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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE COMPOSES ORGANIQUES.
La présente invention est relative à la préparation de nouveaux
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1-ortho-halogénophénoxy=2-hydroXY=3=amino-propanes dont on a constaté' les ., propriétés intéressantes.
L'invention procure certains nouveaux 1-ortho-halogénophénoxy- 2-hydroxy-3-aminopropanes et 1-ortho-halogénonaphtcy-2-hydrozy-3-aminopro- panes de formules générales :
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dans lesquelles X représente un atome de chlore ou de brome,et Rl et R2 peuvent être des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyliques, aryliques, alkaryliques ou hétérocycliques, ou des combinaisons de ceux-ci. Ou encore R1 et R2 peuvent former une partie d'un radical bivalent, auquel cas NR1R2 représentent des radicaux tels que N-pipéridino- ou morpholino-.
On a trouvé que la position des atomes d'halogène dans le résidu aryloxy- joue un rôle important dans le développement de Inactivité analgésique, les dérivés méta- et para- chlorophénoxy étant, en général, moins intéressants comme analgésiques.
Des composés du type (I) peuvent être préparés par une série de réactions, dont des exemples sont donnés ci-après.
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(a) Le glycide phényl éther approprié (II) peut être condensé avec l'amine appropriée, avec ou sans addition d'un solvant inerte (par exemple, de benzène, de l'essence ou de l'alcool), soit à une température ordinaire, soit par chauffàge, et le produit est isolé par exemple par distilla- tion sous le vide ou par cristallisation directe.
La réaction peut être représentée comme suit :
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dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome.
(b) La chlorhydrine appropriée (III) peut être condensée avec l'amine appropriée soit en utilisant un excès de l'amine, soit en présence d'un alcali ou d'une autre substance basique pour enlever l'excès d'acide chlorhydrique, du mélange de réaction.
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dans lesquelles X représente un atome de chlore ou de brome.
La réaction peut à nouveau être réalisée avec ou sans additior. d'un solvant inerte et avec ou sans chauffage extérieur.
(c) Le phénol approprié peut être condensé avec l'aminoépihy- drine appropriée (IV) par chauffage des deux composants ensemble et isola- tion du produit par distillation sous le vide, cristallisation ou par d'au- tres méthodes.
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(IV) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome.
. Les procédés ci-avant peuvent être mis en oeuvre facilement lorsque, au lieu de simples amines aromatiques ou aliphatiques primaires et secondaires et de simples dérivés phénoliques, on utilise des composés plus complexes de ces classes. C'est ainsi qu'on peut condenser des amines cycli- ques telles que morpholine, C-alkyl morpholines, pipéridine, C-alkyl pipéri- dines, produits d'hydrogénation de quinoléine et des arylamines monoalkyli- ques, avec des produits dérivés, par exemple, d'ortho-chloro- ou d'ortho- bromo-naphtols.
Ci-après est donnée une description, à titre d'exemple, de pro- cédés de mise en oeuvre de l'invention, dans lesquels les exemples se rappor-
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tent à la préparation d'analogues d' [alpha] -amino- /3 hydroxy- [gamma] -(2- chlore- ou bromo-) phénoxy-propane.
EXEMPLE I.
[alpha]- pipéridino- ss -hydroxy- [gamma]-(2-chlorophénox-)-propane(V).
(a1) Du glycide o-chlorophényl éther (16 gr) était dissous dans du benzène (30 ml), et de la pipéridine (8 ml) était ajoutée. La solu- tion était soumise à reflux pendant 1 heure et demie, concentrée, et le ré- sidu était distillé sous le vide. Le produit, à point d'ébullition de 134 - 140 C/0,25 mm, se solidifiait au refroidissement et était purifié par re- cristallisation à partir d'essence (point d'ébullition: 60 -80 C).
(a2) Du glycide o-chlorophényl éther (184,5 gr) était mis en suspension dans de 1?essence (point d'ébullition : 60 -80 C, 500 ml) et de la pipéridine (1,05 mole, 89 gr.) était ajoutée. Le mélange était agité - jusqu'à homogénéité et ensuite gardé à environ 20 C pendant 16 heures. Le produit cristallin était enlevé par filtration, lavé avec de l'eau pour enlever tout excès de pipéridine, recueilli et recristallisé à partir d'es- sence (point d'ébulition: 60 -80 C). Il formait de longues aiguilles blan- ches de point de fusion de 71-73 C
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(b) Du [alpha] -chloro- / -hydroxy- [gamma] -(2-chlorophénoxy)-pro- pane (22 gr.) était dissous dans de l'alcool (40 ml), et de la pipéridine (8,5 gr, 1 équivalent) était ajoutée.
Une solution d'hydroxyde de sodium (4 gr. ) dans de 1-'eau (20 ml) était alors ajoutée, et la solution était laissée à la température ambiante pendant une nuit.
La solution résultante était diluée avec de l'eau (10 ml) jus- qu'à ce que tout le sel soit dissous, et était alors chauffée et traitée a- vec de l'alcool (35 ml) pour dissoudre la petite quantité d'huile qui s'é- tait séparée. Au refroidissement, le produit se séparait par cristallisation.
Il était recueilli et purifié par recristallisation à partir d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C) et avait un point de fusion de 72 -73 C. Le point de fusion n'était pas abaissé au mélange avec un spécimen préparé comme dans l'exemple I (al) ci-avant.
(c) Du o-chlorophénol (12,85 gr) était chauffé avec du glycide N-pipéridino éther (14,1 gr. ) jusqu'à 90 C. Un léger refroidissement était appliqué lorsque la réaction exothermique se produisait, et la température du mélange était gardé en dessous de 100 C. Lorsque la réaction exothermique était achevée, le produit était distillé sous le vide. La fraction principa- le, point d'ébullition 128 C/0,05-0,1 mm, se solidifiait au refroidissement; elle était purifiée par recristallisation à partir d'essence (point d'ébul- lition : 60 -80 C) et avait alors un point de fusion de 72-73 C.
Chlorhydrate de (V)
Le composé (V) était converti en son chlorhydrate de la ma- nière normale; celui-ci se cristallisait à partir d'un mélange de méthanol et d'éther en aiguilles blanches, point de fusion 146 C, facilement solubles dans l'eau en formant une solution presque neutre.
Acétyl salicylate de (V)
Dos solutions chaudes de (V) (2,7 gr.) dans de l'alcool (5 ml) et d'acide acétyl salicylique (1,8 gr) dans de l'alcool (5 ml) étaient mé-
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langées et diluées quelque peu avec de l'essence (point d'ébullition : 40 - 60 C). Le produit qui se cristallisait au refroidissement était purifié par recristallisation à partir d'un mélange d'alcool et d'essence (point d'ébul-
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lition : 60 -80 C). Il avait un point de fusion de l14 -ll6 c.
EXEMPLE II 0<.. -Morpho1ino- dro - 2-ehloro hén - r ane
Un mélange de glycide-o-chlorophényl éther (10 gr. ) et de mor- pholine (5,7 gr. ) était laissé à la température ambiante pendant 2 jours, et le produit était isolé par distillation sous le vide (point d'ébullition:
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14. -146 C/0,05 mm). I1 se solidifiait au repos et était purifié par recris- tallisation à partir d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C) contenant une trace d'acétate d'éthyle. Prismes blancs, point de fusion : 66 -69 C.
EXEMPLE III
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-n-Toluidino- / #hydroxy# V -(2-chlorophénoxy)-nropane.
Une suspension de glycide-o- chlorophényl éther (10 gr. ) et de p-toluidine (6,9 gr. ) dans un petit volume d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C) était chauffée à 100 C pendant 4 heures. Le produit était recristallisé à partir d'un mélange d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C) et de benzène et avait un point de fusion de 75-78 C. Picrate, point de fusion 133 C.
EXEMPLE IV
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EthyYlamino- l" -hydroxy- /7 -(2-chlorophénox:v)-propane.
Un mélange de glycide-o-chlorophényl éther (10 gr. ) et d'éthy- lamine (9 gr. de solution à 33 % poids/poids dans de l'alcool) était laissé à la température ambiante pendant une nuit. Le résidu était soumis à reflux
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pour enlever l'excès d'étbylamine et ensuite distillé sous le vide. La frac- tion, point d'ébullition 1200-130OC/025 mm, était recueillie; elle se soli- difiait au refroidissement et était purifiée par recristallisation à partir d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C), point de fusion : 85-88 C.
EXEMPLE V
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c"' -Méthwlamino-. %J -hydrox5r- -(2-chlorophénexy)-propane.
Ce produit était préparé comme pour l'analogue éthylamino-pré-
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cédent. Il avait un point d'ébullition de 1160-120OG/Oe3 mm et était recris- tallisé à partir d'essence (point d'ébullition :-60 -80 C), point de fusion: 85 -88 C. Picrate, point de fusion : l39 -l4l G. Aiguilles jaunes à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'essence.
EXEMPLE VI
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d -IsoDronylamino- /3-hvdroXY- d' -(2-chloronhénoxy)-taronane.
Un mélange de glycide-o-chlor 9hényl éther (10 gr.) et d'iso - propylamine (3,9 gr. ) était laissé à la température ambiante pendant 16 heu- res. Le solide blanc résultant était purifié par recristallisation à partir
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d'essence (point d'ébullition : 0 -60 C), en formant des aiguilles blanches de point de fusion : 88 -90 C.
Le picrate se cristallisait à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'essence (point d'ébullition : 40 -60 C) en plaques jaunes, point de fusion : 170 -171 C.
EXEMPLE VII
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Chlorhvdrate d' -3so lamin.o- f3 -h:vdroxY- r -(2-chlorophénoxY)-pro- pane.
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Un mélange de glycide-o-chlorophényl éther (10 gr. ) et d'iso- amylamine (6,5 ml) dans de l'essence 20 ml, point d'ébullition : 80 -100 C) était soumis à reflux doucement pendant deux heures, concentré sous pression réduite, et le résidu était distillé sous le vide. La fraction liquide non colorée, point d'ébullition : 134 -140 C/0,2 mm, était recueillie. Elle était'convertie en le chlorhydrate de la manière normale, et celui-ci était purifié par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle, point de fusion : 119-121 C ; EXEMPLE VIII
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cl. -n.Propylamino- A dro -(2-chlorophéno -propaxe.
Ce produit était préparé à partir de glycide-o- chlorophényl éther (10 gr. ) et de n-propylamine (3,8 gr. ) de la manière habituelle. Le solide blanc était recristallisé à partir d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C), point de fusion : 93 -95 C.
EXEMPLE IX
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Chlorhydrate d' -amine- -hvdrox-y- 2-chloro héno - ro ane. Du glycide-o-chlorophényl éther (25 gr.) dans des alcools (150 ml) était traité avec de l'ammoniaque 0,880 (150 ml) et la solution - était laissée à la température ambiante pendant trois jours. Elle était alors concentrée jusqu'à environ 1/2 masse et diluée avec un volume égal d'eau. L'huile qui se séparait se solidifiait rapidement au repos et était enlevée; c'était un mélange de bases secondaires et tertiaires.
La fraction aqueuse était traitée avec de l'acide chlorhy- drique concentré (50 ml), et concentrée jusqu'à ce que du solide commen- çait à se séparer. Lorsqu'il était froid, le solide était recueilli et recristallisé à partir d'acétate d'éthyle contenant une trace du méthanol, en formant de petites plaques blanches brillantes, point de fusion : 225 C (avec ramollissement préalable à 155 C, même après recristallisation répé- tée).
EXEMPLE X
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ChlorhYdrate d' -butyl secondaire-amine- dro r -(2-chlorophénoxy)-proane..
La base, point d'ébullition 138 -144 C/0,5 mm, était préparée à partir de glycide-o- chlorophényl éther et de l'amine appropriée de la manière décrite dans les exemples précédents et convertie en l'hydrochlorate de la manière normale. L'hydrochlorate était recristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol. Point de fusion : 150 -152 C.
EXEMPLE XI
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Ù -n,àxYlamino- -h dro ôÎ-(2-chloroDhéncXY)-Drôpane. '
Ce produit était préparé d'une manière similaire à celle décrite dans les exemples précédents. Il se cristallisait à partir d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C) en aiguilles blanches duveteuses, point de fusion : 64 -68 C.
EXEMPLE XII
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ot-di-n.octYlamine- !J - dro 0 2-chloro héno m xo ane.
Ce produit était préparé d'une manière similaire à celle dé-
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crite dans les exemples précédents. Point d'e'bullition : 200 -206 C/0,25- 0,30,mm.. @
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EXEMPLE XIII - -
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y-Z -di-.n.hex-.71amino- ,A -hydroxy- - 2-chloro hén - ro ane.
Ce produit était préparé d'une manière similaire à celle décrite dans les exemples précédents. Point d'ébullition : 192 -194 C/0,5 mm.
EXEMPLE XIV
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rÀ-DiméthYlam:ino- dr - 2=chloro hén = ro ane.
Ce produit était préparé d'une manière similaire à celle décrite dans les exemples précédents. Les composants étaient laissés à la température ambiante dans une solution de benzène pendant deux jours. Le produit avait un point d'ébullition de 110 -114 C/0,4 mm.
EXEMPLE XV
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¯±2$ -Pi éridno - j8 bv&oxy- - 2-bromo héno - ro ane.
Une solution de glycide-o-bromophényl éther (12 gr. ) et de pipéridine (4,5 gr.) dans du benzène (25 ml) était soumise à reflux pendant quatre heures. La solution était diluée quelque peu avec de l'essence (point d'ébullition : 40 -60 C). Le solide cristallin blanc qui se séparait était recueilli et purifiée par recristallisation à partir d'essence (point d'é- bullition : 40 -60 C). 11 formait des aiguilles blanches de point de fusion de 72 C. Chlorhydrate, point de fusion : 146 -149 C. Sel d'aspirine, point de fusion : 119 -121 C.
EXEMPLE XVI
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-di-n.Butylamino- dr ..,- 2-ehloro hén = ro ane.
Ce produit était préparé d'une manière similaire à celle décrite dans les exemples précédents. Liquide incolore, point d'ébullition : 136 - 14ooc/o,l mm.
EXEMPLE XVII
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.04 -Pipéridino- /" #hydroxy- 7-(2 : 4.-dichloro héno - ro ane.
Une solution de glycide-2:4-dichlorophényl éther (22 gr. ) et de pipéridine (12,5 ml) dans de l'essence (80 ml, point d'ébullition : 60 - 80 C) était laissée à la température ambiante. Le solide qui se cristallisait après quelques heures était recueilli et purifié par recristallisation à partir d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C). Il se séparait en aiguilles blanches de point de fusion : 94 -96 C.
EXEMPLE XVIII
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2 1 lamino- dro - 2-chloro hén = ro ane.
Un mélange de glycide-2-chlorophényl éther (10 gr.) et d'al- lylamine (4,9 ml) était laissé pendant une nuit à la température ambiante et ensuite chauffé pendant 1 heure au bain de vapeur.
Le produit était distillé par fractionnement sous pression
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réduite. La fraction principale, point d'ébullition : 1320-142OC/Oe5 vu, se solidifiait au refroidissement et était purifié par recristallisation à partir d'essence (point d'ébullition : 60 -80 C). Elle formait des aiguilles blanches ayant un point de fusion de 62 -65 C.
EXEMPLE XIX
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OC -Benzylamino- à dr r-(2-ehloro-phénoicF) --propane.
Un mélange de glycide-2-chlorophényl éther (10 gr.) et de ben- zylamine (7 gr.) dans de l'essence (point d'ébullition : 60 -80 C) conte- nant une trace de benzène était chauffé pendant plusieurs heures au bain,
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marie. Le solide qui se séparait au refroidissement était -recueilli et purifié par recristallisation à partir d'un mélange d'essence (point d'ébullition: 60 -80 C) et de benzène. 11 était obtenu sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion : 85 -87 C.
EXEMPLE XX
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C orhydrate de Ol -Pipéridino-, mh dr 1ehloro-2mna; hto o ane.
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Du glycide-1-ehlorc-2-naphtyl éther (11,7 gr.) était mis en suspension dans de l'essence chaude (point dj'ébullition : 60 -80 C), et du benzène était ajouté jusqu'à ce qu'une solution complète soit obtenue. De la pipéridine (5 ml) était alors ajoutée, et la solution soumise à reflux pendant deux heures. Le mélange était alors refroidi et traité avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec. Le solide blanc obtenu était purifié par recristallisation à partir d'un. mélange (1 pour 5) d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Le composé désiré se séparait sous forme de petites plaques brillantes, point de fusion : 174 -175 C.
REVENDICATIONS.
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1. 1-Ortho - halogéno-phénoxy-2-hydroxy-3-ammopropanes et 1- ortho-halogéno-naphtoxy-2-hydroxy-3-ammopropanes ayant les formules géné- rales :
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dans lesquelles X représente un atome de chlore ou de brome, et R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, des groupes alkyliques, aryliques, alkaryliques ou hétérocycliques, ou des combinaisons de ceux-ci, ou bien R1 et R forment une partie d'un radical bivalent.
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2. 1-0rtho-halogéno-phénoxy-2-hydroxy-3-aminopropmes et 1-or- tho-halogéno-naphtoxy-2-hydroxy-3-aminopropanes suivant la revendication 1,