Procédé pour préparer de nouvelles quinolizines
La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer de nouvelles quinolizines ayant des propriétés thérapeutiques utiles.
Les nouveaux composés, préparés selon la présente invention, développent une action de blocage adrénergique; et par suite de cette activité physiologique, ils représentent des agents hypotensifs utiles pour le traitement de rhypertension, du choc et des maladies périphérales vasculaires. Ils sont aussi utiles pour le diagnostic et le traitement du pheochromocytoma. Pour le traitement de ces conditions, les composés peuvent tre administrés oralement ou parentéralement en doses de 25 mg à 3000 mg selon la condition traitée, la voie d'administration, la formulation pharmaceutique dans laquelle ils sont administrés, l'âge et la condition du malade et suivant l'avis du médecin traitant.
Les composés préparés suivant la présente invention présentent en outre des propriétés antiinflammatoires et sont utiles pour le traitement d'inflammation de la peau et des muqueuses, et le traitement des maladies de collagène (collagen diseases). Pour le traitement des inflammations de la peau les composés peuvent tre appliqués topicalement sous forme de lotions, pommades, crèmes, etc. Pour d'autres conditions inflammatoires ils peuvent tre administrés oralement ou parentéralement en doses de 2 à 30 mg par kilo de poids.
Les nouveaux composés sont représentés par la formule:
EMI1.1
dans laquelle R est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, hydroxy, alcoxy, halogène ou dialcoylaminoalcoxy.
Les nouveaux composés peuvent tre préparés et employés sous forme de leur base libre telle qu'elle est décrite, plus haut ou sous forme d'un de ses sels avec différents acides pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide hydrochlorique, l'acide citrique,
I'acide maléique, l'acide tartrique et autres acides, ou sous forme de sels quaternaires et N-oxyde.
Les nouveaux composés sont obtenus facilement en traitant une 3-méthyle-3-phényle-(ou phényle substitué)-octahydropyrid-oxazine avec un acide minéral fort. L'oxazine peut tre préparée par réaction de l'ce-méthyle-a-phényle-2-pipéridine-éthanol avec de l'aldéhyde formique. Les réactions comprenant la synthèse du pipéridine éthanol peuvent tre illustrées par les équations suivantes
EMI1.2
EMI2.1
EMI2.2
Dans les équations ci-dessus g représente un radical phényle ou un radical phényle substitué. Chaque acide minéral fort tel que l'acide hydrochlorique, hydrobromique ou sulfurique peut tre employé pour transformer la pyridoxazine en hexahydroquinolizine.
Des températures entre 900 C et 1500 C environ peuvent tre employées, et le chauffage peut durer de 6 à 24 heures. La préparation de quelques composés nouveaux représentatifs suivant la présente invention est décrite dans les exemples suivants
Exemple I
85 ml (0,8 mole) d'acétophénone furent ajoutés à une suspension agitée de picolyle lithium [contenant 11 g (1,6 mole) de lithium, 126 g (0,8 mole) de bromobenzène et 80 ml (0,8 mole) d'a-picoline] dans 400 ml d'éther sec au courant d'une période de 30 minutes et à une température entre - 100 et - 200 C. Le mélange résultant fut chauffé sous reflux pendant deux heures et ensuite décomposé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.
Après séparation de la couche éthérique l'éther fut éliminé sous vide et le résidu fut soumis à la distillation à une température de 1400 C à 0,5 mm de pression.
Une partie du résidu (123 g, 82 % de rendement) fut recristallisée hors du pétrole (point d'ébullition 75-900 C) pour donner la base a-méthyl-a-phényle- 2-pyridine-éthanol ayant un point de fusion de 50520 C. Par conversion du reste de la base en son sel hydrochlorique on obtient 65 g d'a-méthyle-a-phé- nyle-2-pipéridine-éthanol (hors d'acétate éthyliqueisopropanol) fondant à 140-1420 C.
65 g (0,26 mole) d'a-méthyle-a-phényle-2-pyridine-éthanol hydrochloride dans 270 ml de méthanol à 95 % contenant 1,2 g d'oxyde de platine comme catalyseur furent soumis à l'hydrogénation. La quantité théorique d'hydrogène, une perte de pression de 65 livres (basées sur le standard de 0,1 mole = perte de 8,5 livres) fut absorbée en 4 heures. Après filtration du mélange le filtrat fut concentré sous vide jusqu'à la formation d'une huile. Cette huile, représentant de l'a-méthyle-a-phényl-2-pipéridine-éthanol hydrochloride brut, fut dissoute dans 200ml de méthanol, la solution traitée avec 25 ml d'une solution de formaline de 37 % et la solution obtenue chauffée sous reflux pendant 16 heures.
Le mélange fut ensuite concentré à un volume de 100 ml, dilué par 3 volumes d'éther sec, refroidi et le produit recueilli sur un filtre. On obtient 48 g de 3-méthyle-3-phényleoctahydropyridoxazine hydrochloride ayant un point de fusion de 234-2360 C (déc). Un échantillon analytique fond à 239-2400 C.
35 g (0,13 mole) de 3-méthyle-3-phényloctahydropyridoxazine hydrochloride furent dissous dans 25 ml d'acide hydrochlorique concentré et la solution chauffée sous reflux pendant 17 heures. L'eau fut éliminée sous vide et le résidu cristallisé hors d'un mélange acétate éthylique-isopropanol pour donner 14 g de produit brut ayant un point de fusion de 207-2190 C. Par recristallisation hors d'isopropanol on obtient 9 g de 2-phényl-1,6,7,8,9 ,9a-hexa- hydro-4-quinolizine hydrochloride (Patterson and
Capell, The Ring Index, Reinhold Publishing Corporation, New York, 1940, page 11), point de fusion 215-2170 C.
Analyste:
Calculé pour C15H09N . HCl: C72,11; H8,07; N5,61
Trouvé: C71,93; H8,25; N5,64
Exemple II
Du lithium de picolyle fut préparé à partir de 252 g (1,6 mole) de bromobenzène, 22 g (3,2 moles) de fil de lithium et 146 g (1,6 mole) d'aicoline dans 800ml d'éther sec comme dans l'exemple I.
A cette suspension agitée on ajoute 210 g (1,4 mole) de p-méthoxyacétophénone dans 200 ml d'éther sec en tenant la température entre -15 et -200 C. La suspension obtenue fut agitée sous reflux pendant 2 heures, et ensuite décomposée par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La couche éthérique fut séparée, l'éther éliminé sous vide et les matières volatiles furent éliminées par distillation à une température de 120 C à 1,0 mm de pression.
Après refroidissement le résidu se solidifia sous forme d'un solide huileux pesant 209 g et ayant un point de fusion d'environ 500 C. Ce produit fut utilisé pour la prochaine phase sans autre purification.
Une petite partie fut recristallisée hors d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole (p. e. 75-90O) pour donner I'cr-méthyl-cr-(p- anisyle)-2-pyndine-éthanol pur, ayant un point de fusion de 55-560C. 230g (0,95 mole) d'a-méthyl-a-(p-anisyle)-2-pyridine-étha- nol furent dissous dans 1250 ml d'éthanol contenant 75 ml d'acide acétique glacial et hydrogénés sous 22,680 kg de pression d'hydrogène avec du PtO2 comme catalyseur. La quantité théorique d'hydrogène fut absorbée en 7 heures. Le mélange fut ensuite filtré et le filtrat concentré sous vide, laissant le sel acétate brut de l'a-méthyl-a-(p-anisyle)-2-pipéridine- éthanol sous forme d'huile. La solution fut chauffée au reflux pendant 18 heures.
Elle fut alors concentrée jusqu'à obtention d'une huile, diluée avec 300 mi d'un mélange 1:1 d'alcool isopropylique et d'acétate éthylique, puis un léger excès de solution d'acide hydrochlorique alcoolique fut ajouté et la solution refroidie. Le produit ainsi obtenu fut filtré et séché. On obtient 106 g de sel hydrochloride de 3- méthyl -3 -(p-anisyle)-octahydropyridoxazine ayant un point de fusion de 208-210 (déc). Un échantillon analytique fond, après recristallisation, à 212-214 C.
103 g (0,35 mole) de l'oxazine ainsi obtenue furent dissous dans 45 ml d'acide hydrochloride concentré et la solution chauffée sous reflux pendant 18 heures. L'eau fut éliminée sous vide et le résidu recristallisé hors d'un mélange d'alcool isopropylique et d'acétate éthylique pour donner 41,5 g de produit brut ayant un point de fusion de 180-2000 C. Après différentes recristallisations on obtient le 2-(p-hy droxyphényle)-1, 6, 7, 8, 9, 9a-hexahydro-4-quinolizine hydrochloride ayant un point de fusion de 2782800 C.
Analyse :
Calculé pour C15H19NO . HCl:
C 67,78; H 7,59; N 5,27
Trouvé: C 67,75; H 7,78; N 5,33
Une solution de 7,5 g (0,55 mole) de chlorure ss-diéthyle-aminoéthylique dans 20 ml de toluène fut ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée de 12 g (0,045 mole) de 2-(p-hydroxyphényle)-1,6,7,8, 9,9a-hexahydro-4-quinolizine et 5,4 g (0,1 mole) de méthoxyde de sodium dans 200 ml de tétrahydrofurane sec. Le mélange réactionnel fut chauffé sous reflux pendant 24 heures et ensuite filtré pour séparer le matériel insoluble. Le filtrat fut évaporé sous vide et le résidu dissous dans de l'éther puis muni de la quantité calculée d'acide hydrochlorique en solution alcoolique.
Le produit précipité fut recueilli et recristallisé hors d'un mélange d'acétate éthylique et de chloroforme donnant ainsi 7 g de 2-[p-(P- diéthylaminoéthoxy) - phényle] - 1 ,6,7,8,9,9a - hexahy- dro-4-quinolizine dihydrochloride ayant un point de fusion de 195-1960 C.
La 2-[p-(éthoxy) -phényle]-1,6,7,8,9,9a-hexahy- dro-quinoli:iine et d'autres composés phényliques d'alcoyle inférieur substitués peuvent tre préparés de façon similaire en employant cependant le chlorure éthylique ou d'autres chlorures alcoyliques inférieurs au lieu du chlorure,-diéthyl-aminoéthylique dans la réaction susmentionnée.
Process for preparing new quinolizines
The present invention relates to a process for preparing novel quinolizines having useful therapeutic properties.
The new compounds, prepared according to the present invention, develop an adrenergic blocking action; and as a result of this physiological activity, they represent useful hypotensive agents for the treatment of hypertension, shock and peripheral vascular diseases. They are also useful for the diagnosis and treatment of pheochromocytoma. For the treatment of these conditions, the compounds can be administered orally or parenterally in doses of 25 mg to 3000 mg depending on the condition treated, the route of administration, the pharmaceutical formulation in which they are administered, the age and the condition of the patient. sick and following the advice of the attending physician.
The compounds prepared according to the present invention further exhibit anti-inflammatory properties and are useful for the treatment of inflammation of the skin and mucous membranes, and the treatment of collagen diseases. For the treatment of skin inflammation, the compounds can be applied topically in the form of lotions, ointments, creams, etc. For other inflammatory conditions, they can be administered orally or parenterally in doses of 2 to 30 mg per kilogram of weight.
The new compounds are represented by the formula:
EMI1.1
wherein R is hydrogen, or a lower alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen or dialkyllaminoalkoxy group.
The new compounds can be prepared and used in the form of their free base as described above or in the form of one of its salts with various pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid, citric acid,
Maleic acid, tartaric acid and other acids, or in the form of quaternary salts and N-oxide.
The new compounds are easily obtained by treating a 3-methyl-3-phenyl- (or substituted phenyl) -octahydropyrid-oxazine with a strong mineral acid. The oxazine can be prepared by reacting ce-methyl-α-phenyl-2-piperidine-ethanol with formaldehyde. The reactions comprising the synthesis of piperidine ethanol can be illustrated by the following equations
EMI1.2
EMI2.1
EMI2.2
In the above equations g represents a phenyl radical or a substituted phenyl radical. Each strong mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid can be used to convert pyridoxazine into hexahydroquinolizine.
Temperatures between 900 ° C. and 1500 ° C. approximately can be used, and the heating can last from 6 to 24 hours. The preparation of some representative novel compounds according to the present invention is described in the following examples.
Example I
85 ml (0.8 mole) of acetophenone was added to a stirred suspension of picolyl lithium [containing 11 g (1.6 mole) of lithium, 126 g (0.8 mole) of bromobenzene and 80 ml (0.8 mole) of α-picoline] in 400 ml of dry ether over a period of 30 minutes and at a temperature between - 100 and - 200 C. The resulting mixture was heated under reflux for two hours and then decomposed by an aqueous solution of ammonium chloride.
After separation of the ether layer the ether was removed in vacuo and the residue was subjected to distillation at a temperature of 1400 ° C. at 0.5 mm pressure.
Part of the residue (123 g, 82% yield) was recrystallized from petroleum (boiling point 75-900 C) to give the base a-methyl-a-phenyl-2-pyridine-ethanol having a melting point of 50520 C. By conversion of the remainder of the base into its hydrochloric salt, 65 g of a-methyl-a-phenyl-2-piperidine-ethanol (excluding ethyl acetate isopropanol) are obtained, melting at 140-1420 C.
65 g (0.26 mol) of α-methyl-α-phenyl-2-pyridine-ethanol hydrochloride in 270 ml of 95% methanol containing 1.2 g of platinum oxide as a catalyst were subjected to the hydrogenation . The theoretical amount of hydrogen, a pressure loss of 65 pounds (based on the 0.1 mole standard = 8.5 pounds loss) was absorbed within 4 hours. After filtration of the mixture the filtrate was concentrated in vacuo until an oil formed. This oil, representing crude α-methyl-α-phenyl-2-piperidine-ethanol hydrochloride, was dissolved in 200 ml of methanol, the solution treated with 25 ml of a 37% formalin solution and the resulting solution heated. under reflux for 16 hours.
The mixture was then concentrated to a volume of 100 ml, diluted with 3 volumes of dry ether, cooled and the product collected on a filter. 48 g of 3-methyl-3-phenyleoctahydropyridoxazine hydrochloride are obtained, having a melting point of 234-2360 C (dec). An analytical sample melts at 239-2400 C.
35 g (0.13 mol) of 3-methyl-3-phenyloctahydropyridoxazine hydrochloride was dissolved in 25 ml of concentrated hydrochloric acid and the solution heated under reflux for 17 hours. The water was removed in vacuo and the residue crystallized out of an ethyl acetate-isopropanol mixture to give 14 g of crude product having a melting point of 207-2190 C. By recrystallization from isopropanol, 9 g of 2 are obtained. -phenyl-1,6,7,8,9, 9a-hexa-hydro-4-quinolizine hydrochloride (Patterson and
Capell, The Ring Index, Reinhold Publishing Corporation, New York, 1940, page 11), melting point 215-2170 C.
Analyst:
Calculated for C15H09N. HCl: C72.11; H8.07; N5.61
Found: C71.93; H8.25; N5.64
Example II
Picolyl lithium was prepared from 252 g (1.6 moles) of bromobenzene, 22 g (3.2 moles) of lithium wire and 146 g (1.6 moles) of alicoline in 800 ml of dry ether. as in example I.
To this stirred suspension is added 210 g (1.4 mol) of p-methoxyacetophenone in 200 ml of dry ether, keeping the temperature between -15 and -200 C. The suspension obtained was stirred under reflux for 2 hours, and then decomposed by an aqueous solution of ammonium chloride. The etheric layer was separated, the ether removed in vacuo and the volatiles were removed by distillation at 120 ° C at 1.0 mm pressure.
After cooling the residue solidified as an oily solid weighing 209 g and having a melting point of about 500 C. This product was used for the next phase without further purification.
A small portion was recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether (pe 75-90O) to give pure cr-methyl-cr- (p-anisyl) -2-pyndine-ethanol, having a melting point 55-560C. 230g (0.95 mol) of a-methyl-a- (p-anisyl) -2-pyridine-ethanol were dissolved in 1250 ml of ethanol containing 75 ml of glacial acetic acid and hydrogenated under 22.680 kg of hydrogen pressure with PtO2 as catalyst. The theoretical amount of hydrogen was absorbed in 7 hours. The mixture was then filtered and the filtrate concentrated in vacuo, leaving the crude acetate salt of α-methyl-α- (p-anisyl) -2-piperidine-ethanol as an oil. The solution was heated at reflux for 18 hours.
It was then concentrated to an oil, diluted with 300 ml of a 1: 1 mixture of isopropyl alcohol and ethyl acetate, then a slight excess of alcoholic hydrochloric acid solution was added and the solution cooled. The product thus obtained was filtered and dried. 106 g of 3-methyl -3 - (p-anisyl) -octahydropyridoxazine hydrochloride salt are obtained having a melting point of 208-210 (dec). An analytical sample melts, after recrystallization, at 212-214 ° C.
103 g (0.35 mole) of the oxazine thus obtained was dissolved in 45 ml of concentrated hydrochloride acid and the solution heated under reflux for 18 hours. The water was removed in vacuo and the residue recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol and ethyl acetate to give 41.5 g of crude product having a melting point of 180-2000 C. After various recrystallizations one obtains 2- (p-hy droxyphenyl) -1, 6, 7, 8, 9, 9a-hexahydro-4-quinolizine hydrochloride having a melting point of 2,782,800 C.
Analysis:
Calculated for C15H19NO. HCl:
C 67.78; H 7.59; N 5.27
Found: C 67.75; H 7.78; N 5.33
A solution of 7.5 g (0.55 mole) of ss-diethyl-aminoethyl chloride in 20 ml of toluene was added dropwise to a stirred suspension of 12 g (0.045 mole) of 2- (p-hydroxyphenyl) - 1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4-quinolizine and 5.4 g (0.1 mole) of sodium methoxide in 200 ml of dry tetrahydrofuran. The reaction mixture was heated under reflux for 24 hours and then filtered to separate insoluble material. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue dissolved in ether and then provided with the calculated amount of hydrochloric acid in alcoholic solution.
The precipitated product was collected and recrystallized from a mixture of ethyl acetate and chloroform, thus giving 7 g of 2- [p- (P- diethylaminoethoxy) - phenyl] - 1, 6,7,8,9,9a - hexahy-dro-4-quinolizine dihydrochloride having a melting point of 195-1960 C.
2- [p- (ethoxy) -phenyl] -1,6,7,8,9,9a-hexahy-dro-quinoli: iine and other substituted lower alkyl phenyl compounds can be prepared in a similar manner by however employing ethyl chloride or other lower alkyl chlorides instead of, -diethyl-aminoethyl chloride in the above reaction.