BE884977A

BE884977A - Nouveau n-phenyl-benzamides utiles dans le traitement de l'inflammation et de la douleur des mammiferes

Info

Publication number: BE884977A
Application number: BE2/58722A
Authority: BE
Original assignee: Bago Sa Labor
Priority date: 1980-08-29
Filing date: 1980-08-29
Publication date: 1981-03-02

Description


  "Nouveaux N-phényl-benzamides utiles dans le traitement de l'inflammation et de la douleur des mammifères" La présente invention se rapporte à de nouveaux N-phénylbenzamides utiles dans le traitement de l'inflammation et de la douleur ces= mammifères, ainsi qu'à un procédé pour leur fabrication et celle de leurs intermédiaires. Plus spécifiquement, l'invention est relative à des composés répondant à la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
 <EMI ID=2.1> 

  
nière indépendante un hydrogène ou un halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.

  
Les composés suivants sont caractéristiques de la formule

  
 <EMI ID=3.1> 

  
On a constaté que les composés précités exercent une activité anti-inflammatoire et analgésique et sont efficaces dans l'inhibition de la formation d'oedème, ainsi que dans l'essai analgésique sur plaque chaude. Par suite de ces propriétés pharmacologiques, ils sont généralement administrés par la voie orale en comprimés ou en gélules ou en suspensions pour le traitement de l'inflammation et de la douleur des mammifères, y compris les être humains. Le dosage optimal des composés répondant à la formule générale (I) dépend du composé particulier utilisé et

  
du type et de la sévérité de l'état à traiter. Bien que les quantités optimales à utiliser dépendent du composé employé, du type particulier de maladie traitée, de l'espèce, du sexe et de l'age du patient, des niveaux de doses journalières orales de composés préférés de l'ordre de 0,5 à 150 mg par kilogramme de poids sont utiles pour le contrôle des états, en fonction de l'activité du composé spécifique et de la sensibilité à la réaction du patient. 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
invention peuvent être préparés par la réaction d'une aniline substituée avec du chlorure de 2-acyloxybenzoyle ou à partir du type d'intermédiaire suivant (II) :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
Le premier procédé se développe selon le schéma ci-après :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
Le chlorure de 2-acyloxybenzoyle (III) utilisé dans le premier procédé peut être obtenu en faisant réagir de l'acide 2-ncy-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
pension dans un solvant anhydre inerte. La réaction peut se faire à la température ambiante ou à la température de chauffage au reflux du solvant, normalement entre la température ambiante et
65[deg.]C. Le composé obtenu est purifié par cristallisation dans un mélange de solvants se composant de chloroforme et d'éther de pétrole (1/20). La réaction entre le chlorure de 2-acyloxybenzoyle (III) et l'aniline substituée (IV) est aussi réalisée dans un solvant anhydre inerte dans lequel les corps en réaction et le composé formé de la formule I sont solubles. Des exemples de ces solvants sont le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le dichlorométhane et analogue. La proportion des corps en réaction, c'est-à-dire le chlorure de 2-acyloxybenzoyle et l'aniline, peut être variée selon un rapport molaire de 1/2 à

  
 <EMI ID=10.1> 

  
de proton en formant le chlorhydrate d'aniline. La réaction peut se faire dans un domaine de température compris entre 40 et 120[deg.]C, de préférence entre 60 et 100[deg.]C. Le composé formé de la formule générale I est séparé du mélange réactionnel, tout en filtrant

  
et en évaporant le solvant antérieurement et en recristallisant le résidu avec un alcool aliphatique tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et analogue ou un mélange de ces alcools

  
avec de l'eau.

  
Le deuxième procédé de préparation des composés répondant à la formule générale (I) consiste en une acylation des intermé-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
réaction est réalisée en mélangeant les composés de la formule
(II) avec un excès d'anhydride d'acide aliphatique en présence d'un catalyseur tel que de l'acide sulfurique. La température de la réaction peut être variée, c'est-à-dire se situer entre

  
 <EMI ID=12.1> 

  
tique3 inférieurs.

  
Les intermédiaires de la formule (II) peuvent être obtenus selon le même procédé (premier procédé) de synthèse des nouveaux N-phénylbenzamides, c'est-à-dire en faisant réagir le chlorure de 2-hydroxybenzoyle avec l'aniline substituée correspondante de la formule (V). Les solvants et les conditions de la réaction sont semblables à ceux et à celles appliquées pour l'obtention du composé de la formule générale (I). Les intermédiaires de

  
la formule (II) sont séparés en ajoutant de l'eau distillée dans le mélange réactionnel, en agitant le système à deux phases jusqu'à ce que le composé obtenu forme une suspension homogène, puis en refroidissant et en filtrant.

  
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer davantage l'invention.

  
EXEMPLE 1

  
A une solution en agitation de 24 g de 2,3-dimêthylaniline dans 100 ml de benzène, on ajoute, en l'espace de 40 minutes,
15,6 g de chlorure de 2-hydroxybenzoyle dans 50 ml de benzène.

  
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 autres heures, puis est refroidi à la température ambiante. 80 ml d'eau sont ajoutés et le système est agité pendant 1 heure. Le mélange

  
 <EMI ID=13.1> 

  
entière. Le gâteau formé est filtré, lavé à l'eau (3 x 15 ml), recristallisé dans de l'éthanol.. filtré et séché. Rendement :

  
 <EMI ID=14.1> 

EXEMPLE II

  
On répète l'exemple I ci-dessus en remplaçant les 24 g de 2,3-diméthylaniline par 28,3 g de 2-méthyl-3-chloro-aniline. On obtient 19,1 g (rendement : 72,9%) de N-(2'-méthyl-3'-chlorophé-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
calculé : C 64,25%; H 4,62%; Cl 13,55%; N 5,35%;

  
trouvé : C 64,44%; H 4,79%; Cl 13,85%; N 5,61%. 

  
/

EXEMPLE III

  
On répète l'exemple I ci-dessus en remplaçant les 24 g de

  
 <EMI ID=16.1> 

  
calculé . C 59,79%; H 3,58%; N 4,98%

  
trouvé : C 59,84%; H 3,53%; N 4,82%.

EXEMPLE IV

  
On introduit 12,9 g de 3-trifluoromëthylaniline et 50 ml de

  
 <EMI ID=17.1> 

  
une solution et au mélange en agitation, on ajoute lentement goutte à goute 7,94 g d'une solution de chlorure de 2-acétoxy-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures.

  
Le système est ensuite refroidi à la température ambiante et la solution de benzène est filtrée, puis le gâteau est lavé avec deux parties (20 ml) de benzène. La solution organique est extraite avec de l'eau (2 x 20 ml) et est ensuite séchée sur

  
du sulfate de magnésium anhydre. La solution organique est évaporée à sec après filtration. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol-eau, filtré et séché. On obtient 5,9 g
(rendement : 45,7%) de N-(3-trifluorométhylphényl)-2-acétyloxybenzamide (point de fusion : 87-88[deg.]C).

  
 <EMI ID=19.1> 

  
calculé : C 59,45%; H 3,74%; N 4,33%;

  
trouvé : C 59,24%; H 3,70%; N 4,48%. 

EXEMPLE V

  
 <EMI ID=20.1> 

  
préparé selon l'exemple III, on ajoute 10,2 g d'anhydride acétique. Le mélange est agité pour l'homogénéiser et 20 gouttes d'acide sulfurique concentré sont ajoutées. Le mélange réactionnel est chauffé à 50-60[deg.]C; l'agitation est poursuivie en continu pendant 60 minutes. Après refroidissement du système à la température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau distillée et on désintègre par agitation le solide résultant. Le composé formé est filtré, lavé à l'eau (2 x 50 ml) et recristallisé dans du méthanol. On obtient 12,6 g (rendement : 77,7%) de N-(3-tri-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
que celles du composé préparé conformément à l'exemple IV.

EXEMPLE VI

  
On répète l'exemple IV ci-dessus en remplaçant les 12,9 g de 3-trifluorométhylaniline par 11,33 g de 3-chloro-2-méthylaniline. On obtient 4,85 g (rendement : 39,9%) de N-(3'-chloro-2méthylphênyl)-2-acétyloxybenzamide (point de fusion : 136-137"C).

  
 <EMI ID=22.1> 

  
calculé : C 63,27%; H 4,65%; Cl 11,67%; N 4,61%;

  
trouvé . C 63,00%; H 4,56%; Cl 11,60%; N 4,52%.

EXEMPLE VII

  
On répète l'exemple V ci-dessus en remplaçant les 14,1 g de

  
 <EMI ID=23.1> 

  
ro-2<1>-méthylphényl)-2-acétyloxybenzamide (point de fusion :

Claims

1

135-13 6[deg.]C) . Ce composé a les mêmes bandes caractéristiques infrarouges que celles du composé préparé selon l'exemple VI.

EXEMPLE VIII

On répète l'exemple IV ci-dessus en remplaçant les 12,9 g <EMI ID=24.1>

du benzène avec du chloroforme anhydre. On obtient 4,66 g (rendement : 41,1%) de N-(2',3'-diméthylphényl)-2-acétyloxybenzamide (point de fusion : 112-113[deg.]C).

Analyse élémentaire pour C17H17N03

calculé C 72,07%; H 6,05%; N 4,94%;

trouvé : C 72,00%; H 6,27%; N 5,07%.

EXEMPLE IX

On répète l'exemple V ci-dessus en remplaçant les 14,1 g

Ce composé a les mêmes -bandes caractéristiques infrarouges que celles du composé préparé selon l'exemple VIII.

REVENDICATIONS.

1.- Nouveaux N-phénylbenzamides utiles dans le traitement

de l'inflammation et de la douleur des mammifères et répondant

à la formule générale I <EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1>

nière indépendante un hydrogène ou un halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.

2.- Composé selon la revendication 1, soit le 2-acétyloxy-

5.- Intermédiaires utiles pour l'obtention des composés de la formule I selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils comprennent les composés de la formule II

où R, et R2 sont d'une manière indépendante un hydrogène ou un halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.

6.- Composé selcn la revendication 5, soit le 2-hydroxy-N-

8.- Procédé de préparation des composés de la formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un intermédiaire de la formule II

halogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle, avec un anhydride ou un chlorure d'acyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone 9.- Nouveaux N-phényl-benzamides utiles dans le traitement de l'inflammation et de la douleur des mammifères, substantiellement tels que décrits précédemment.