Procédé de préparation de N- (o-halogéno-phenyl)-pipérazines N'-alcoylées
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de N-[o-(chloro- ou bromo)-phényl- pipérazines N'-alcoylées et de leurs sels d'acides. Ces composés, sous forme de base libre, répondent à la formule
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dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome et Y un groupe méthyle ou un groupe alcoyle à chaîne droite contenant de 3 à 5 atomes de carbone et pouvant être substitué sur le carbone oméga par un radical hydroxy, acyloxy ou acylamino. Les bases libres de ces composés forment des sels acides bien définis en réagissant avec des substances acides telles que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et iodhydrique.
Le procédé faisant l'objet de l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénylpipérazine de formule
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avec une substance de formule Z-Y, Z étant le radical acide d'un ester réactif. Z est en général un atome d'halogène, mais lorsque Y est un radical méthyle, la substance de formule Z-Y peut être le sulfate de diméthyle ou le p-toluène-sulfonate de méthyle. Lors de la mise en ceuvre du procédé, il est préférable d'employer environ deux équivalents de N- o-(chloro- ou -bromo)-phényl] -pipérazine pour un équivalent d'halogénure et d'utiliser un solvant organique anhydre tel que le benzène, le toluène, le xylène ou l'éther. La température de la réaction n'est pas particulièrement critique et peut varier de la température ambiante à 1750 C environ.
En général, si Y est un groupe méthyle, la réaction peut être conduite à la température ambiante, tandis que si
Y comporte un groupe alcoyle contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la réaction s'effectue usuellement à la température de reflux.
Les produits dans lesquels Y est un groupe o- hydroxyalcoyle peuvent être transformés en les esters correspondants par acylation. Les produits dans lesquels Y est un groupe (o-acyloxy)-alcoyle peuvent être convertis par hydrolyse ou alcoolyse en les alcanols correspondants. L'hydrolyse est effectuée de préférence avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux dans un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique inférieur ou une cétone aliphatique inférieure. L'alcoolyse peut être effectuée avec des quantités catalytiques d'un alcoolate de métal alcalin dans un solvant organique anhydre tel qu'un alcool aliphatique inférieur.
La température à laquelle se fait l'alcoolyse ou l'hydrolyse, selon le cas, peut varier dans de larges limites, mais la réaction est de préférence effectuée à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les N-[o-(chloro- ou -bromo)-phényl] -pipérazines
N'-alcoylées et leurs sels d'acides sont des agents sympatholytiques puissants et, par suite de leur propriété de bloquer l'effet hypertenseur de l'adrénaline, ils sont spécialement utilisés dans le traitement des troubles vasculaires périphériques et de l'hypertension neurogène. La table ci-dessous montre les résultats obtenus avec certains produits obtenus par le procédé selon l'invention, par l'épreuve standard de détection et de mesure de l'activité sympatholytique chez le chien. Ces composés sont également utiles comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés similaires de la pipérazine.
Table
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Dose en mg/kg ndcessaire
pour annuler
complètement
reffet hypertenseur
Composé de 28 d'épinéphrine
X Y -Cl -CH5 2 -a -CH'CH,CH-CH,CH, 1 -C1-CH2CH2CH2OH 1,25 -C1-CH CH4CH2CH0CH0CH2OH 1 -Br -CH,CH,CH,CH,CH.OH 0,25 ¯C1-CH2CH2CH2-NH-COCHs 0,3
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On donne ci-après quelques exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
Exemple I
On place dans un flacon 63,8 g. d'o-chlor-aniline et 52,6 g de diéthanolamine, et on neutralise lentement le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18). On chauffe lentement le mélange réactionnel à 2200 C et on le maintient à cette température pendant 3 à 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on alcalinise le solide brun qui reste avec 80-85 g de NaOH dans 250 nul d'eau.
On refroidit le mélange, on l'extrait avec de l'éther et on sèche la solution éthérée sur du carbonate de potassium anhydre solide. On élimine l'éther par distillation et on soumet le résidu à une distillation dans le vide. On recueille le produit qui distille à 123-1240 C sous une pression de 2 mm Hg. Ce produit répond à la formule
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On traite à reflux pendant 16 heures une solution de 98 g de N-(o-chloro-phényl)-pipérazine et de 38 g de bromure de n-amyle dans 250 nul de benzène. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le bromhydrate de N-(o-chloro-phényl)-pipérazine et on évapore le benzène du filtrat. On dissout le résidu, contenant la N-(o-chloro-phényl)-N'-n-amyl-pipérazine recherchée, dans de l'isopropanol et on traite la solution avec un excès de gaz chlorhydrique anhydre.
On refroidit le mélange, on recueille et cristallise le précipité dans un mélange de méthanol et d'éther.
Point de fusion 222-2240 C. Le produit ainsi obtenu est le monochlorhydrate de N-(o-chloro-phényl)-N'n-amyl-pipérazine répondant à la formule
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Exemple 2
On traite à reflux pendant 18 heures, en brassant, une solution de 78,6 g de N-(o-chloro-phényl)-pipérazine, 24, 6 g de pentaméthylènechlorhydrine et 250 ml de toluène. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le chlorhydrate de N-(o-chloro-phényl)pipérazine et on dilue le filtrat contenant la N-(o chloro- phényl)-N'-(5-hydroxy-amyl) -pipérazine désirée avec un volume égal d'alcool absolu. On traite la solution avec un excès de gaz chlorhydrique anhydre, on refroidit la solution et on recueille le précipité. Le monochlorhydrate de N-(o-chloro-phényl)
N'-(5-hydroxy-amyl)-pipérazine ainsi obtenu est purifié par cristallisation dans un mélange méthanoléther.
Point de fusion 167-1680 C. Ce composé répond à la formule
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On peut préparer la base libre correspondante
N-(o-chloro-phényl) - N'-(5-hydroxy-amyl) -pipérazine en dissolvant le monochlorhydrate dans de l'eau, en rendant la solution alcaline avec du carbonate de sodium et en extrayant le produit avec du benzène.
Le benzène est éliminé de l'extrait par distillation et le résidu est purifié par recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole.
Exemple 3
On brasse et on chauffe à la température de reflux pendant 16 heures un mélange de 48,2 g de
N-(o-bromo-phényl)-pipérazine, 21 g d'acétate de 5bromo-pentanol et 200 ml de benzène. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'éther à un volume total d'un litre, on brasse et on filtre.
Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu est repris par 500ml de méthanol. On ajoute 2 g de méthylate de sodium, on élimine le solvant par distillation et on dilue le résidu à 500ml avec de l'éther. La solution éthérée est lavée trois fois avec 200 ml d'eau et séchée sur du sulfate de magnésium.
On élimine le solvant par distillation, on mélange au résidu un excès de chlorure d'hydrogène isopropanolique, et on ajoute de l'éther pour produire la séparation du précipité. On recueille le précipité, qui est le monochlorhydrate de N-(o-bromo-phényl)-N' (5-hydroxy-amyl)-pipérazine, et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion 185-186 C. Ce produit répond à la formule
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Les matières premières peuvent être préparées comme suit:
N-(o-bromo-phényl)-pipérazine
On traite à reflux pendant 17 heures, en brassant, un mélange de 188 g d'o-brom-aniline, 170g de chlorhydrate de bis-(P-brom-éthyl) -amine et 500 ml de butanol. On ajoute en brassant 58 g de carbonate de sodium anhydre et on élimine le butanol par distillation à la vapeur.
On ajoute un litre d'eau, on neutralise le mélange par addition d'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'éther. La couche aqueuse est rendue fortement basique avec une solution à 40 0/0 d'hydroxyde de sodium et extraite avec de l'éther. Ces dernières extractions sont lavées d'abord avec de l'eau, puis avec 100 ml d'une solution à 40 O/o d'hydroxyde de sodium. On élimine l'éther par évaporation ou sur bain-marie et on distille le résidu dans le vide. La fraction qui bout à 109-113 C (0,35 mm Hg) est la N-o-bromophényl-pipérazine.
Acétate de 5-bromo-pentanol
On ajoute du zinc granulé (2 g) à 140 g de bromure d'acétyle contenant des traces de gaz bromhydride et on brasse le mélange en le chauffant doucement pendant 20 minutes. On ajoute 86 g de tétrahydropyran, et on brasse le mélange pendant 2 heures à 60-700 C en le refroidissant si nécessaire.
On augmente alors la température à 90 à 1000 C et on la maintient pendant 30 minutes. On distille le mélange réactionnel sous pression réduite. On obtient presque un rendement quantitatif d'acétate de 5-bromo-pentanol. Point d'ébullition 109Illo C (l4mm Hg).