Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine
La présente invention a-pour objet un. procède de préparation de nouveaux dédvés de la pyrrolidine et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou albanoyie inférieur, Ri représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de cambon, e, et R2 repré- sente de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 alto- mes de carbone :
Les composés préférés du point de vue de l'activi. té pharmacologique et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels R est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou acétyle, R, est un radical n-propyle et R2 est de l'hydrogène.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide. Cette réaction peut être effectuée dans un sol- vant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium.
Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidines qui sont pharmaceutiquement acceptables et utilisables en médecine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, suafates, citrates, acétates, tartrates. benzoates, sulfamates, maléates, malates, gluconates, ascorbates et toluènesulfonates. Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique, c'est la'forme racémique qui est ordinairement utilisée, bien que, en général, l'isom¯re optique lÚvogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le racé- mate.
Il est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non. résolues.
Les pyrrdlidines de formule ci-dessus. possèdent une activité analgésique utile et sont capables de'Eaire dis- paraître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques aSoidaux. Contrai- rement à certaines substances alcalo¯dales telles que la morphine et la codéine, eles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition'd'acide sont préfères lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.
Conformément à l'invention, les dérivés de la pyrro- ] idine de fo. rmule ci-dessus sont Ipndparós Epar cycAisation rêductive d'un aminonitrile de formule :
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ou d'un se (1 d'addition d'acide de celui-ci. R3 représente de l'hydrog¯ne ou un groupe benzyle ou benzyle substi- tué et R, Ri et R2 ont la signification indiquée précé- demment. La cyclisation réductive est effectuée au moyen d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur d'hydrogénation Parmi les catalyseurs d'hydrogénation utilisables, on peut citer l'oxyde de) palladium, le charbon ipalladié, le nickel de Raney, le cobalt de Raney et le charbon rhodié.
La réduction est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte tel que le métha- nol, l'méthanol et d'autres solvants d'hydrogénation courants comme le tétrahydroùranne et le dioxane. La température du milieu et la pression de l'hydrogène peuvent être très variables et dépendent de la réactivité du catalyseur d'hydrogénation et de la nature de la matière de départ. Par exemple, dans le cas d'un catalyseur au palladium, la réduction est de préférence conduite on milieu acide pour éviter le risque d'empoisonnement du catalyseur, mais n'importe quel aminonitrile de formule ci-dessus peut être employé.
Lorsque le catalyseur est le nickel de Raney, le cobalt de Raney ou un catalyseur au rhodium, il convient de conduire la réduction en milieu neutre ou basique et R3 doit être de l'hydrogène dans la matière de départ. Avec les catalyseurs au palladium et au rhodium, la pression d'hydrogène est de préférence de 1 à 6 atm et la température est de préfé- rence de 30 à 750 C alors que, avec le nickel de Raney et le cobalt de Raney, la pression d'hydrogène est de préférence de 100 atm ou davantage et la température est de préférence de 75 à 100 C. L'aminonitrile de départ peut être sous forme de sel d'addition d'acide lorsque la. réduction est effectuée en milieu acide.
Dans s ce cas, la pyrrolidine finale est présente dans le mélange réactionnel sous forme de sel d'addition d'acide et peut être isolée sous cette forme ou sous forme de base libre.
Les aminonitriles de départ peuvent être préparés en faisant réagir un (m-RO-phényl)-Rl-acétonitrile avec de l'amidure de sodium pour le transformer en dérivé sodé correspondant, puis en faisant réagir ce dernier avec le chlorure de P- (R4-méthylamino)-p-R3-éthyle.
Le procédé selon l'invention est applicable aux matières de départ racémiques ou aux matières de départ dédoublées, optiquement actives. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de-depart optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon l'invention, et en résolvant la pyr rolidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer.
l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyl-d-tartri- que, l'acide d-camphre-sulfonique, l'acide d-mendÚlique, l'acide di-p-toluyl-d-tartrique et les isomères 1 correspon- dants. La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'isopropanol ou l'éthanol absolu.
Après la séparation des sels de la pyrrolidine et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un carbonate de métal alcalin, un aIcoylate de métal alcalin, l'ammonia- que, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.
Exemple 1 :
On dissout 75 g d'aXm-méthoxy-phényl)-a4, B-benzyl- méthylamino-éthyl)-valéronitrile dans 600 ml d'méthanol et on ajoute 46 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute à la solution 5 g de charbon pallÅatdié à 10 /o et on secoue le mélange sous 3 atm d'hydrogène à 50 C jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit achevée. On élimine le catalyseur paf filtration, on concentre le filtrat au bain-marie et on ajoute de l'eau au résidu. On alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, on l'extrait à l'éther et on s¯che l'extrait ÚthÚrÚ.
Par Úvaportion de l'éther suivie de distillation du résidu sous vide, on obtient la 1-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3- propyl-pyrrolidine désirée ; p. éb. 117-124 C/0, 7 mm.
On peut préparer le chlorhydrate de la l-méthyl-3 (m-méthoxyphényl)-3-propylipyrrolidine en traitant une solution éthérée de la base libre par un excès d'isopro- pan saturé de gaz chlorhydrique. On recueille le chlor- hydrate de 1-methyl-3- (m-methoxy-, phenyl)-3 prapyl- pyrrolidine qui s'est formé et on le recristallise dans un mélange isopropanol-éther ; p. f. 133-135 C.
On peut préparer le bromhydrate soluble dans l'eau en traitant une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz bromhydrique et en évaporant le solvant.
On peut préparer le citrate en mélangeant une solution de la base libre dans de l'alcool isopropyliquc avec une solution d'un équivalent d'acide citrique dans de l'alcool isopropylique et en chassant le solvant sous pression réduite.
Si désiré, on peut partir d'une quantité équivalente d'a- (m-méthoxy-phényl)-a-(j, Beéthylamino-éthyl)- valéronitrile dans la préparation ci-dessus.
L'a- (m-méthoxy-fphényl)-a- (0-benzylméthylamino- éthyl)-valéronitrile de départ peut être préparé comme suit : on ajoute 56, 7 g d' α-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-valÚro- nitrile dans 200 ml de benzène à 11, 7g d'amidure de sodium dans 100 ml de benzène, en agitant, et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 h tout en faisant passer un courant d'azote dans la solution. On ajoute une solution de chlorure de P-benzylméthylamino-éthyle (préparée. par neutralisation de 55 g du chlorhydrate) dans 300 ml de benzène au mélange contenant le dérivé sodé du valéronitrile et on chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 4 h.
On verse le mélange réactionnel dans un excès d'acide chlorhydrique dilué, on abandonne la couche benzénique et on alcalinise la solution aqueuse avec du carbonate de sodium. On extrait la solution à l'éther, on distille l'éther et on utilise l'a- (m- méthoxy-phényl)-u- (ss-benzylméthylÅaminoéthyl)-valéro- nitrile résiduel sans autre purification. L'a-(m-méthoxy- phényl)-a- (, 5-méthylaminoéthyl)-valéronitrile peut être préparé en remplaçant le chlorure de ¯-benzylmÚthyl amino-éthyle par une quantité équivalente de chlorure de 5-méthylamino-éthyle dans la préparation ci-dessus.
Exemple 2 :
On mélange une solution de 5, 0 g de 1-méthyl-3-(m- méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine non résolue dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0 g d'acide (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrique dans 70ml d'iso propanol chaud.
Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrate de (-)-l-méthyl-3- (m- méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine, p. f. 134 C après deux recristallisations dans l'isopropanol ; (a) 21, 5 -90 . On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait t la solution avec quatre portions d'Úther de 25ml. On s¯che les extraits ÚthÚrÚs rÚunis, on distille l'Úther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine désirée ; p. éb. 120 C/lmm ; (a) D21,5 = -19,8¯.
On évapore à sec les eaux-mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de d'eau et on alcalinise la solu- tion avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'Úther, on évapore l'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de l'isapropanol. On ajoute de l'acide (+)-di-p-toluyl-D (-) tartrique dans de l'isopropano1, on recueille le (+)-di-p-toluyl-D-(-) tartrate de la (+)-1 méthyl-3- (m-uéthoxy-phényl)-3-propylpyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol ; p. f.
1340 C ; (a) D26 = + 89,7¯. La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour 17isomère lévogyre, donne la (+)-l-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl pyrrodidine ; p. éb. 120¯ C/0,9 mm; (a) ==+16, 5 .
Process for the preparation of pyrrolidine derivatives
The present invention relates to a. proceeds from the preparation of novel pyrrolidine derivatives and their acid addition salts. These new pyrrolidine derivatives have the following formula, in free base form
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in which R represents hydrogen or a lower alkyl or lower albanoyl radical, Ri represents an alkyl radical of 2 to 4 cambon atoms, e, and R2 represents hydrogen or an alkyl radical of 1 or 2 alto - carbon content:
The preferred compounds from the point of view of activity. Pharmacological and ease of manufacture are those in which R is hydrogen or methyl or acetyl, R, is n-propyl and R2 is hydrogen.
The pyrrolidines of the above formula in the free base state react with many organic and inorganic acids to form acid addition salts. This reaction can be carried out in an inert solvent. Acid addition salts can be converted to free bases by reaction with alkaline reagents such as sodium carbonate, sodium hydroxide, and potassium carbonate.
Among the acid addition salts of these new pyrrolidines which are pharmaceutically acceptable and usable in medicine, mention may be made of hydrochlorides, hydrobromides, iodhydrates, suafates, citrates, acetates and tartrates. benzoates, sulfamates, maleates, malates, gluconates, ascorbates and toluenesulfonates. Free bases and acid addition salts can exist in asymmetric form. In practice, it is the racemic form that is ordinarily used, although in general the lvorotatory optical isomer is more active than the dextrorotatory isomer or the racemate.
It is understood that the invention extends to separate optical isomers as well as to racemic or non-racemic substances. resolved.
The pyrrdlidines of the above formula. possess useful analgesic activity and are capable of relieving severe pain without producing the many side effects of aSoidal analgesics. Unlike some alkaloidal substances such as morphine and codeine, they are not addictive. They can be administered orally or parenterally. Acid addition salts are preferred when greater water solubility is desired.
In accordance with the invention, the pyrro-] idine derivatives of fo. rmule above are Ipndparós Epar reductive cycAization of an aminonitrile of formula:
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or a se (1 addition of acid thereof. R3 represents hydrogen or a substituted benzyl or benzyl group and R, R 1 and R 2 have the meanings given above. Reductive cyclization is carried out by means of gaseous hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst Among the hydrogenation catalysts which can be used, mention may be made of palladium oxide, ipalladium carbon, Raney nickel, Raney cobalt and rhodium-plated coal.
The reduction is preferably carried out in an inert organic solvent such as methanol, methanol, and other common hydrogenation solvents such as tetrahydrin and dioxane. The temperature of the medium and the pressure of the hydrogen can be very variable and depend on the reactivity of the hydrogenation catalyst and on the nature of the starting material. For example, in the case of a palladium catalyst, the reduction is preferably carried out in an acidic medium to avoid the risk of catalyst poisoning, but any aminonitrile of the above formula can be used.
When the catalyst is Raney nickel, Raney cobalt or a rhodium catalyst, the reduction should be carried out in a neutral or basic medium and R3 should be hydrogen in the starting material. With palladium and rhodium catalysts, the hydrogen pressure is preferably 1 to 6 atm and the temperature is preferably 30 to 750 ° C, while with Raney nickel and Raney cobalt the hydrogen pressure is preferably 100 atm or more and the temperature is preferably 75-100 C. The starting aminonitrile may be in the form of an acid addition salt when the. reduction is carried out in an acidic medium.
In this case, the final pyrrolidine is present in the reaction mixture as an acid addition salt and can be isolated in this form or as the free base.
The starting aminonitriles can be prepared by reacting an (m-RO-phenyl) -Rl-acetonitrile with sodium amide to convert it to the corresponding sodium derivative, then by reacting the latter with the chloride of P- ( R4-methylamino) -p-R3-ethyl.
The process according to the invention is applicable to racemic starting materials or to split starting materials, optically active. When optically active products are desired, they can be obtained either by starting from optically active starting materials, or by starting from optically inactive materials in the process according to the invention, and by solving the pyr rolidine thus obtained by fractional crystallization of a salt thereof with an optically active acid. Among the optically active acids which can be used for this purpose, mention may be made of.
d-tartaric acid, dibenzoyl-d-tartaric acid, d-camphor-sulfonic acid, d-mendÚlic acid, di-p-toluyl-d-tartaric acid and isomers 1 correspondents. The formation of the salt and the fractional crystallization of the optical isomers are preferably carried out in a lower aliphatic alcohol such as isopropanol or absolute ethanol.
After separation of the salts of pyrrolidine and an optically active acid, each of the separated salts can be treated separately with an alkali agent, for example an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal carbonate. , an alkali metal alkylate, ammonia, an alkali metal bicarbonate or a tertiary organic amine, to form the free base of the individual optical isomers of pyrrolidine.
Example 1:
75 g of aXm-methoxy-phenyl) -a4, B-benzyl-methylamino-ethyl) -valeronitrile are dissolved in 600 ml of methanol and 46 ml of concentrated hydrochloric acid are added. 5 g of 10 / o palladium-on-charcoal are added to the solution and the mixture is shaken under 3 atm of hydrogen at 50 ° C. until the absorption of hydrogen is complete. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is concentrated on a water bath and water is added to the residue. The mixture is basified with sodium carbonate, extracted with ether and the extract ÚthÚrÚ is dried.
By Úvaportion of the ether followed by distillation of the residue under vacuum, the desired 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine is obtained; p. eb. 117-124 C / 0.7mm.
1-Methyl-3 (m-methoxyphenyl) -3-propylipyrrolidine hydrochloride can be prepared by treating an ethereal solution of the free base with an excess of isopropan saturated with hydrochloric gas. The 1-methyl-3- (m-methoxy-, phenyl) -3 prapyl-pyrrolidine hydrochloride which has formed is collected and recrystallized from an isopropanol-ether mixture; p. f. 133-135 C.
The water soluble hydrobromide can be prepared by treating an ethereal solution of the free base with excess hydrobromic gas and evaporating the solvent.
Citrate can be prepared by mixing a solution of the free base in isopropyl alcohol with a solution of one equivalent of citric acid in isopropyl alcohol and removing the solvent under reduced pressure.
If desired, an equivalent amount of α- (m-methoxy-phenyl) -a- (j, Beethylamino-ethyl) - valeronitrile can be started in the above preparation.
The starting α (m-methoxy-fphenyl) -a- (0-benzylmethylamino-ethyl) -valeronitrile can be prepared as follows: 56.7 g of α-( m-mÚthoxy-phÚnyl) -valÚro are added - nitrile in 200 ml of benzene containing 11.7 g of sodium amide in 100 ml of benzene, with stirring, and the mixture is heated under reflux for 3 h while passing a stream of nitrogen through the solution. A solution of P-benzylmethylamino-ethyl chloride (prepared by neutralizing 55 g of the hydrochloride) in 300 ml of benzene is added to the mixture containing the sodium derivative of valeronitrile and the mixture is heated under reflux with stirring for 4 h.
The reaction mixture is poured into an excess of dilute hydrochloric acid, the benzene layer is left behind and the aqueous solution is basified with sodium carbonate. The solution was extracted with ether, the ether was distilled off and the residual α- (m-methoxy-phenyl) -u- (ss-benzylmethylÅaminoethyl) -valero-nitrile was used without further purification. A (m-methoxy-phenyl) -a- (, 5-methylaminoethyl) -valeronitrile can be prepared by replacing ¯-benzylmÚthyl amino-ethyl chloride with an equivalent amount of 5-methylamino-ethyl chloride in the preparation above.
Example 2:
A solution of 5.0 g of 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine unresolved in 70 ml of hot isopropanol is mixed with a solution of 9.0 g of acid (- ) -di-p-toluyl-L (+) tartaric in 70ml of hot isopropanol.
After cooling, the (-) - di-p-toluyl-L (+) tartrate of (-) - 1-methyl-3- (m-methoxy-phenyl) -3-propyl-pyrrolidine is obtained, p. f. 134 C after two recrystallizations from isopropanol; (a) 21, 5 -90. A 5.35 g solution of this optically active tartrate is basified with aqueous NaOH and the solution is extracted with four 25 ml portions of Úther. The combined ÚthÚrÚs extracts are dried, the Úther is distilled off and the residue is distilled under reduced pressure, thus obtaining the desired (-) - methyl-3- (m-methoxy-phÚnyl) -3-propyl-pyrrolidine; p. eb. 120 C / lmm; (a) D21.5 = -19.8¯.
The isopropanolic mother liquors from the crystallization of the tartrate of the levorotatory isomer are evaporated to dryness, the residue is taken up in water and the solution is basified with aqueous NaOH. The solution is extracted with Úther, the ethereal extract is evaporated and the residual oil is dissolved in isapropanol. Add (+) - di-p-toluyl-D (-) tartaric acid in isopropano1, collect (+) - di-p-toluyl-D - (-) tartrate from (+ ) -1 methyl-3- (m-uethoxy-phenyl) -3-propylpyrrolidine and purified by recrystallization from isopropanol; p. f.
1340 C; (a) D26 = + 89.7¯. Transformation into the free base, as described above for the levorotatory isomer, gives (+) - 1-methyl-3- (m-methoxy-phÚnyl) -3-propyl pyrrodidine; p. eb. 120¯ C / 0.9 mm; (a) == + 16, 5.