CH501595A - Procédé de préparation d'amides organiques - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation d'amides organiques
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux   2phénoxy-2-phénylacétamides    de formule:
EMI1.1     

 Dans la formule ci-dessus A est un groupe alcoylène ayant de 2 à 7 atomes de carbone inclus, et séparant les atomes d'azote auxquels il est relié par au moins deux atomes de carbone;   Rj    et   R.    sont un radical alcoyle ou cycloalcoyle contenant au plus 6 atomes de carbone, ou   Rt    et   R    sont réunis et représentent ensemble un groupe alcoylène ayant de 4 à 9 atomes de carbone inclus, 4 ou 5 atomes de carbone formant un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés.

  Lorsque R1 et R sont réunis et forment un groupe alcoylène, la combinaison   -NR1R2    représente un groupe pyrrolidino, pyrrolidino(alcoyle infé   rieur)-substitué,    pipéridino ou pipéridino(alcoyle inférieur)-substitué.



   Conformément à l'invention, les composés précédents sont préparés en faisant réagir un   ce-haloamide    de formule:
EMI1.2     
 avec un phénoxyde de formule:
EMI1.3     
 dans ces formules A, R1 et   R    sont comme définis plus haut; X est un atome d'halogène, de préférence de brome; et M est un métal alcalin. On utilise normalement des quantités équimoléculaires des réactifs ou jus   qu'à    un excès modéré du phénoxyde. Si on le désire, on peut former   l'a-haloamide      in situ   par la réaction d'un sel d'addition d'acide avec une base forte. De même on peut former le phénoxyde   in situ   par la réaction du phénol avec une base forte. Une base forte appropriée à ce but est un alcoxyde de métal alcalin.

  Des solvants appropriés pour la réaction sont les alcanols inférieurs anhydres comme le méthanol,   L'méthanol    et l'alcool isopropylique; des éthers comme le diéthyléther, le diisopropyléther et le dibutyléther; et des hydrocarbures comme le benzène, le toluène et le xylène. Un solvant que   l'on    préfère est l'éthanol anhydre. La durée et la température de la réaction ne sont pas critiques et d'habitude on effectue la réaction à une température de 50 à 1500   C    ou à la température de reflux du solvant, pendant une période de 4 à 48 heures. A la température de reflux de l'éthanol, un temps de réaction de 12 à 20 heures suffit.



  On isole le produit soit comme base libre, soit comme sel d'addition d'acide en ajustant le pH selon les besoins.



   Les   a-haloamides    requis comme matières de départ dans ce procédé peuvent être préparés de diverses manières. Par exemple. on fait réagir un halogénure   dX-ha-    lophénylacétyle avec une diamine de formule:    HaN-A-NRtR.   



  dans un solvant non hydroxylique à une température inférieure à 00 C afin d'obtenir un sel d'hydracide de   l'u.-    haloamine; A, R1 et   R,    sont comme définis précédemment. On utilise ce produit tel quel dans le procédé selon l'invention ou après sa conversion en base libre. Les bases libres obtenues par le procédé selon   Invention    forment des sels d'addition d'acides avec toute une variété d'acides inorganiques et organiques.

  Des sels d'addition     pharmaceutiquement    acceptables sont formés par la réac   tion    avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, succinique, citnque, maléique et   pamoique.    Les sels d'addition d'acides sont convertis en bases libres par la réaction avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium. Les bases libres et leurs sels d'addition d'acides ont des propriétés de solubilité différentes mais autrement sont généralement équivalents pour les buts de l'invention.



   Les composés préparés conformément à   Invention    sont utiles en tant qu'agents pharmacologiques et comme produits chimiques intermédiaires. Ils sont d'une valeur particulière comme agents antiarythmiques capables de rétablir un rythme cardiaque normal. On peut mesurer quantitativement leur activité par un essai standard de laboratoire. Dans cet essai standard, des chiens dont on a ligaturé la branche descendante antérieure de l'artère coronaire gauche manifestent de la tachycardie ventriculaire. On administre un composé de l'invention par voie intraveineuse et   l'on    mesure le pourcentage du rétablissement d'un rythme cardiaque normal. Un rétablissement complet ou presque complet du rythme cardiaque normal indique une activité élevée.

  Certains des composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels le groupe
   = NR1R2    représente le radical   2,6- diméthylpipéridino.   



   Exemple
 En agitant, on ajoute 41,8 g de chlorhydrate de   N-[4-      (2,6-diméthylpipéridin.o)butyl]      - 2 - bromo -2-    phénylacétamide à une solution de 10,8 g de méthoxyde de sodium et de 9,4 g de phénol dans 500 ml d'éthanol absolu. On chauffe à reflux le mélange de la réaction pendant 18 heures puis on refroidit et on filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite et   l'on    obtient un résidu de N-[4
 (2,6-diméthylpipéridino)butyl]-2-phénoxy -2- phénylacétamide. Pour la purification, on extrait le résidu à l'éther.



  On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, le sèche puis on évapore et on cristallise le résidu dans du benzène/éther de pétrole: il fond de 81 à 830 C.



   Selon le procédé précédent, en remplaçant le chlorhydrate de   N-[4-(2,6-diméthylpipéridinobutyl]-2-bromo-2-    phénylacétamide par 43,2 g de chlorhydrate de N-[5-(2,6   diméthylpipéridino)pentyl]-2-bromo    -2 - phénylacétamide.



  on obtient le   N-[5- (2,6-diméthylpipéridino)pentyl] -2-phé-    noxy-2-phénylacétamide qui fond de 100 à 1020 C.



   On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 148 g de 2-bromo-butyronitrile et de   226 g    de 2,6diméthylpipéridine dans 400 ml de toluène. On refroidit le mélange de la réaction et le rend légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche aqueuse, la rend basique avec une solution d'hydroxyde de sodium, puis l'extrait à l'éther. On sèche et on évapore l'extrait d'éther pour obtenir un résidu de 4-(2,6-diméthylpipéridino)butyronitrile qui bout de 140 à 1500 C sous   14 mu.    Selon la même méthode, on obtient encore le   5-(2,6-diméthylpipéridino)valéronitrile; p éb. 164-1660 C    sous 20 mm.



   En agitant on ajoute goutte à goutte 121 g de 4-(2,6   diméthylpipéridino)butyronitrile    à 25,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 2000 ml d'éther. On chauffe alors à reflux le mélange de la réaction pendant 2 heures et on le dilue avec 27   ml    d'eau, 20   ml    d'hydroxyde de sodium aqueux à   20 oxo    et 90   ml    d'eau ajoutés dans l'ordre indiqué. On sépare la matière insoluble par filtration et   l'on    évapore le filtrat sous pression réduite et   l'on    obtient un résidu de   4- (2,6-diméthylpipéridino)butylamine    qui bout de 130 à   1340 C sous    16 mm.



   En agitant et en refroidissant extérieurement jusqu'à   - 100 C,    on ajoute 18,4 g de 4-(2,6-diméthylpipéridino)butylamine à une solution de 23,4 g de chlorure de 2bromo-2-phénylacétyle dans   200ml    de tétrachlorure de carbone. On laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire puis on l'évapore sous pression réduite et   l'on    obtient un résidu de chlorhydrate de N-[4-(2,6diméthylpipéridino)butyl]   -2- bromo -2 -    phénylacétamide, qui peut être utilisé sans autre purification. Selon le même procédé, on fait réagir de la 5-(2,6-diméthylpipéridino)pentylamine et du chlorure de 2-bromo-2-phénylacétyle pour obtenir du chlorhydrate de N-[5-(2,6-diméthylpipéridino)pentyl] -2-bromo-2-phénylacétamide.

 

   De manière similaire on prépare encore la 5-(2,6   diméthylpipéridino)pentylamine;    p. éb.   86-880 C    sous 0,25 mm. 

Claims (1)

1. REVENDICATION

   Procédé de préparation des composés de formule EMI2.1 dans laquelle A est un groupe alcoylène ayant de 2 à 7 atomes de carbone inclus, séparant les atomes d'azote auxquels il est relié par au moins 2 atomes de carbone; Rt et R. sont chacun un groupe alcoyle ou cycloalcoyle contenant au plus 6 atomes de carbone. ou Rt et Ra sont réunis et forment ensemble un groupe alcoylène ayant de 4 à 9 atomes de carbone inclus, 4 ou 5 de ces atomes de carbone formant un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, caractérisé en ce que l'on fait réagir un (x-haloamide de formule: EMI2.2 avec un phénoxyde de formule: EMI2.3 dans lesquelles X est un halogène et M est un métal alcalin.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'halogène est le brome et que le métal alcalin est le sodium.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on isole le produit comme base libre.

   3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on isole le produit comme sel d'addition d'acide.