Procédé pour préparer de nouvelles quinolizines
La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer de nouvelles quinolizines ayant des propriétés thérapeutiques utiles.
Les nouveaux composés, préparés selon la présente invention, développent une action de blocage adrénergique; et par suite de cette activité physiologique, ils représentent des agents hypotensifs utiles pour le traitement de rhypertension, du choc et des maladies périphérales vasculaires. Ils sont aussi utiles pour le diagnostic et le traitement du pheochromocytoma. Pour le traitement de ces conditions, les composés peuvent tre administrés oralement ou parentéralement en doses de 25 mg à 3000 mg selon la condition traitée, la voie d'administration, la formulation pharmaceutique dans laquelle ils sont administrés, l'âge et la condition du malade et suivant l'avis du médecin traitant.
Les composés préparés suivant la présente invention présentent en outre des propriétés antiinflammatoires et sont utiles pour le traitement d'inflammation de la peau et des muqueuses, et le traitement des maladies de collagène (collagen diseases). Pour le traitement des inflammations de la peau les composés peuvent tre appliqués topicalement sous forme de lotions, pommades, crèmes, etc. Pour d'autres conditions inflammatoires ils peuvent tre administrés oralement ou parentéralement en doses de 2 à 30 mg par kilo de poids.
Les nouveaux composés sont représentés par la formule:
EMI1.1
dans laquelle R est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy, halogène ou dialcoylaminoalcoxy.
Les nouveaux composés peuvent tre préparés et employés sous forme de leur base libre telle qu'elle est décrite, plus haut ou sous forme d'un de ses sels avec différents acides pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide hydrochlorique, l'acide citrique,
I'acide maléique, l'acide tartrique et autres acides, ou sous forme de sels quaternaires et N-oxyde.
Les nouveaux composés sont obtenus facilement en traitant une 3-méthyle-3-phényle-(ou phényle substitué)-octahydropyrid-oxazine avec un acide minéral fort. L'oxazine peut tre préparée par réaction de l'ce-méthyle-a-phényle-2-pipéridine-éthanol avec de l'aldéhyde formique. Les réactions comprenant la synthèse du pipéridine éthanol peuvent tre illustrées par les équations suivantes
EMI1.2
EMI2.1
EMI2.2
Dans les équations ci-dessus g représente un radical phényle ou un radical phényle substitué. Chaque acide minéral fort tel que l'acide hydrochlorique, hydrobromique ou sulfurique peut tre employé pour transformer la pyridoxazine en hexahydroquinolizine.
Des températures entre 900 C et 1500 C environ peuvent tre employées, et le chauffage peut durer de 6 à 24 heures. La préparation de quelques composés nouveaux représentatifs suivant la présente invention est décrite dans les exemples suivants
Exemple I
85 ml (0,8 mole) d'acétophénone furent ajoutés à une suspension agitée de picolyle lithium [contenant 11 g (1,6 mole) de lithium, 126 g (0,8 mole) de bromobenzène et 80 ml (0,8 mole) d'a-picoline] dans 400 ml d'éther sec au courant d'une période de 30 minutes et à une température entre - 100 et - 200 C. Le mélange résultant fut chauffé sous reflux pendant deux heures et ensuite décomposé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.
Après séparation de la couche éthérique l'éther fut éliminé sous vide et le résidu fut soumis à la distillation à une température de 1400 C à 0,5 mm de pression.
Une partie du résidu (123 g, 82 % de rendement) fut recristallisée hors du pétrole (point d'ébullition 75-900 C) pour donner la base a-méthyl-a-phényle- 2-pyridine-éthanol ayant un point de fusion de 50520 C. Par conversion du reste de la base en son sel hydrochlorique on obtient 65 g d'a-méthyle-a-phé- nyle-2-pipéridine-éthanol (hors d'acétate éthyliqueisopropanol) fondant à 140-1420 C.
65 g (0,26 mole) d'a-méthyle-a-phényle-2-pyridine-éthanol hydrochloride dans 270 ml de méthanol à 95 % contenant 1,2 g d'oxyde de platine comme catalyseur furent soumis à l'hydrogénation. La quantité théorique d'hydrogène, une perte de pression de 65 livres (basées sur le standard de 0,1 mole = perte de 8,5 livres) fut absorbée en 4 heures. Après filtration du mélange le filtrat fut concentré sous vide jusqu'à la formation d'une huile. Cette huile, représentant de l'a-méthyle-a-phényl-2-pipéridine-éthanol hydrochloride brut, fut dissoute dans 200ml de méthanol, la solution traitée avec 25 ml d'une solution de formaline de 37 % et la solution obtenue chauffée sous reflux pendant 16 heures.
Le mélange fut ensuite concentré à un volume de 100 ml, dilué par 3 volumes d'éther sec, refroidi et le produit recueilli sur un filtre. On obtient 48 g de 3-méthyle-3-phényleoctahydropyridoxazine hydrochloride ayant un point de fusion de 234-2360 C (déc). Un échantillon analytique fond à 239-2400 C.
35 g (0,13 mole) de 3-méthyle-3-phényloctahydropyridoxazine hydrochloride furent dissous dans 25 ml d'acide hydrochlorique concentré et la solution chauffée sous reflux pendant 17 heures. L'eau fut éliminée sous vide et le résidu cristallisé hors d'un mélange acétate éthylique-isopropanol pour donner 14 g de produit brut ayant un point de fusion de 207-2190 C. Par recristallisation hors d'isopropanol on obtient 9 g de 2-phényl-1,6,7,8,9 ,9a-hexa- hydro-4-quinolizine hydrochloride (Patterson and
Capell, The Ring Index, Reinhold Publishing Corporation, New York, 1940, page 11), point de fusion 215-2170 C.
Analyste:
Calculé pour C15H09N . HCl: C72,11; H8,07; N5,61
Trouvé: C71,93; H8,25; N5,64
Exemple II
Du lithium de picolyle fut préparé à partir de 252 g (1,6 mole) de bromobenzène, 22 g (3,2 moles) de fil de lithium et 146 g (1,6 mole) d'aicoline dans 800ml d'éther sec comme dans l'exemple I.
A cette suspension agitée on ajoute 210 g (1,4 mole) de p-méthoxyacétophénone dans 200 ml d'éther sec en tenant la température entre -15 et -200 C. La suspension obtenue fut agitée sous reflux pendant 2 heures, et ensuite décomposée par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La couche éthérique fut séparée, l'éther éliminé sous vide et les matières volatiles furent éliminées par distillation à une température de 120 C à 1,0 mm de pression.
Après refroidissement le résidu se solidifia sous forme d'un solide huileux pesant 209 g et ayant un point de fusion d'environ 500 C. Ce produit fut utilisé pour la prochaine phase sans autre purification.
Une petite partie fut recristallisée hors d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole (p. e. 75-90O) pour donner I'cr-méthyl-cr-(p- anisyle)-2-pyndine-éthanol pur, ayant un point de fusion de 55-560C. 230g (0,95 mole) d'a-méthyl-a-(p-anisyle)-2-pyridine-étha- nol furent dissous dans 1250 ml d'éthanol contenant 75 ml d'acide acétique glacial et hydrogénés sous 22,680 kg de pression d'hydrogène avec du PtO2 comme catalyseur. La quantité théorique d'hydrogène fut absorbée en 7 heures. Le mélange fut ensuite filtré et le filtrat concentré sous vide, laissant le sel acétate brut de l'a-méthyl-a-(p-anisyle)-2-pipéridine- éthanol sous forme d'huile. La solution fut chauffée au reflux pendant 18 heures.
Elle fut alors concentrée jusqu'à obtention d'une huile, diluée avec 300 mi d'un mélange 1:1 d'alcool isopropylique et d'acétate éthylique, puis un léger excès de solution d'acide hydrochlorique alcoolique fut ajouté et la solution refroidie. Le produit ainsi obtenu fut filtré et séché. On obtient 106 g de sel hydrochloride de 3- méthyl -3 -(p-anisyle)-octahydropyridoxazine ayant un point de fusion de 208-210 (déc). Un échantillon analytique fond, après recristallisation, à 212-214 C.
103 g (0,35 mole) de l'oxazine ainsi obtenue furent dissous dans 45 ml d'acide hydrochloride concentré et la solution chauffée sous reflux pendant 18 heures. L'eau fut éliminée sous vide et le résidu recristallisé hors d'un mélange d'alcool isopropylique et d'acétate éthylique pour donner 41,5 g de produit brut ayant un point de fusion de 180-2000 C. Après différentes recristallisations on obtient le 2-(p-hy droxyphényle)-1, 6, 7, 8, 9, 9a-hexahydro-4-quinolizine hydrochloride ayant un point de fusion de 2782800 C.
Analyse :
Calculé pour C15H19NO . HCl:
C 67,78; H 7,59; N 5,27
Trouvé: C 67,75; H 7,78; N 5,33
Une solution de 7,5 g (0,55 mole) de chlorure ss-diéthyle-aminoéthylique dans 20 ml de toluène fut ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée de 12 g (0,045 mole) de 2-(p-hydroxyphényle)-1,6,7,8, 9,9a-hexahydro-4-quinolizine et 5,4 g (0,1 mole) de méthoxyde de sodium dans 200 ml de tétrahydrofurane sec. Le mélange réactionnel fut chauffé sous reflux pendant 24 heures et ensuite filtré pour séparer le matériel insoluble. Le filtrat fut évaporé sous vide et le résidu dissous dans de l'éther puis muni de la quantité calculée d'acide hydrochlorique en solution alcoolique.
Le produit précipité fut recueilli et recristallisé hors d'un mélange d'acétate éthylique et de chloroforme donnant ainsi 7 g de 2-[p-(P- diéthylaminoéthoxy) - phényle] - 1 ,6,7,8,9,9a - hexahy- dro-4-quinolizine dihydrochloride ayant un point de fusion de 195-1960 C.
La 2-[p-(éthoxy) -phényle]-1,6,7,8,9,9a-hexahy- dro-quinoli:iine et d'autres composés phényliques d'alcoyle inférieur substitués peuvent tre préparés de façon similaire en employant cependant le chlorure éthylique ou d'autres chlorures alcoyliques inférieurs au lieu du chlorure,-diéthyl-aminoéthylique dans la réaction susmentionnée.