. 2-CN-1-Me-1H-indol-piperazin-1,4-diyl O-diphenylmithyl rac. n.a. b 150-152 n.a.
4-yl4-yl
3425) 2-CN-1-CH2COOEt- pipérazin-1.4-diyl 0 diphénylibytl raco n.a. b 142144 n.a. 3425) 2-CN-1-CH2COO-piperazin-1,4-diyl diphenylibyl raco n.a. b 142144 n.a.
i ndol-4-yli ndol-4-yl
3525) 2-CN-1-COOEt- pipérazin-1,4-diyl O diphénylithyl rac. n.a. b 149151 n.a. 3525) 2-CN-1-COOEt-piperazin-1,4-diyl O-diphenylithyl rac. n.a. b 149151 n.a.
3 indol-4-yl tn3 indol-4-yl tn
Configura- Confi-Configura- Confi-
tion du C* guratior portant le du C* du OH dans la groupe Point de 20 Ex. Ar B p R chalne pro- R lors-. fusion No. poxy qu'un centre ' tion of C * guratior carrying the C * OH in the group of 20 ex. merger No. poxy a center '
d'asyWe-of asyWe-
-- trie est-- is
présentpresent
a31 2-CN-3-CH2N1el- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. na. tch 203 n.a. a31 2-CN-3-CH2N1el-piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n / A. ch. 203 n.a.
IH-indol-4-yl b 2-CN-3-Me-lH- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- rac. rac. b 169-170 Co indol-4-yl 4-yl) methyl 1H-Indol-4-ylb 2-CN-3-Me-1H-piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridin Root b 169-170 Co indol-4-yl 4-yl) methyl
c3a) 2-CN-3-Me-IH- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- $ A b mousse - c3a) 2-CN-3-Me-1H-piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridin-A foam) -
indol-4-yl 4-yl) nWthylindol-4-yl 4-yl) nWthyl
d3ac 2-CN-3-Me-lH- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- S B b mousse - d3ac 2-CN-3-Me-1H-piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridin-B foam) -
indol-4-yl X 4-yl) methylindol-4-yl X 4-yl) methyl
e41) 1-F-1H-indol- piperazin-1,4-diyl 0 diphénylmnthyl rac. n.a. bml 154156 n.a. e41) 1-F-1H-indolpiperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n.a. bml 154156 n.a.
4-yl Co co n4-yl Co co n
Configura- Confi-Configura- Confi-
tion du C* guration portant le du C* du Point de [a320 ExA.rB CH dans la groupe fusion No. Ar R chalne pro- R lors-I f P vOxy qu un l centre ' tion of the C * guration bearing the C * of the Point of [a320 ExA.rB CH in the fusion group No. Ar R chalne pro- R-I f P vOxy that a center l '
--_ d'asyme---_ asyme-
trie est présent. 1.2. = pipéridine 36 2-CN-lH-indol-4-yl - O diphénylméthyl S n.a. bmousse -19.4 (c=l%, CHCl 3) trie is present. 1.2. = piperidine 36 2-CN-1H-indol-4-yl-O-diphenylmethyl S n.a. bmousse -19.4 (c = 1%, CHCl 3)
37 2-CN-lH-indol-4-yl - 3o di(4-F.phényl)- rac. n.a. b 179-181 n.a. 2-CN-1H-indol-4-yl-3o di (4-phenyl) rac. n.a. b 179-181 n.a.
methyl 1.3. B = un autre groupe r-lmethyl 1.3. B = another group r-1
382 2-CN-lH-indol-4-yl O diphénylméthyl rac. n.a. b mousse n.a. 382 2-CN-1H-indol-4-yl O diphenylmethyl rac. n.a. foam n.a.
39 2-CN-1H-indol-4-yl -CH2CH2 O diphénylméthyl rac. n.a. b 156159 n.a. 2-CN-1H-indol-4-yl-CH 2 CH 2 O diphenylmethyl rac. n.a. b 156159 n.a.
28)28)
2-CN-lH-indol-4-yl - R-3N(te)- O diphénylnéthyl rac. n.a. b 125-1285 n. a. 2-CN-1H-indol-4-yl-R-3N (te) -O-diphenyl-ethyl rac. n.a. b 125-1285 n. at.
4129 2-CN-9H-indol-4-yl -ND -NH - O diphénylmethyl rac. R.a ml 192-194 n. a. 4129 2-CN-9H-indol-4-yl -ND -NH-O diphenylmethyl rac. R.a. ml 192-194 n. at.
0 diphnylmty]rc oo zm]]92o]94 n.a.0 diphnylmty] rc oo zm]] 92o] 94 n.a.
42 2-CN-lH-indol-4-yl -N(Me)--cNH- O diphénylnithyl S n.a. b mousse -33. 2o 2-CN-1H-indol-4-yl-N (Me) - cNH-O-diphenylnithyl S n.a. b foam -33. 2o
CHC13)CHC13)
42a 2-CN-1H-indol-4-yl -NH- -C O diphénylithyl S n.a. b mousse -8.5 (c=1%, CHC 13) oe #O 42a 2-CN-1H-indol-4-yl -NH-C O-diphenylithyl S n.a. b foam -8.5 (c = 1%, CHC 13) oe #O
-- Configura- Conf i-- Configura- Conf i-
tion du C* gurat portant le du C*dZ Ex. Ar R OH dans la groupe P 20 No. Ar BR chalne pro- R lors- Point de [alo poxy qu'un fusion centre d asyme-. trie est présent 2. Ar.un groupe oxinoole C * gurate bearing the C * dZ Ex. Ar R OH in the group P 20 No. Ar BR chalne pro R R-> Point of [alo poxy that a central fusion of asyme-. trie is present 2. Ar.an oxinoole group
432>) 2.3-dihydro-g-oxo -N <( diphenylthyl b 17172 n.a. 432>) 2,3-dihydro-g-oxo-N <(diphenylthyl b 17172 n.a.
44 2 2,3-dihydro-2-oxo- -N me. NH - 0 diphénylméthyl rac. n.a. b 1754017256 n.a. 2,4 2,3-Dihydro-2-oxo-N me. NH - O diphenylmethyl rac. n.a. b 1754017256 n.a.
27) lH-indol-4-yl -ND- N27) 1H-Indol-4-yl -ND-N
29) 2,3-dihydro.2-oxo- _N Re)CH2CH2N - 0 diphénylaithyl rac. n.a. b 154156 n.a. 29) 2,3-Dihydro-2-oxo-N Re) CH 2 CH 2 N -O-diphenylethyl rac. n.a. b 154156 n.a.
1H-indol-4-yl 27)1H-indol-4-yl 27)
2,3-dihydro-2-oxo- -N(<IMe)CH2CH2N(Me)- 0 diphénylmthyl rac. n.a. b 140142 n.a. 2,3-Dihydro-2-oxo-N (<IMe) CH 2 CH 2 N (Me) -diphenylmethyl rac. n.a. b 140142 n.a.
lH-indol-4-ylindol-4-yl
a 2,3-dihydro-2-oxo-NH -H N. 0 diphénymiuthyl rac. n.a. b 106-103 n.a. a 2,3-dihydro-2-oxo-NH-N, N-diphenylmethyl rac. n.a. b 106-103 n.a.
1H- i ndol-4-yl / G1H- i ndol-4-yl / G
46 2,3-dihydro-3,3- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.. zMI 1O8112, n.a. 2,3-dihydro-3,3-piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n. zMI 1O8112, n.a.
diMe-2-oxo-lH-diMe-2-oxo-LH-
indol-4-yl 14) 46a 2,3-dihydro-2-oxo- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridinrac. rac. L 154-155 1H-indol-4-yl 4-yl)methyl 3a) 46b 2,3-dihydro-2-oxopiperazin-1,4-diyl 0 (Phe)(qyridln- S A b mousse 3a) 1H-indol-4-yl 4-yl methyl indol-4-yl 14) 46a 2,3-dihydro-2-oxo-piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridinrac racyl L 154-155 1H-indol-4-yl 4-yl) methyl 3a) 46b 2,3-Dihydro-2-oxopiperazin-1,4-diyl O (Phe) (3H-allyl foam) 1H-indol-4-yl 4-yl methyl
46c 2,3-dihydro-2-oxo- pipérazin-1,4-diyl 0 (Phe)(pyridin- S B b mOUsse - 46c 2,3-dihydro-2-oxo-piperazin-1,4-diyl O (Phe) (pyridin-S B b mOsse -
1H-indol-4-yl 4-yl)mthyl CD Co oe u1 1H-Indol-4-yl 4-yl) Methyl CD Coefficient
Configura- Confi-Configura- Confi-
tion du C* guration portant le du C* d4 OH dans la groupe tion of the C * d4 OH in the group
chaSne pro- R lors-chaSne pro R
poxy qu'un Point de Ex. centre fusion [a]" poxy that a point of Ex. center fusion [a] "
No. Ar B p R d'asywé-No. Ar B p R of Asywé
trie est _. -______ __ _. ___ _présent 3. Ar un autre groupe aryb po1yc cigue sort is _. -______ __ _. ___ _present 3. Ar another group aryb po1yc cigue
4732) 2,1,3-benzoya- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylmethyl rac. n.a. b 125126 n.a. 4732) 2,1,3-benzoyl-piperazin-1,4-diyl-diphenylmethyl rac. n.a. b 125126 n.a.
diazol-4-yl 34)diazol-4-yl 34)
48 a2-CF3-benzimid- pipérazin-1,4-diyl 0 diphényl]thyl rac.. na. fu 222 n.a. 48α-CF3-benzimid-piperazin-1,4-diyl-diphenyl-ethyl-rac. fu 222 n.a.
azol-4-ylazol-4-yl
34) benzimidazol-34) Benzimidazole
49 4-yl pipérazin-1,4-diyl 0 diphenylmétbyl rac. n.a. b 176-178 n.a. 49 4-yl piperazin-1,4-diyl diphenylmetbyl rac. n.a. b 176-178 n.a.
5034) 1,2-dihydro-2-oxo- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylnthyl rc. n.a. ch 265-267 n.a. 5034) 1,2-dihydro-2-oxo-piperazin-1,4-diyl-diphenyl-methyl rc. n.a. ch 265-267 n.a.
benzimidazol-4-yl r3 Cn n Co L;! Configura- Confi- ' tion du C* guratioq portant le du C* d4 OH dans la groupe chaine pro- R lors- Point de 20 Ex. Ar B R POXy qu'un fusion [a]o No. centre benzimidazol-4-yl r3 C n n Co L; Configuration -Configuration of C * guratioq carrying the C * d4 OH in the pro R chain group at 20 Ex. Ar B R POXy a merger [a] o No. center
d.asyce-d.asyce-
_-- trie est présent_-- trie is present
51 2(1H)-quinoli- piperazin-1,4-diyl O diphenylmethyl rac. n.a. fu 214217 na. 2 (1H) -quinolipiperazin-1,4-diyl O diphenylmethyl rac. n.a. fu 214217 na.
none-4-yl (dec.)none-4-yl (dec.)
52 1,2,3,4-tétra- pipérazin-1,4-diyl O diphénylmuéthyl rac. n.a. fu 218219 n.a. 1,2,3,4-tetrapiperazine-1,4-diyl O-diphenylmethyl rac. n.a. fu 218219 n.a.
hydro-2-oxoquino-hydro-2-oxoquino-
l1ine-4-yl r1l1ine-4-yl r1
53 1,2,3,4-tétrahy- pipérazin-1,4-diyl 0 di(4-F-phenyl) rac. nn.a.n.a. 1,2,3,4-tetrahydro-piperazin-1,4-diyl di (4-F-phenyl) rac. nn.a.n.a.
dro-2-oxoquino- méthyl l1ine-4-ylDro-2-oxoquinomethyl-1-yl-4-yl
54 1 -[9N]-carbazol-piperazin-1,4-diyl 0 diphénylaéthyl rac. n.a. b 200202 n.a. 1- [9 N] -carbazol-piperazin-1,4-diyl-diphenyl-ethyl rac. n.a. b 200202 n.a.
4-yl4-yl
pipérazin-1,4-diyl 0 dlphénylméthyl rac. n.a. hfu 169-1700 n.a. piperazin-1,4-diyl-dlphenylmethyl rac. n.a. hfu 169-1700 n.a.
56 0 OC0diphénylmethyl rac. n.a. zml 165-168 n.a. OCdiphenylmethyl rac. n.a. zml 165-168 n.a.
57 c - i diphénylaithyl rac. n.a. b 201-202 n.a. 57 c - diphenylaithyl rac. n.a. b 201-202 n.a.
kyAPe--NH- ---kyAPe - NH- ---
e)O Co CDle) O Co CDl
I__ __ ___ __ ___ __ ___ __ ___ __ ___ __ ___ __ __ _ - - -Co nfiguraConfi- - I__ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ _ - - -Co nfiguraConfi- -
tion du C* guratioeof the C * guratioe
portant le du C* b.wearing the C * b.
CH dans la groupe chalne pro- R lors- Point de Ex. P Y qu'un fusion [a]20 centre o. Ar Bp Rds CH in the group chalne pro R at Point of Ex. P Y that a merger [a] 20 center o. Ar Bp Rds
d'asywÉ-of asywÉ-
trie est 4. Ar = un groupe phényle tprsent tri is 4. Ar = a phenyl group present
57a 4-OBz-phényl pipérazin-l,4-diyl 0 diphdnylméthyl rac. n.a. b 106-108 n.a. 57a 4-OBz-phenyl piperazin-1,4-diyl-diphenylmethyl rac. n.a. b 106-108 n.a.
5836) 4-OH-phényl pipérazin-l,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. fu 155159 n.a. 5836) 4-OH-phenyl piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n.a. fu 155159 n.a.
58a 3-8OZ-phényl piperazin-1,4-diyl 0 diphénylmnthyl rac, n.a. b huile n. a. 58a 3-8OZ-phenyl piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac, n.a. b oil n. at.
5936) 3-OH-phenyl piperazin-1.4-diyl 0 diphénylmithyl rac. n.a. b 183185 n.a. 5936) 3-OH-phenyl piperazin-1,4-diyl diphenylmithyl rac. n.a. b 183185 n.a.
59a 3-COOMe-phényl pipérazin-l,4-diyl 0 diphénylmnthyl rao. n.a. b huile n.a. 59a 3-COOMe-phenylpiperazin-1,4-diyl diphenylmethylamino. n.a. b oil n.a.
6035) 3-COOH-pheényl pipérazin-l,4-diyl 0 diphénylmnthyl rac. n.a. b 190191 n.a. 6035) 3-COOH-phehenyl piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n.a. b 190191 n.a.
61 3-CF3-phenyl piperazin-1,4-diyl 0 diphinylrkéthyl rac. n.a. fu 180182o a.a. 3-CF3-phenylpiperazin-1,4-diyl diphenylrkethyl rac. n.a. fu 180182o a.a.
6237) 4-MeCOCH2-phenyl piperazin-l,4-diyl O diphénylmethyl rac. n.a. b 108-110 .a. 6237) 4-MeCOCH 2 -phenylpiperazin-1,4-diyl O-diphenylmethyl rac. n.a. b 108-110 .a.
62a> 3-NH2-phényl piperazin-1,4-diyl 0 diphénylkthyl rac. n.a b huile n.a. 62a> 3-NH 2 -phenylpiperazin-1,4-diyldiphenylthyl rac. n.a b oil n.a.
6339 3-NHS02e-ph'nyl pipérazin-l,4-diyl 0 diphenylmthyl rac. n.a. b mousse n.a. 6339 3-NHSO-2-phenyl piperazin-1,4-diyl-diphenylmethyl rac. n.a. foam n.a.
6440) 3-NHCH2CtI-phényl pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac. n.a. bfu 131-133 n.a. 6440) 3-NHCH 2 Cl-phenyl piperazin-1,4-diyl diphenyl methyl rac. n.a. bfu 131-133 n.a.
3-NlC0Ne-phényl piperazin-l,4-diy1 0 diphénylméthyl rec, n., ma 1 7-119 n.a. 3-Nicol-phenylpiperazin-1,4-diyldiphenylmethyl rec, n, 1 to 7-119 n.a.
6611) 2-(1-hydroxyme- pipérazin-1.4-diyl 0 diphenylIethy) rac. o.a. fu 154-156 .a. 6611) 2- (1-hydroxy-piperazin-1,4-diyl-diphenyl-ethyl) rac. o.a. fu 154-156 .a.
6 thylcyclohexyl)- piperazin-1,4-diyl 0 diphénylmeéthyl rac. n.à. fu 162. 164 n.a. 6-thylcyclohexyl) piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n / A. 162. 164 n.a.
méthylphényl o' CoMethylphenyl o 'Co
Configura- Confi -Configura- Confi -
tion du C* guration portant le du C* du Point d OH dans la groupe fs20 Ex. chalne pro- R lors- fusion [(]D Ex. Ar B p R pOxy qu'un centre tion of the C * guration bearing the C * of the point of OH in the group fs20 Ex. chalne pro R fusion [(] D Ex. Ar B p R pOxy a center
____ d'asywé-____ asywé
trie est présenttrie is present
67àa [Q pipérazin-1,4-diyl 0 diph&énylméthyl rac. n.a. b mousse n.a. Piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n.a. foam n.a.
[ORena Me2 J[ORena Me2 J
68 21)| plpérazin-1,4-diyl 0 diphény1néthyl rac. i.a. b 177-180i n.-. 68 21) | Plperazin-1,4-diyl diphenyl ethyl rac. a.i. b 177-180i n.-.
meme
HI ICNHI ICN
68a 3.5-di-OBz-phényl pipérazin-1.4-diyl 0 diphlnylméthyl rac. n.a. b mousse n.a. 68a 3,5-di-OBz-phenyl piperazin-1,4-diyl diphenylmethyl rac. n.a. foam n.a.
926)926)
69 26 3,5-di-CiH-phenyl pipérazin-1.4-diyl 0 diphdnylithyl rac. n.a. b 193-184 n.a. 3,6-di-1H-phenyl piperazin-1,4-diyl diphenylthyl rac. n.a. b 193-184 n.a.
69a 2-CN-4.OBz-phenyl pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylaéthyl rac, n.a. b huile n.a. 69a 2-CN-4.OBz-phenyl piperazine-1,4-diyl diphenylaethyl rac, n.a. b oil n.a.
703 2-CNl-4-OH-phenyl piperazin-1,4-diyl 0 dtphényloéthyl rac. na. fu 196198 n.a. 703 2-CNl-4-OH-phenyl piperazin-1,4-diyl-diphenylethyl rac. n / A. fu 196198 n.a.
w CO oew CO oe
Configura- Confi--Configura- Confi-
tion du C* guration portant le du C* du OH dans la groupe chalne pro- R lors- Point de []20 Ex. ArB P 0 poxy qu'un fusion Ex.Ar centre tion of the C * guration carrying the C * of the OH in the group chalne pro R at Point [] 20 Ex. ArB P 0 poxy that fusion Ex.Ar center
No. B P R d'asyv-No. B P R of asyv-
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ tr i e e st présent _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ tr i e e present
71 2-acéetyl-4- pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylnethyl rac. n.a. fu 161-163 n.a. 2-acetyl-4-piperazin-1,4-diyl diphenylnethyl rac. n.a. fu 161-163 n.a.
OCH2CH2OMe-phenylOCH2CH2OMe-phenyl
72 2-CN-4-OCH2CH20 1e- piperazin-1,4-diyl 0 diplhnylmnthyl rac. n.a. b 107-109 n.a. 2-CN-4-OCH 2 CH 2 O-piperazin-1,4-diyl O-methyl-ethyl rac. n.a. b 107-109 n.a.
phony1 22 cphony1 22 c
73 2-Me-3-N02-phenyl pipérazin-1,4-diyl 0 diphénylméthyl rac, n.a. b 149150 n.a. 2-Me-3-N02-phenylpiperazine-1,4-diyl diphenylmethyl rac., N.a. b 149150 n.a.
74 2,3-di-NO2-phényl pipérazin-l1,4-diyl 0 diphénylnéthyl rac. n.a. b mousse n.a. 2,3-di-NO2-phenyl piperazin-11,4-diyl diphenylethyl rac. n.a. foam n.a.
7533) 2,3-di-NH2-phényl pipérazin-1.4-diyl 0 diphénylnmthyl rac. n.a, dchl 133- n.a. 7533) 2,3-di-NH 2 -phenyl piperazin-1,4-diyl-diphenylmethyl rac. n.a, dchl 133- n.a.
Abbréviations: C* = atome de carbone asymétrique rac. = racémique n.a. = n'entre pas en ligne de compte Bz = benzyle Me = méthyle Phe = phényle Et = éthyle bml = bis[maléate] dch = dichlorhydrate b = base libre fu = fumarate mo = malonate zml = bis[hydrogénomaleate] hml = hydrogénomaléate ch = chlorhydrate hfu = hydrogénofumarate bfu = bisfumarate tch = trichlorhydrate A = sous l'une des deux formes stéréoisomères possibles B = sous l'une des deux formes stéréoisomères possibles dec. = décomposition Abbreviations: C * = asymmetric carbon atom rac. = racemic na = not relevant Bz = benzyl Me = methyl Phe = phenyl Et = ethyl bml = bis [maleate] dch = dihydrochloride b = free base fu = fumarate mo = malonate zml = bis [hydrogenaleate] hml = hydrogenomaleate ch = hydrochloride hfu = hydrogenofumarate bfu = bisfumarate tch = trihydrochloride A = in one of two possible stereoisomeric forms B = in one of two possible stereoisomeric forms dec. = decomposition
Conditions de réaction et préparation des produits inter- Reaction conditions and preparation of international products
médiaires 1) La l-bis(4-nitrophényl)méthyl]piperazine est obtenue par acétylation de la l-diphénylméthylpipérazinef nitration de l'acetylpipérazine résultante et élimina- tion du groupe acétyle à partir du dérivé dinitro résultant. 2)La 1-[bis(4-cyanophényl)mrléthyl] pipérazine est obtenue par réduction de la dio(p-cyanophényl)cétone avec NaBH4, mésylation de l'alcool résultant, réaction du mésylate résultant avec la N-formylpiperazine et hydrolyse du dérivé de la Nformylpipérazine résultant. 3)La 1-[(2-cyclohexyl-2-phényl)éthyl] pipérazine est obtenue par acylation de la l-benzylpipérazine avec le Intermediates 1) 1-bis (4-nitrophenyl) methyl] piperazine is obtained by acetylation of the 1-diphenylmethyl piperazinification of the resulting acetylpiperazine and removal of the acetyl group from the resulting dinitro derivative. 2) 1- [Bis (4-cyanophenyl) methylethyl] piperazine is obtained by reduction of dio (p-cyanophenyl) ketone with NaBH4, mesylation of the resulting alcohol, reaction of the resulting mesylate with N-formylpiperazine and hydrolysis of the derivative of the resulting Nformylpiperazine. 3) 1 - [(2-cyclohexyl-2-phenyl) ethyl] piperazine is obtained by acylation of 1-benzylpiperazine with the
chlorure de 2-phényl-2-cyclohexylacétyle, réduc- 2-phenyl-2-cyclohexylacetyl chloride, reduced
tion du dérivé résultant avec LiAlH et N-débenzyla- of the resulting derivative with LiAlH and N-debenzyla-
tion du dérivé résultant par hydrogénation avec du of the resulting derivative by hydrogenation with
palladium sur charbon.palladium on charcoal.
3a)Le mélange correspondant de diastéréoisomères de 3a) The corresponding mixture of diastereoisomers of
formule I est séparé en ses deux composants optique- formula I is separated into its two optical components-
ment purs par chromatographie sur gel de silice. pure by chromatography on silica gel.
4)La l-[bis(4-aminophényl)méthyl]pipérazine est obtenue 4) 1- [bis (4-aminophenyl) methyl] piperazine is obtained
par réduction du dérivé nitro décrit sous 1). by reduction of the nitro derivative described under 1).
)La l-[bis(4-aminophényl)méthyl]pipérazine est obtenue ) 1- [bis (4-aminophenyl) methyl] piperazine is obtained
par acylation du dérivé amino décrit sous 4). by acylation of the amino derivative described under 4).
6)La l-[bis(pyridinyl)méthyl]pipérazine correspondante est obtenue par réduction de la dipyridinylcetone correspondante avec NaBH4, mésylation de l'alcool résultant, réaction du mésylate résultant avec la Nformylpipérazine et élimination du groupe formyle 6) The corresponding 1- [bis (pyridinyl) methyl] piperazine is obtained by reduction of the corresponding dipyridinyl ketone with NaBH 4, mesylation of the resulting alcohol, reaction of the resulting mesylate with Nformylpiperazine and elimination of the formyl group
à partir du dérivé de la N-formylpipérazine résultant. from the resulting N-formylpiperazine derivative.
7) La 1-[(4-hydroxyphényl)-phénylméthyl]pipérazine est obtenue par réduction de la phênyl-(p-benzyloxyphényl) cétone avec NaBH4, bromosubstitution par PBr3 du groupe hydroxy libre dans l'alcool résultant, 7) 1 - [(4-Hydroxyphenyl) -phenylmethyl] piperazine is obtained by reduction of phenyl- (p-benzyloxyphenyl) ketone with NaBH4, bromosubstitution by PBr3 of the free hydroxy group in the resulting alcohol,
réaction du dérivé bromo résultant avec la benzyl- reaction of the resulting bromo derivative with benzyl-
pipérazine et éliminatioi- des Lro 6 enzyle et benzyloxy à partir du dérivé de la N-benzylpipérazine résultant par hydrogénation avec le palladium sur charbon. 8) La l-[bis-(cyclohexyl)méthyl]pipérazine est obtenue piperazine and removal of L-6-enzyl and benzyloxy from the resulting N-benzylpiperazine derivative by hydrogenation with palladium-on-charcoal. 8) 1- [bis- (cyclohexyl) methyl] piperazine is obtained
par mésylation du dicyclohexylcarbinol, réac- by mesylation of dicyclohexylcarbinol, a reaction
tion du mésy.late résultant avec la formylpipérazine et élimination du groupe formyle à partir du dérivé the resulting mesylate with formylpiperazine and removal of the formyl group from the derivative
de la N-formylpipérazine résultant. the resulting N-formylpiperazine.
9) La l-[bis(4-trifluorométhylphényl)méthyl]pipérazine est obtenue par bromosubstitution avec PBr3 du 9) 1- [bis (4-trifluoromethylphenyl) methyl] piperazine is obtained by bromosubstitution with PBr 3 of
groupe hydroxy libre dans le di-(p-trifluorométhyl- free hydroxy group in di- (p-trifluoromethyl)
phényl)carbinol, réaction du dérivé bromo résultant avec la formylpipérazine et élimination du groupe formyle à partir du dérivé de la N-formylpipérazine résultant. ) La l-[bis(thiényl)méthyl]pipérazine correspondante est obtenue comme décrit à l'exemple 1, en partant phenyl) carbinol, reaction of the resulting bromo derivative with formylpiperazine and removal of the formyl group from the resulting N-formylpiperazine derivative. The corresponding 1- [bis (thienyl) methyl] piperazine is obtained as described in Example 1, starting from
de la di-(thiényl)cétone correspondante. of the corresponding di (thienyl) ketone.
1 11) Le composé du titre est obtenu par hydrolyse alcaline 1 11) The title compound is obtained by alkaline hydrolysis
du composé de l'exemple 67.of the compound of Example 67.
12) La 1-[(3-pyridinyl)-(3'-thiényl)méthyl]pipérazine est obtenue de manière analogue à celle décrite 12) 1 - [(3-Pyridinyl) - (3'-thienyl) methyl] piperazine is obtained in a manner analogous to that described
dans la note 15).in note 15).
13) La l-[(l-méthyl-2-imidazolyl)(phényl)méthyl]pipéra- zine est obtenue de manière analogue à celle décrite dans la note 16). Le carbinol est préparé par réaction du 2-lithio-1-méthylimidazoleavec le benzaldéhyde. 13) 1 - [(1-methyl-2-imidazolyl) (phenyl) methyl] piperazine is obtained analogously to that described in note 16). Carbinol is prepared by reaction of 2-lithio-1-methylimidazole with benzaldehyde.
14) La l-[(pyridinyl)(phényl)méthyl]pipérazine correspon- 14) The corresponding 1 - [(pyridinyl) (phenyl) methyl] piperazine
dante est obtenue par réaction du carbinol correspon- dante is obtained by reaction of the corresponding carbinol
* dant avec l'éthoxycarbonylpipérazine à température élevée et hydrolyse du composé éthoxycarbonylé résultant. 15) La 1-[(4-pyridinyl)(3'-thiényl) méthyl]pipérazine est obtenue en deux étapes à partir du carbinol correspondant comme décrit dans la note 8). Lewith ethoxycarbonylpiperazine at elevated temperature and hydrolysis of the resulting ethoxycarbonyl compound. 15) 1 - [(4-Pyridinyl) (3'-thienyl) methyl] piperazine is obtained in two stages from the corresponding carbinol as described in Note 8). The
carbinol est préparé par réaction du 3-thiényl-li- carbinol is prepared by reaction of 3-thienyl-1
thium avec le pyridine-4-carboxaldéhyde. thium with pyridine-4-carboxaldehyde.
16) La l-[(phényl)(thiényl)méthyl]pipérazine correspon- 16) The corresponding 1 - [(phenyl) (thienyl) methyl] piperazine
dante est obtenue par réaction du carbinol correspon- dante is obtained by reaction of the corresponding carbinol
dant avec le chlorure de thionyle, condensation du with thionyl chloride, condensation of
chlorure résultant avec la N-éthoxycarbonylpipé- resulting chloride with N-ethoxycarbonylpiperine
razine et hydrolyse du composé éthoxycarbonylé razine and hydrolysis of the ethoxycarbonyl compound
résultant.resulting.
17) Le composé du titre est obtenu par réaction du composé de l'exemple 62 avec l'acétal diméthylique 17) The title compound is obtained by reaction of the compound of Example 62 with dimethyl acetal
du N,N-diméthylformamide.N, N-dimethylformamide.
18) Le 4-(2,3-époxypropoxy)-lH-indole-3-carbonitrile 18) 4- (2,3-Epoxypropoxy) -1H-indole-3-carbonitrile
(F = 125-126 ) est obtenu par réaction du 4-(2,3- (F = 125-126) is obtained by reaction of 4- (2,3-
époxypropoxy)-lH.indole avec l'isocyanate de chloro- epoxypropoxy) -H.indole with chloro-isocyanate
sulfonyle et réaction du composé 3-cyano résultant sulfonyl and reaction of the resulting 3-cyano compound
avec la benzhydrylpipérazine.with benzhydrylpiperazine.
19) Par hydrolyse du composé de l'exemple 29 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. ) Le 4-hydroxy-6-méthoxycarbonyl-lH-indole (F = 8081 ) est obtenu selon la séquence réactionnelle suivante: Condensation de Stobbe du pyrrol-2-carbaldéhyde 19) Hydrolysis of the compound of Example 29 with an aqueous solution of sodium hydroxide. ) 4-hydroxy-6-methoxycarbonyl-1H-indole (F = 8081) is obtained according to the following reaction sequence: Stobbe condensation of pyrrol-2-carbaldehyde
avec le succinate de diméthyle, cyclisation du com- with dimethyl succinate, cyclization of the
posé résultant avec de l'anhydride acétique et resulting positing with acetic anhydride and
de l'acétate dé sodium en 4-acétoxy-6-méthoxycarbonyl- sodium acetate to 4-acetoxy-6-methoxycarbonyl-
indole et traitement par du méthylate de sodium dans indole and treatment with sodium methoxide in
du méthanol.methanol.
21) Le composé du titre est obtenu par réaction du composé de l'exemple 67a avec le cyanoacêtamide 21) The title compound is obtained by reaction of the compound of Example 67a with cyanoacetamide
dans de l'éthylate de sodium.in sodium ethoxide.
22) Le 4-hydroxy-7-(2-méthoxyéthyl)-lH-indole (huile) et le 4-hydroxy-7(2-éthoxyéthyl)-lH-indole 22) 4-hydroxy-7- (2-methoxyethyl) -1H-indole (oil) and 4-hydroxy-7 (2-ethoxyethyl) -1H-indole
(huile) sont obtenus par formylation du 4-benzyloxy- (oil) are obtained by formylation of 4-benzyloxy-
lH-indole-2-carboxylate d'éthyle, hydrolyse du 4-benzyloxy-7-formyl-lHindole-2-carboxylate d'éthyle résultant (F = 113-114 ), décarboxylation de l'acide ethyl 1H-indole-2-carboxylate, hydrolysis of the resulting ethyl 4-benzyloxy-7-formyl-1Hindole-2-carboxylate (F = 113-114), decarboxylation of the acid
4-benzyloxy-7-formyl-lH-indole-2-carboxylique résul- 4-Benzyloxy-7-formyl-1H-indole-2-carboxylic acid
tant (F = 203-206 ), réduction par NaB H4 du 4-benzyloxy-7-formyl-lHindole (F = 1-29-13l1 ), acétylation du 4-benzyloxy-7-hydroxyméthyl-lHindole both (F = 203-206), reduction by NaB H4 of 4-benzyloxy-7-formyl-1Hindole (F = 1-29-13l1), acetylation of 4-benzyloxy-7-hydroxymethyl-1Hindole
résultant ( F = 82-84 ), réaction du 4-benzyloxy-7- result (F = 82-84), reaction of 4-benzyloxy-7-
acétyloxymt'thyl-lH-indole résultant (F = 70-71 ) resulting acetyloxymethyl-1H-indole (F = 70-71)
avec NaC4, hydrolyse du 4-benzyloxy-lH-indole-7- with NaC4, hydrolysis of 4-benzyloxy-1H-indole-7-
acétonitrile résultant (F=152-154 ),r6ductiôn de l'acide acetonitrile (F = 152-154), reduction of the acid
4-benzyloxy-lH-indole-7-acétique résultant ( F=133- Resulting 4-benzyloxy-1H-indole-7-acetic acid (F = 133-
136 ), éthérification correspondante du 4=benzyloxy- 136), corresponding etherification of 4-benzyloxy-
7-(2-hydroxyéthyl)-lH-indole résultant (F = 62-64 ) avec le diazométhane ou avec le diazoéthane, 7- (2-hydroxyethyl) -1H-indole (F = 62-64) with diazomethane or with diazoethane,
et débenzylation de l'éther résultant. and debenzylation of the resulting ether.
23) Le 4-(2,3-époxypropoxy)-lH-indole-2,3-dicarbonitrile 23) 4- (2,3-Epoxypropoxy) -1H-indole-2,3-dicarbonitrile
(F = 172-174 ) est préparé par réaction du 4-(293- (F = 172-174) is prepared by reaction of 4- (293-
époxypropoxy)-lH-indole-2-carbonitrile avec l'iso- epoxypropoxy) -1H-indole-2-carbonitrile with iso-
cyanate de chlorosulfOnyle dans le diméthyl'formamide. chlorosulfonyl cyanate in dimethylformamide.
24) Le composé du titre est obtenu par méthylation avec le sulfate de diméthyle du 4-[3-(4-diphénylméthylpipérao - zine-l-yl)-2-hydroxypropoxy]lH-indole-2-carbonitrile avec l'iodure de tétrabutylammonium dans une solution de chlorure de méthylène et une solution aqueuse 24) The title compound is obtained by methylation with 4- [3- (4-diphenylmethylpiperazin-1-yl) -2-hydroxypropoxy] 1H-indole-2-carbonitrile dimethyl sulfate with tetrabutylammonium iodide. in a solution of methylene chloride and an aqueous solution
d'hydroxyde de sodium pendant 30 minutes et chroma- of sodium hydroxide for 30 minutes and
trographie du composé résultant sur gel de silice trography of the resulting compound on silica gel
en utilisant du chlorure de méthylène à 5% de métha- using 5% methanolic methylene chloride
nol comme éluant.as eluant.
) Le composé du titre est obtenu par réaction du ) The title compound is obtained by reaction of the
4-[3-(4-diphénylméthylpipérazine-l-yl)-2-hydroxy- 4- [3- (4-diphenylmethyl-l-yl) -2-hydroxy-
propoxy]-lH-indole-2-carbonitrile avec le chloro- propoxy] -1H-indole-2-carbonitrile with chloro
acétate d'éthyle (exemple 34) ou avec le chloro- ethyl acetate (example 34) or with the chlorobenzene
formiate d'éthyle (exemple 35).ethyl formate (Example 35).
26) Le composé du titre est obtenu par débenzylation 26) The title compound is obtained by debenzylation
du composé de l'exemple 68a.of the compound of Example 68a.
27) La N-(diphénylméthyl)-N,N'-diméthyléthylènediamine (huile) est obtenue par réaction de MeCON(Me)CH2CH2Cl avec la i-diphénylméthyl-N- méthylamine dans le dioxanne et hydrolyse de l'acétamide résultant avec 27) N- (diphenylmethyl) -N, N'-dimethylethylenediamine (oil) is obtained by reaction of MeCON (Me) CH2CH2Cl with i-diphenylmethyl-N-methylamine in dioxane and hydrolysis of the resulting acetamide with
de l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol. sodium hydroxide in ethanol.
28) La 4-(N-diphénylméthyl-N-méthylamino)=pipéridine (F = 116-120 ) est obtenue par hydrogénation de la l-éthoxycarbonyl-4-pipéridone sur oxyde de platine, N-méthylation de l'amine résultante (F = 78-80 ) avec le formaldehyde dans l'acide formique et hydrolyse du composé résultant ( F = 146-148 ) 28) 4- (N-diphenylmethyl-N-methylamino) = piperidine (F = 116-120) is obtained by hydrogenation of 1-ethoxycarbonyl-4-piperidone on platinum oxide, N-methylation of the resulting amine ( F = 78-80) with formaldehyde in formic acid and hydrolysis of the resulting compound (F = 146-148)
avec l'hydroxyde de potassium dans l'éthanol. with potassium hydroxide in ethanol.
29 La 4-(diphénylméthylamino)pipéridine (F = 67-69 ) est obtenue par hydrolyse de l'amine intermédiaire I0 fondant à 78-80 décrite dans la i. 28), avec 4- (Diphenylmethylamino) piperidine (F = 67-69) is obtained by hydrolysis of the 78-80 amine intermediate amine described in FIG. 28), with
de l'hydroxyde de potassium dans l'éthanol. potassium hydroxide in ethanol.
) Le composé du titre est obtenu par débenzylation ) The title compound is obtained by debenzylation
du composé de l'exemple 69a.of the compound of Example 69a.
31) Le composé du titre est obtenu par réaction du 31) The title compound is obtained by reaction of the
4-[3-(4-diphénylméthylpipérazine-1-yl)-2-hydroxy- 4- [3- (4-diphenylmethyl-1-yl) -2-hydroxy-
propoxy]-lH-indole-2-carbonitrile avec le formal- propoxy] -1H-indole-2-carbonitrile with the formaldehyde
déhyde et la diméthylamine.dehyde and dimethylamine.
32) Le 4-hydroxy-2,1,3-benzoxadiazole est obtenu par réaction de la 2,6dichloraniline avec l'eau oxygénée, réaction du 2,6dichloronitrosobenzene résultant (F=162-163 ) 32) 4-hydroxy-2,1,3-benzoxadiazole is obtained by reaction of 2,6-dichloroaniline with hydrogen peroxide, reaction of the resulting 2,6-dichloronitrosobenzene (F = 162-163)
avec l'azidure de sodium, réaction du 4-chloro-2,1,3- with sodium azide, reaction of 4-chloro-2,1,3-
benzoxadiazole résultant (F = 75-79 ) avec le benzoxadiazole (F = 75-79) with the
méthylate de sodium et hydrolyse acide du 4-méthoxy- sodium methoxide and acid hydrolysis of 4-methoxy-
2,1,3-benzoxadiazole résultant (F = 76-78 ). Resulting 2,1,3-benzoxadiazole (mp 76-78).
33) Le composé du titre est obtenu par hydrogénation du composé de l'exemple 74 avec le palladium sur 33) The title compound is obtained by hydrogenation of the compound of Example 74 with palladium on
charbon.coal.
34) Le composé du titre est obtenu par cyclisation du composé de l'exemple 75 avec, respectivement, l'anhydride trifluoroacétique (exemple 48), 4.3 34) The title compound is obtained by cyclization of the compound of Example 75 with, respectively, trifluoroacetic anhydride (Example 48), 4.3
HC(OEt)3 (exemple 49) ou COCl2 (exemple 50). HC (OEt) 3 (Example 49) or COCl2 (Example 50).
) Le composé du titre est obtenu par hydrolyse alcaline ) The title compound is obtained by alkaline hydrolysis
du composé de l'exemple 59a.of the compound of Example 59a.
36) 36Le composé du titre est obtenu par débenzylation du composé correspondant ayant un groupe benzyle à la place du groupe hydroxy (composés des exemples 36) The title compound is obtained by debenzylation of the corresponding compound having a benzyl group in place of the hydroxy group (compounds of the examples
57a et 58a).57a and 58a).
37) La (4-hydroxybenzyl)méthylcétone est obtenue 37) (4-hydroxybenzyl) methyl ketone is obtained
par déméthylation de la (4-méthoxybenzyl)- by demethylation of (4-methoxybenzyl) -
méthylcétone avec l'acide bromhydrique. methyl ketone with hydrobromic acid.
38) Le composé du titre est obtenu par hydrolyse alca- 38) The title compound is obtained by alkaline hydrolysis
line du composé de l'exemple 65.line of the compound of Example 65.
39) Le composé du titre est obtenu par réaction du 39) The title compound is obtained by reaction of the
composé de l'exemple 62a avec CH3S02C1. compound of Example 62a with CH3SO2Cl.
) Le 3-cyanométhylaminophénol (huile) est obtenu ) 3-cyanomethylaminophenol (oil) is obtained
par réaction du 3-aminophénol avec le chloroacétoni- by reaction of 3-aminophenol with chloroacetonitrile
trile. 41) Le produit de départ est obtenu selon la séquence réactionnelle suivante 4-fluorophénol Br2 dérivé 2-bromo..dérivé benzyloxy, 2-bromo CuCN dérivé benzyloxy, 2-cyano _>dérivé benzyloxy 2- formyle azidure dérivé benzyloxy, 2-(CH=:COOEt) cyclisation N3 4- benzyloxy -7-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle KOH acide correspondant décarboxylation 7-fluoro-4-benzyl oxy-1H-i ndol e débenzylation Trile. 41) The starting material is obtained according to the following reaction sequence 4-fluorophenol Br 2 derivative 2-bromo..dérive benzyloxy, 2-bromo CuCN derivative benzyloxy, 2-cyano _> derivative benzyloxy 2-formyl azide derivative benzyloxy, 2- ( CH =: COOEt) cyclization N 3 -benzyloxy-7-fluoro-1H-indole-2-carboxylate ethyl KOH corresponding acid decarboxylation 7-fluoro-4-benzyloxy-1H-i ndol e debenzylation
7-fluoro-4-hydroxy-lH-indole > époxyde correspon- 7-fluoro-4-hydroxy-1H-indole> epoxide correspon-
danting
Les composés de l'invention possèdent d'intéres- The compounds of the invention are of interest
santes propriétés pharmacologiques et peuvent donc pharmacological properties and can therefore
être utilisés en thérapeutique comme médicaments. to be used in therapeutics as drugs.
En particulier, les composés de l'invention exercent une activité cardiotonique, comme il ressort des essais classiques. C'est ainsi parexemple que chez le chien normotendu anesthésié ou Numal [R.Salzmann et coll., J. Cardiovasc. Pharm. 7 (1985)], on observe tne augmentation de la force contractile du ventricule gauche après administration des composés de l'invention par voie...ntravi:s es doses comprises In particular, the compounds of the invention exert a cardiotonic activity, as is apparent from conventional tests. For example, in the normotensive anesthetized dog or Numal [R.Salzmann et al., J. Cardiovasc. Pharm. 7 (1985)], there is an increase in the contractile force of the left ventricle after administration of the compounds of the invention by ... ntravi: s doses included
entre environ 0,01 mg/kg et environ 2 mg/kg, et après adminis- between about 0.01 mg / kg and about 2 mg / kg, and after administration
tration intraduodénale à des doses comprises entre intraduodenal treatment at doses between
environ 0,02 mg/kg et environ 2 mg/kg. about 0.02 mg / kg and about 2 mg / kg.
La méthode est effectuée comme suit: On utilise des chiens des deux sexes pesant entre 10 et 15 kg et on les anesthésie au Numal à une dose de 65 mg/kg par voie intraveineuse. L'animal est The method is performed as follows: Dogs of both sexes weighing between 10 and 15 kg are used and are numal anesthetized at a dose of 65 mg / kg intravenously. The animal is
attaché couché sur le dos sur la table d'opération. tied lying on his back on the operating table.
Apres avoir effectué les préparations habituelles, on fait passer, sous contrôle radiologique, un cathéter After having made the usual preparations, a catheter is passed under radiological control.
héparinisé dans l'artère carotide droite jusqu'au ven- heparinized in the right carotid artery until the
tricule gauche et on enregistre la transmission de left tricle and record the transmission of
la pression avec un appareil Gould Statham P 23 Gb. the pressure with a device Gould Statham P 23 Gb.
L'augmentation de la pression en fonction du temps est The increase in pressure as a function of time is
calculée et enregistrée à l'aide d'un physiodifférentia- computed and recorded using a physiodifferentiation
teur HSE. L'augmentation de la pression dans le ven- HSE. The increase in pressure in the
tricule gauche est une mesure de la force contractile du coeur. L'amplitude de la pression différentielle est indiquée en mm Hg/sec. Les animaux sont maintenus à température constante, une température corporelle appropriée étant d'environ 36 à 37 . Après une période de contrôle d'environ 40 minutes, on injecte la substance à essayer dans la veine fémorale et on observe les left tricle is a measure of the contractile force of the heart. The amplitude of the differential pressure is indicated in mm Hg / sec. The animals are kept at a constant temperature, with a suitable body temperature of about 36 to 37. After a control period of about 40 minutes, the test substance is injected into the femoral vein and the
effets produ"ts sur les paramètres enregistrés ou calculés. effects produced on the saved or calculated parameters.
Cet effet peut être confirmé en utilisant des doses identiques chez le rat anesthésié à l'Inactin (la méthode est celle décrite ci-dessus mais on utilise des rats anesthésiés à l'Inactin à la place de chiens anesthésiés au Numal) chez le chat décérébré à thoraX ouvert selon la méthode décrite par R. Salzmann et coll., dans J. Cardiovasc. Pharm. 7 (1985) avec mesure directe de la Force contractileet sur le coeur du lapin batIntn spontanément présentant une insuffisance aigus, selon la méthode décrite par G. Scholcyaik Gt coll dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Ph;ariacolo l985)o Grâce à ces prorié;ésies cmiposés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comne agents cardiotoniques, par exemple pour le traitement des insuffisances cardiaques. Dans cette indication, les composés de l'invention possèdent un profil d'acitivté plus équilibré que les composés car: This effect can be confirmed using identical doses in rats anesthetized with Inactin (the method is as described above, but Inactin-anesthetized rats are used instead of Numal-anesthetized dogs) in the decerebrate cat. Opened thoraX according to the method described by R. Salzmann et al. in J. Cardiovasc. Pharm. 7 (1985) with direct measurement of contractile force and on the heart of rabbit batIntn spontaneously presenting acute insufficiency, according to the method described by G. Scholcyaik Gt coll in Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Ph. Ariacolo l985). With these compounds, the compounds of the invention can therefore be used in therapy as cardiotonic agents, for example for the treatment of cardiac insufficiency. In this indication, the compounds of the invention have a more balanced activity profile than the compounds because:
diotoniques connus de structure analogue. known diotonics of similar structure.
Les composés préférés pour cette indication sont ceux des exemples 1, 3, 12, 13, 14, 15, 17, 21, 36, The preferred compounds for this indication are those of Examples 1, 3, 12, 13, 14, 15, 17, 21, 36,
38, 43 et 59, spécialement ceux des exemples i2 et 21. 38, 43 and 59, especially those of Examples 12 and 21.
Unedose quotidienne appropriée est d'environ 1 mg à environ 500 mg, administrée avantageusement, par exemple par voie orale, en dose fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 0,25 à environ 250 mg de substance Suitable daily unedose is from about 1 mg to about 500 mg, advantageously administered, for example orally, in divided doses 2 to 4 times daily in unit dosage form each containing from about 0.25 to about 250 mg of substance
active, ou sous une forme & libération prolongée. active, or in a form & extended release.
Les composés de l'invention exercent également une activité antiarythmique, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, sur l'oreillette gauche du cob3/e ils prolongent la période réfractaire fonctionnelle à une concentration d'environ 10'7 M à 10-4 M [R. hof et G. Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharm. The compounds of the invention also exert antiarrhythmic activity, as is apparent from conventional assays. For example, on the left atrium of cob3 / e they prolong the functional refractory period to a concentration of about 10'7 M to 10-4 M [R. Hof and G. Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharm.
(1983) 176-183]J.(1983) 176-183] J.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peu- Thanks to these properties, the compounds of the invention can
vent donc être utilisés en thérapeutique comme agents antiarythmiques, par exemple pour le traitement des troubles du rythme cardiaque tels que la tachycardie supraventriculaire ou la fibrillation. Les composés de l'invention exercent également une activité de blocage des r apúr idrénergiques, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, l'inhibition des récepteurs a-adrenerjques peut être 3 observée sur des segments;.5 pe î p:pi a l de veine fémorale de chiens (E. MUlier-Sciweiîi tzcr et E. StUrmer, Therefore, they may be used therapeutically as antiarrhythmic agents, for example for the treatment of cardiac rhythm disorders such as supraventricular tachycardia or fibrillation. The compounds of the invention also exert an idrenergic blocking activity, as is apparent from conventional assays. For example, inhibition of α-adrenergic receptors can be observed on segments of the femoral vein of dogs (E. Mueller-Sciweiitt and E. StUrmer, US Pat.
Br.J.Pharmacol. 51, (1974) 441- 446) d une concentra- Br.J.Pharmacol. 51, (1974) 441-446) of a concentration
tion du bain d'environ 10-7 M à enviroet 10 5 M. bath temperature of about 10-7 M to about 10 5 M.
Grâce à ces propriOtés, les conipovSs d l'invention peu- Thanks to these properties, the conipovs of the invention can
vent donc être utilisés en thérapeutique comnme sgenqs de blocage des récepteurs a-adrénergiqttes, par exemple pour la prophylaxie et le traitement des troubles liés à une paralysie de la motilité intestinale, telle que Therefore, they may be used in therapies such as α-adrenergic receptor blocking, eg for the prophylaxis and treatment of disorders related to paralyzed bowel motility, such as
l'iléus paralytique.paralytic ileus.
Les composés de l'invention possedent également une activité de blocage des récepteurs -adrénergiques, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, sur l'oreillette isolée du cobaye, battant spontanément, The compounds of the invention also possess an adrenergic receptor blocking activity, as is apparent from conventional assays. For example, on the isolated auricle of the guinea pig, beating spontaneously,
[A. Bertholet et coll., Postgrad-Med.J.57, Suppl. [AT. Bertholet et al., Postgrad-Med. J. 57, Suppl.
(1981) 9-17] on observe une inhibition de l'effet inotrope positif de l'adrénaline à une concentration du bain d'environ 10'9 M à environ 10- 6 M. (1981) 9-17] inhibition of the positive inotropic effect of adrenaline at a bath concentration of about 10-9 M to about 10-6 M.
Grâce à ces propriétés, les composés-de l'invention peu- Thanks to these properties, the compounds of the invention can
vent donc être utilisés en thérapeutique comme agents de blocage des récepteurs a-adrénergiques, par exemple pour la prophylaxie et le traitement des maladies coronariennes telles que l'angine de poitrine, des conditions résultant d'une surstimulation sympathique, telles que les troubles cardiaques nerveux, de l'hypertension, Therefore, they may be used in therapy as α-adrenergic receptor blocking agents, for example for the prophylaxis and treatment of coronary heart disease such as angina pectoris, conditions resulting from sympathetic overstimulation, such as nervous cardiac disorders. , hypertension,
de l'infarctus du myocarde, pour le traitement d'inter- myocardial infarction, for the treatment of
valle de la migraine, et pour le traitement du glaucome valle of migraine, and for the treatment of glaucoma
et de la thyréotoxicose.and thyrotoxicosis.
Pour l'utilisation comme agentsantiarythmiques et agentsde blocage des récepteurs a et 5-adrénergiques, on administrera les composés de l'invention à une dose quotidienne comprise entre environ 01 mg et environ 500 mg, administrée avantageusement, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 0,025 mg et environ 250 mg de substance active, For use as antiarrhythmic agents and α and β-adrenergic receptor blocking agents, the compounds of the invention will be administered at a daily dose of between about 01 mg and about 500 mg, advantageously administered, for example orally, in doses. fractionated 2 to 4 times daily in unit dose form each containing between about 0.025 mg and about 250 mg of active substance,
ou sous une forme à libération prolongée. or in sustained release form.
De plus, les composés de l'invention exercent In addition, the compounds of the invention
des effets caractéristiques des antagonistes calciques. characteristic effects of calcium antagonists.
Ils exercent en effet myorelaxant - prononce, en particulier sur les muscles lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine dans les essais classiques. C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphères effectué chez le chat anesthésié selon la méthode décrite par R. Hof et coll., dans Basic Res. Cardiol. 75,(1980) 747-756 et 76 They exert in fact myorelaxant - pronounced, especially on the smooth muscles, as it appears from the vasodilatation and the fall of the blood pressure in the classic tests. For example, in the microsphere test performed in the anesthetized cat according to the method described by R. Hof et al., In Basic Res. Cardiol. 75, (1980) 747-756 and 76
(1981) 630-638,et-par R. Hof et coll, dans J. Cardiovasc. (1981) 630-638, and by R. Hof et al, J. Cardiovasc.
Pharmacol. 4 (1982) 352-362, on observe une dilatation des vaisseaux coronaires, une augmentation du flux sanguin dans les muscles squelettiques et une baisse de la pression sanguine, après administration des composésde l'invention par voie intraveineuse à des doses comprises entre Pharmacol. 4 (1982) 352-362, dilation of the coronary vessels, increase of skeletal muscle blood flow and lowering of blood pressure after administration of the compounds of the invention intravenously at doses between
environ 3 mg/kg et environ 300 pg/kg. about 3 mg / kg and about 300 μg / kg.
On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hypertendu selon la méthode décrite par M.Gerold et coll., dans Arzneimittelforsch. 18(1968) 1285, après administration des composés de l'invention par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 1 pg/kg et environ There is also a decrease in blood pressure in the awake spontaneously hypertensive rat according to the method described by M. Gerold et al., In Arzneimittelforsch. 18 (1968) 1285, after administration of the compounds of the invention subcutaneously at doses of from about 1 μg / kg to about
ug/kg.ug / kg.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme antagonistes calciques pour la prévention et le traitement - des insuffisances coronaires, par exemple l'angine de poitrine, - des troubles de la circulation cérébrale tels que les insuffisances cérébrovasculaires, les accidents Thanks to these properties, the compounds of the invention can be used in therapy as calcium antagonists for the prevention and treatment - coronary insufficiency, for example angina pectoris, - disorders of the cerebral circulation such as cerebrovascular insufficiency , accidents
cérebrovasculaires comme les attaques cérebre- such as cerebrovascular attacks
vasculaires, et les spasmes cérebrovasculaires, - d'autres troubles de la circulation périphérique, par exemple dans les membres tels que la claudication intermittente, et les spasmes des muscles lisses, par exemple des muscles du colon, et vascular, and cerebrovascular spasms; - other peripheral circulation disorders, for example in limbs such as intermittent claudication, and smooth muscle spasm, eg colon muscles, and
- de l'asthme, par exemple de l'asthme induit par l'exer- - asthma, for example asthma induced by exercise
cice. Pour leur utilisation comme antagonistes cise. For their use as antagonists
calciques, les composés de l'invention seront adminis- calcium compounds, the compounds of the invention will be administered
tres à une dose quotidienne comprise entre environ 5 mg et environ 500 mg, administrée avantageusement, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 2 à at a daily dose of between about 5 mg and about 500 mg, advantageously administered, for example orally, in divided doses 2 to
4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant cha- 4 times a day as unit doses containing each
cune entre environ 1,25 mg et environ 250 mg de substance between about 1.25 mg and about 250 mg of substance
active, ou sous une forme à libération prolongee. active, or in a sustained release form.
En général, les isomères optiques ayant la configuration S en position 2 de la chaine latérale propoxy, sont plus actifs que les isomères optiques In general, optical isomers with S-configuration at the 2-position of the propoxy side chain are more active than optical isomers
ayant la configuration R, en tant qu'agents cardioto- having the configuration R, as cardiotomic agents
niques, antiarythmiques et de blocage des récepteurs antiarrhythmics and receptor blocking
5-adrénergiques.5-adrenergic receptors.
Les composés préférés en tant qu'agents de blocage des récepteurs 5adrénergiques, sont ceux dans lesquels le substituant B est un reste dans lequel l'atome d'azote fixe à la chaîne latérale propoxy Preferred compounds as adrenergic receptor blocking agents are those in which substituent B is a radical in which the nitrogen atom attaches to the propoxy side chain.
fait partie d'un groupe amino secondaire. is part of a secondary amino group.
On notera qu'il peut être nécessaire de trans- It should be noted that it may be necessary to
former un composé ayant le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiee, en composé correspondant non estérifié avant d'effectuer les essais in vitro indiqués ci-dessus servant à déterminer l'activité des composés forming a compound having the hydroxy group at the 2-position of the 3-aminopropoxy side chain in the esterified form, to the corresponding unesterified compound, before carrying out the above-mentioned in vitro tests for determining the activity of the compounds
de l'invention.of the invention.
Parmi les applications thérapeutiques indiquées Of the indicated therapeutic applications
ci-dessus pour les composés de l'invention, l'applica- above for the compounds of the invention, the application
tion préférée est l'utilisation des composés de l'in- tion is the use of the compounds of the invention.
vention comme agents cardiotoniques. vention as cardiotonic agents.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables.De tels sels possèdent le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent être préparés The compounds of the invention can be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts. Such salts have the same order of activity as the free forms and can be prepared
selon les méthodes connues.according to known methods.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme agen tscardiotoniques, comme agentsantiarythmiques,comme agentsde blocage des récepteurs aadrénergiques, comme agentsde blocage des récepteurs 5-adrénergiques, et comme antagonistes calciques. L'invention concerne également un médicament comprenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel The invention thus relates to the compounds of the invention, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for use as medicaments, especially as agen tscardiotonic agents, as antiarrhythmic agents, as aadrenergic receptor blocking agents, as blocking agents. 5-adrenergic receptors, and as calcium antagonists. The invention also relates to a medicament comprising, as active substance, a compound of the invention in free form or in the form of a salt.
pharmaceutiquement acceptable.pharmaceutically acceptable.
En tant que médicaments, les composés de As drugs, the compounds of
l'invention peuvent être utilisés sous forme de composi- the invention may be used in the form of
tions pharmaceutiques contenant la substance active, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. pharmaceutical compositions containing the active substance, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Such compositions, which are also part of the invention, may for example be in the form of solutions or tablets.
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