CH351273A

CH351273A - Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire

Info

Publication number: CH351273A
Authority: CH
Inventors: Walter Weston Arthur
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1954-11-12
Filing date: 1955-11-10
Publication date: 1961-01-15

Description


  
 



  Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire
 Le brevet principal a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la pipérazine de formule:
EMI1.1     
 dans laquelle R1 et   R2    sont des groupes alicycliques monocycliques, par exemple cyclohexyle, cyclopentényle, cyclopentyle,   cyclobutyle;    des groupes aromatiques monocycliques substitués ou non par des atomes d'halogène et par des groupes alcoxy tels que les restes phényles, halogénophényles, et alcoxyphényles; des groupes monocycliques hétérocycliques tels que les restes pyridyle et thiényle; ou encore des groupes alcoyles supérieurs;   Rg    est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle inférieur; n est un nombre entier de 1 à 3.



   Le présent brevet additionnel a pour objet un procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire de composés de formule:
EMI1.2     
 dans laquelle   Rt    et   R    représentent des groupes monocycliques alicycliques, des groupes monocycliques aromatiques substitués ou non par des atomes d'halogène et par des groupes alcoxy, des groupes monocycliques hétérocycliques, ainsi que des groupes alcoyles supérieurs, R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle inférieur, et n est un nombre entier de 1 à 3, caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un halogénure de   R,    avec du magnésium pour former le réactif de Grignard correspondant, en ce que l'on fait réagir avec ledit réactif une cétone de formule:

  
EMI1.3     
 de façon à former un complexe de Grignard, et en ce que   l'on    décompose ledit complexe de Grignard pour former une base ayant la formule I, et en ce que   l'on    traite le composé ainsi obtenu avec un agent de quaternisation, par exemple un halogénure ou sulfate d'alcoyle, tel que du bromure de méthyle, de l'iodure de méthyle, du sulfate de méthyle, du ptoluènesulfonate de méthyle, du bromure de benzyle, du chlorure d'éthyle.



   Les sels d'ammonium quaternaire ainsi obtenus ont les mêmes propriétés thérapeutiques que les substances obtenues selon le procédé du brevet principal.



  En effet, ils sont doués de propriétés antispasmodi   ques et peuvent t être employés dans le traitement    d'états spasmodiques des régions gastro-intestinale, bronchiale et uro-génitale, et pour combattre d'autres troubles dus à des contractions de muscles lisses.



   Exemple I
 Dans un ballon de 2 litres, à trois goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on place 13,7   g (0,57    mol) de tournures de magnésium, et   l'on    couvre le magnésium avec 200   cms    d'éther anhydre. On ajoute un cristal d'iode dans le ballon, puis   92, 9 g    (0,57 mol) de bromure de cyclohexyle dissous dans 300   cm8    d'éther anhydre; ce dernier est ajouté goutte à goutte et en agitant, tandis que la réaction se produit. Lorsque  l'adjonction du bromure de cyclohexyle est terminée, le mélange résultant est agité et chauffé pendant 3 heures au bain de vapeur.

   Le mélange est refroidi à la température ordinaire, puis on y ajoute goutte à goutte   49, 5 g    (0,227 mol) de N-méthyl-N'phénacyl-pipérazine dissous dans 500 cm3 d'éther anhydre; le mélange résultant est agité et chauffé avec reflux pendant environ 16 heures. On refroidit le mélange de réaction et on lui ajoute goutte à goutte en agitant 50 g de chlorure d'ammonium dissous dans 200 cm3 d'eau. Le complexe de Grignard décomposé est alors filtré. On ajoute du benzène au filtrat éthérique, puis les solvants en sont éliminés sur un bain de vapeur. Le résidu est soumis à un fractionnement, et la base, la   N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phényl-    éthyl)-N'-méthyl-pipérazine est obtenue sous la forme d'un liquide ayant un point d'ébullition de 1962030 C à une pression de 4,0 mm.



   A 3,0g de la   N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-    phényl-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine en solution dans de l'éther anhydre, on ajoute 1,4 g d'iodure de méthyle. On laisse le mélange reposer à la température ordinaire pendant environ 48 heures. Le précipité cristallin formé est filtré et recristallisé deux fois dans de l'alcool éthylique; on obtient le méthiodure quaternaire de la   N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-      ss-phényl)-éthyl-N'-méthyl-pipérazine    ayant un point de fusion de   202-2030    C.

   L'analyse de ce sel d'ammonium quaternaire a donné: C   54,05 oxo    ; H 7,48    < )/o    et N 6,31   o/o    ; la composition théorique est C   53,92 O/o;      H 7,30 O/o    et   N 6,04 O/o.   



   Exemple 2
 A 3,8g de la   N-(B-cyclohexyl-B-hydroxy-13-    phényl-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine préparée comme décrit ci-dessus, en solution dans 35 cc d'alcool éthylique, on ajoute 1,6 g de sulfate diméthylique.



  On laisse reposer la solution à la température ordinaire pendant environ 12 heures. Le sel formé est filtré et recristallisé dans de l'alcool éthylique; il a un point de fusion de 203-2040 C. L'analyse de ce méthosulfate d'ammonium quaternaire a donné:
C 58,85   O/o    ; H 8,47   g/o    et N 6,56   0/0.    La composition théorique est: C 59,04   6/o    ; H 8,66   O/o    et N 6,75    /0.   



   Exemple 3
 Dans un ballon à fond rond, de 2 litres, à 3 goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on place   7,2 g    (0,3 mol) de tournures de magnésium et 200 cm3 d'éther anhydre. On ajoute dans le ballon un cristal d'iode, puis 48,9 g (0,3 mol) de bromure de cyclohexyle dissous dans 300 cm3 d'éther anhydre; ce
 dernier est ajouté goutte à goutte en agitant, tandis
 que la réaction s'effectue lentement. Lorsque l'adjonction du bromure de cyclohexyl est terminée, on
 agite le mélange résultant et le chauffe au bain de vapeur pendant environ 3 heures.

   Le mélange est refroidi à la température ordinaire, et on lui ajoute goutte à goutte 27,3 g (0,12 mol) de   S-(l-méthyl-4-    pipérazine)-propiophénone dissous dans 500 cm3 d'éther anhydre ; le mélange résultant est agité et chauffé avec reflux pendant environ 16 heures. Le mélange de réaction est alors refroidi et on lui ajoute, goutte à goutte, et en agitant, 25 g de chlorure d'ammonium dissous dans 100cm3 d'eau. Le complexe de Grignard décomposé est alors filtré, la couche éthérique est séparée et concentrée à siccité sur un bain de vapeur. Le résidu solidifié est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle et   l'on    obtient la base N-(y   cyclohexyl -y-hydroxy-y-phényl-propyl) -N'-méthyl-    pipérazine, qui a un point de fusion de   99-101  C.   



   A   3,2g    de la   N- (y-cyclohexyl-y-hydroxy-y-    phényl-propyl)-N'-méthyl-pipérazine en solution dans 200 cc d'alcool éthylique, on ajoute 1,2 g de sulfate diméthylique. On laisse reposer la solution claire à la température ordinaire pendant environ 12 heures.



  De l'éther anhydre est ajouté à la solution claire, pour précipiter le sel méthosulfate quaternaire de la   N- (y-cyclohexyl-y-hydroxy-y-phényl-propyl)-N'-    méthyl-pipérazine sous forme d'un solide cristallin qui, par recristallisation deux fois dans de l'alcool éthylique, donne un sel ayant un point de fusion de 155-1560 C. L'analyse chimique de ce méthosulfate a donné:   C 59,90 0/o ;      H 8,72 0/o    et   N 6,44 0/o.    La composition théorique est: C 59,70   O/o;    H 8,65    /o    et
N 6,33    /o.   



   Exemple 4
 Dans un ballon de 2 litres, à fond arrondi, à trois goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on met   6,0 g    (0,25 mol) de tournures de magnésium et l'on couvre ces tournures avec de l'éther anhydre. On ajoute dans le ballon un cristal d'iode, puis 39,3 g (0,25 mol) de bromobenzène dissous dans 100 cm3 d'éther anhydre ; ce dernier est ajouté goutte à goutte en agitant, tandis que la réaction s'effectue doucement.



  Lorsque l'adjonction de la solution de bromobenzène est terminée, on agite et chauffe le mélange de réaction au bain de vapeur pendant environ une heure.



  On refroidit alors le mélange à la température ordinaire, puis on y ajoute goutte à goutte 29,9 g (0,137 mol) de N-méthyl-N' -phénacyl- pipérazine dissous dans 150 cm3 de toluène anhydre ; l'éther servant de solvant est alors évaporé. Le mélange résultant, dans le toluène, est agité et chauffé avec reflux pendant environ 2 1/2 heures. On refroidit le mélange de réaction puis on lui ajoute, goutte à goutte, et en agitant, 25 g de chlorure d'ammonium dissous dans
 100 cm3 d'eau. La couche toluénique est séparée et la portion aqueuse est extraite avec de l'éther. On combine le produit de l'extraction à l'éther avec la solution dans le toluène, et élimine les solvants sous pression réduite.

   On soumet le résidu à une distillation et l'on obtient la base   N-(ss-diphényl-ss-hydroxy-     éthyl)-N'-méthyl-pipérazine ayant un point d'ébullition de   210-2120    C à une pression de 3,9 mm.



   A 2,97 g (0,01 mol) de la   N-(ss-diphényl-ss-hydr-    oxy-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine en solution dans de l'éther, on ajoute   1, 26 g    (0,01 mol) de sulfate diméthylique. Le méthosulfate d'ammonium quaternaire de ladite base précipite immédiatement sous forme solide cristallisée. Ledit sel quaternaire est filtré et recristallisé deux fois dans un solvant méthanol-éther, et   l'on    obtient le sel purifié à point de fusion de   160-1620 C.    Ce sel d'ammonium quaternaire a donné à l'analyse: C 59,40   o/o    ; H 7,21   0/o    et   N 6,81 0/o    sa composition théorique est:
C 59,69   O/o    ; H   7,18 oxo    et N 6,63   0/o.   



   Exemple 5
 Dans un ballon de 2 litres, à fond rond et à 3 goulots, muni d'un agitateur, d'un entonnoir d'écoulement lent et d'un condenseur protégé par un tube de séchage à chlorure de calcium, on introduit 8,4 g (0,35 mol) de tournures de magnésium, et   l'on    couvre ce magnésium avec de l'éther anhydre. On place un cristal d'iode dans le ballon, puis on ajoute goutte à goutte en agitant 67 g (0,35 mol) de p-chlorobromobenzène ; la réaction se fait lentement. Lorsque l'adjonction du p-chloro-bromobenzène est terminée, on chauffe le mélange au bain de vapeur tout en l'agitant, pendant environ une heure. Le mélange est alors refroidi à la température ordinaire, et on l'additionne, goutte à goutte et en l'agitant, de 42 g (0,192 mol) de N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine, dissous dans 150 cm3 d'éther anhydre.

   On chauffe avec reflux le mélange en l'agitant pendant encore environ 2 heures. On le refroidit ensuite et on lui ajoute, goutte à goutte et en agitant, une solution de 25 g de chlorure d'ammonium dans 100   cm3    d'eau. La solution éthérique qui résulte est séparée par décantation du précipité gélatineux formé, que   l'on    lave plusieurs fois avec de l'éther. Les solutions dans l'éther sont concentrées et   l'on    y ajoute du benzène pour enlever toute eau présente. Les solvants sont éliminés et le résidu huileux est distillé à une pression de 0,6   mm;    on obtient la   N-[,-       (p -chloro-phényl)-B- phényl-B-hydroxy- éthyl]-N'-    méthyl-pipérazine ayant un point d'ébullition de   188-1900    C.



   A 1,0 g (0,003 mol) de la   N-[5-(p-chloro-phényl)-      p-phényl-P-hydroxy-éthyl] - N'- méthyl - pipérazine    en solution dans de l'éther anhydre, on ajoute une quantité équivalente d'iodure de méthyle dissous dans de l'éther. Le sel quaternaire précipite lentement. Après repos pendant un temps prolongé, le sel est filtré.

   On le recristallise deux fois dans de l'alcool éthylique, et on obtient le sel quaternaire méthiodure de   N-[P-(p-       chloro-phényl)-,-phényl--hydroxy-éthyl]-N'-méthyl-    pipérazine, à point de fusion de   116-1170C;    son analyse donne: C   Sl,O2.0/o;    H 5,55   O/o    et N   5,79 O/o;    la composition théorique est: C 50,80   O/o    ; H 5,54   O/o    et N   5,93 0/o.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire de composés de formule: EMI3.1 dans laquelle RL et R2 représentent des groupes monocycliques alicycliques, des groupes monocycliques aromatiques substitués ou non par des atomes d'halogène et par des groupes alcoxy, des groupes monocycliques hétérocycliques, ainsi que des groupes alcoyles supérieurs, R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe benzyle substitué ou non par un alcoyle inférieur, et n est un nombre entier de 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de Rt avec du ma gnésium pour former le réactif de Guignard correspondant, en ce que l'on fait réagir avec ledit réactif une cétone de formule:

EMI3.2 de façon à former un complexe de Grignard, et en ce que l'on décompose ledit complexe de Grignard pour former une base ayant la formule I, et en ce que l'on traite le composé ainsi obtenu avec un agent de quaternisation.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de cyclohexyle avec du magnésium pour former le réactif de Grignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine de façon à former la base N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phényl- éthyl)-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière avec du sulfate de méthyle.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de cyclohexyle avec du magnésium pour former le réactif de Grignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine de façon à former la base N-(ss-cyclohexyl-ss-hydroxy-ss-phényl- éthyl)-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière avec de l'iodure de méthyle.

3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de cyclohexyle avec du magnésium pour former le réactif de Grignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la S-(l-méthyl-4-pipérazino)-propiophénone de façon à former la base N-(y-cyclohexyl-y-hydroxy- y-phényl-propyl)-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière avec du sulfate de méthyle.

4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénobenzène avec du magnésium pour former le réactif de Guignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine pour former la base N-(ss-diphényl-ss-hydroxy-éthyl)-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière par du sulfate de méthyle.

5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir du p-chloro-bromobenzène avec du magnésium pour former le réactif de Grignard, en ce que l'on fait réagir ce dernier réactif avec de la N-méthyl-N'-phénacyl-pipérazine pour former la base N-[ss-(p-chloro-phényl)-ss-phényl-ss- hydroxy-éthyl]-N'-méthyl-pipérazine, et en ce que l'on traite cette dernière avec de l'iodure de méthyle.