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Procédé pour la préparation d'esters d'acides benzoïque et
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para-aminobenzoîque d'alcoyl secondaire-amino(secondaire)- propanols et-butanols.
La présente invention concerne des esters d'acides benzoïque
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et para-#ninobenzoïque d'alcoyl secondaire-amino(secondaire)- propanols et-butanols, lesquels esters sont utilisables dans l'industrie, et sont également efficaces comme anesthésiques locaux d'application générale, vu qu'ils réunissent une efficacité élevée avec une toxicité relativement faible et qu'ils sont relativement non-irritants.
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Les composés selon l'invention sont représentas par la
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formule générale llÙ0FilNFiR, où X représente 1'Hydrogène ou le groupe 8.:l1ino, E le groupe alcoyl secondaire atLc'rm z= l'azote au groupe amino, et Ri le groupe alcoyiene coirenant au moins trois ou quatre atomes de carbone ou, en d'autre.-; ter- mes, le résidu aliphatique bivalent au propanol ou du cute.nol.
On voiu aonc qu'aussi bien l'alcoyl substitué que le groupe amino lui-d16(;le sont secondaires et que le groupe amino stccndaire est dérive cie l' 3ljf;;.oniaLIUE::: moyennant refüpléJ.c6f:±nt, a'un ues ,xy-àro- gènE:>:> cie ce dernier par l'alcoyl iàeonü.airt substitué eu (-..'un autre y;ro,èaîe par le groupe alcoyiene. Par conséquent, dans la présente description et dans les revendications, là tenue "alcoyl secondaire an1Íno(secondaire)1t sert ci, u..éterüÚIC1' le groupement alcoyl-amino attaché ; la partie propanol- et butanol- amine des composée selon l'invention et à montrer que lE groupe amino est toujours secondaire et que l'alcoyl substitué sur le groupe amino est toujours secondaire.
L'alcoyl secondaire substitué sur le groupe amino de la par-
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tie a.lco;lar.inoalcanol des composés selon l'invention contient au moins trois atomes de carbone et peut être a chaîne ouverte, tel que l'isopropyle, les radicaux secondaires butyl, gentyl, hexyl, heptjl, octyl, nonyl, et analogues, ou cyclique, comme les groupes alicjcliy'u60 tels que cycloloentyl, cyclonexyl et analogues, les divers groupements à chaîne ouverte ou cycliques pouvant être non-substitués, comme ceux déjà mentionnés, ou mono-
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ou pcly-substitués, par exemple avec d'autres groupes alcoyl comme par exemple dans les groupes comme 4-methylpentyl:, :
,é-di1L.eliiyl- heptyl (ou ciiisobutyl-"'l11ethyl) et analogues, ainsi que 3-ethylcyclo- pentyl4-methylcyclohexyl, 4-etl.ylcyclohexyl et analoes. Les composé..) dans lesquels l'alcoyl secondaire substitué sur le groupe amino possède moins de 11 atomes de carbone sont spécialement intéressants, vu leur activité particulière avantageuse.. Parmi
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les esters d'acide p-aminobenzoïque préparés depuis des alcoylamino- secondaire-butanols, ceux qui ont de trois à moins de 10 atomes de carbone sont particulièrement efficaces, tandis que ceux préparés à partir d'alcoylamino-secondaire propanols ayant de 5 à moins de
10 atomes de carbone sont nettement efficaces.
Les benzoates et paminobenzoates préparés à partir des propanols et butanols, dans lesquels le substituant alicyclique sur le groupe amino possède de
5 à moins de 11 atomes de carbone, est particulièrement intéressant.
Les esters benzoïques selon l'invention sont préparés moyen- nant une réaction appropriée entre l'anhydride de l'acide benzoïque ou un halogénure benzoylique tel qu'un chlorure ou bromure benzoy- lique, et l'alcoylamino-secondaire-propanol ou-butanol. Lors de la préparation des esters en partant d'un alcoylaminoalcanol contenant un groupe alcool non tertiaire, on fait réagir l'halogénure benzoy- lique ou l'anhydride d'acide benzoïque avec un sel d'addition de l'alcoylaminoalcanol requis, contenant, sur son groupe amino, le substituant alcoyl secondaire voulu.
Un procédé avantageux pour la condensation du composé benzoylique avec le sel de l'amino- alcanol consiste à dissoudre l'aminoalcanol dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure paraffinique inférieur chloré, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène et analogues, à le transformer en un sel d'addition, tel que l'hydrochlorure, en saturant la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec, avec refroidissement, à ajouter ensuite à la solution une quantité molaire égale du halogénure benzoylique, par exemple du chlorure benzoylique, dissoute dans une quantité égale du même solvant et à chauffer le mélange réactionnel au reflux à 50-60 C ou plus, mais de préférence dans le bas de cette ganme de'température, à refroidir ensuite le mélange réactionnel et à séparer le solvant sous vide et,
si l'on désire obtenir la base libre, traiter le produit de la réaction en suspension dans l'eau avec une quantité suffisante d'un alcali approprié, tel que le carbonate de sodium
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monohydra.té, en vue de dégager l'amino-ester libre.
Les esters d'acide benzoïque selon l'invention peuvent être représentés par les exemple ci-après, sans être limités à ceux-ci :
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Exemple 1: hydrochlorure de 2-isopropvlawino-l-butyl benzoate-
On a saturé une solution de 13,1 gr. (0,1 mol) de -isopro- pylamino-l-butanol dans 30 gr. de chloroforme, avec l'acide chlor- hydrique gazeux sec, avec refroidissement . On a ajouté une solu- tion de 14,0 gr. (0,1 niol) de chlorure de benzoyle dans 50 gr. de chloroforme, et l'on a chauffé la solution pendant quatre jours dans un bain à 50-55 C sous un réfrigérant reflux protégé contre l'humidité atmosphérique.
On a ensuite séparé le solvant par distillation sous vide, pendant que le mélange était chauffé au bain-marié. On a ajouté du benzène au résidu sirupeux et le produit de la réaction s'est séparé par cristallisation après que le benzène a été séparé par une distillation sous vide. Le résidu solide cristallisé a. été lavé à l'éther anhydre pour enlever le chlorure de benzoyle qui n'aurait pas pris part à la réaction.
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L'hydrochlorure de 2-isopropylarnino-l-butyl benzoate obtenu a été épuré par deux recristallisations depuis l'alcool absolu. Il fon- dait à 144-145 C.
Exemple 2 -
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Hydroclhorure de lc c onent 7:amino ro 1 benzoate fondant à 1511;yoC. A été obtenu en remplaçant l'alcoylaraino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molairede 1-cyclopentyl-
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-arainow-propanol.
Exemple 5.
Hydrocfuiliorure de 2-cyc1openty).aminQ"'1-.r9..Q.i.l benzoate fondant à 165,5 166,5 C., a été obtenu en remplaçant
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l'alcoylanrinoalcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de ;-cyclopentylamino-1-propanol.
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Exemple 4.
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Hydrochl oru re de -çyclohexyrlartino-1-butyl benzoate fondant à 166-167,5 C. A été obtenu en remplaçant l'alcoylamino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 2-cyclohexyl- amino-l-butanol.
Exemple 5.
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Hydrochlorure de 2-cyclohexylamino-l-propyl benzoate fondant à 195-196 C, a été obtenu en remplaqant l'alcoylamino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 2-cyclohexyl-
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arrtino-1-propanol .
Exemple 6.
Hydrochlorure de 1cyclohexylamino-2.propyl benzoate fondant à 177-178,5 ' C, a été obtenu en remplaçant lalcoylariiino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 1-cyclohexyl- amino-2-propanol.
Exemple 7.
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Hydrochlorure de diisobutylméthylamino-l-propyl-benzoate fondant à 108-109,5 C. A été obtenu en remplaçant l'alcoylaminoalcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 2-diiso-
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'butylméthylamino-1-propanol.
Exemple 8.
Hydrochlorure de düsobuty7mé, tllylamino-1-butl benzoate fondant à 125-126 C. A été obtenu en remplaçant l'alcoylamino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 2-diisobutyl-
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méthylatnino-1-butanol..
Pour préparer les esters en question à partir d'un alcoyl- aminoalcanol contenant un groupe alcool tertiaire, on fait réagir
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l'alcoylamino-secondaire-alcanol voulu, comprenant le groupe alcool tertiaire et comportant sur son groupe amino, l'alcoyl secondaire substituant voulu, avec un excès important, s'élevant à 50% par exemple, de l'halogénure benzoylique ou d'anhydride d'acide
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benzoïque, pour former la benzamide correspondante, c'est-à-dire le dérivé N-benzoylique de l'alcoylaminoalcanol choisi, cette amide étant ensuite transposée en l'hydrochlorure d'ester corres- pondant, par exemple par ébullition dans l'alcool absolu avec un excès d'acide chlorhydrique concentré.
Ce procédé peut être illustré par les exemples suivants, sans y être limite. exemple 9.
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Hydrochlorure de 1"cyclohexylamino";2-m@1ï1=,2-prop'yl benz.gate: 0,15 mol. de chlorure benzoylique dans 100 cc. de chlorure de méthylène ont été introduits rapidement dans une suspension
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énergiquement agitée de 0,1 mol de l-cyclohexylamino-?-méthyl4- propanol dans 200 cc. d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. Le mé- lange energiquement agité par des moyens mécaniques, a été chauffé au bain-marie, de sorte que le chlorure deméthylène a été soumis au reflux pendant une heure. Le mélange réactionnel a été refroidi et s'est séparé en deux couches.
La couche aqueuse a été soumise une fois à l'extraction avec le chlorure de méthylène, l'extrait a été combiné avec la couche à chlorure de méthylène et la combi- naison a été lavée deux fois à l'eau et concentrée sous vide à siccité.
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La benzamide sèche de 1"cyclohexylamino-ZHmëthyl-2-propanol a été recristallisée une fois à partir de l'éther et du pentane et fondait à 77,5-78 C. Elle a ensuite ete transposée en son hydrochlorure de benzoate correspondant par ébullition, pendant
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cinq minutes, d'une solution de 0,05 mol ae la benzamide dins 250 ce. d'alcool absolu avec un excès molaire de 60% d'acide chlorhydrique concentré. La solution a ensuite été refroidie et distillée sous vide a siccité.
Le résidu a ensuite été sèche / par addition de benzène et nouvelle concentration sous vide et, ensuite, recrista.llisation depuis l'acétone. Lhydrochlorure de l-cyclohexylamine-2-methyl-2-propyl benzoate, ainsi purifié,
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fondait à 162-163 C.
Exemple 10,
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; Hydrochlorure de l-cyclopentylamine-2-méthyl-2-propyl benzoate fondant à lb4-155 C. a été obtenu en remplaçant l'alcoylaminoal- canol de l'exemple 9 par son équivalent molaire de 1-cyclopentyl-
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amine-4-méthyl--propanol.
Parmi les autres alooyl' secondaire-amino(secondaire)-propyl et -butyl benzoates obtenus selon l'invention et qui constituent des anesthésiques locaux se trouvent les benzoates obtenus avec d'autres alcoylamino-secondaire-alcanols contenant un groupe alcool non tertiaire suivant le procédé relatif aux exemples 1 à 8, tels que:
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Hydrochlorure de 2-cyclopentylamino-l'"butyl benzoate fondant à 115,5 - 1170 C.
2-(4-niéthylcyclohexyl)aInino-1-butyl benzoate ;-('-pentylamino) -1-butyl benzoate 4-(hptylamino)-1-butyl. benzoate -(5-nonylarino)-1-butyl benzoate 4-cyclohexylanlino-G-méthyl1-butyl benzoate 2-(3-pentylamino) -1-propyl benzoate 2-(4-heptylaniino)-1-propyl benzoate z-(5-nonylamino) -1-propyl benzoate Z-sec.-buty1alnino-2-uléthyl-1-propyl benzoate (2-heptylamino)--méthyll-propyl benzoate 2-cyclohexylaniino-2-méthyl-1-propyl benzoate .-isopropylamino--métl2yl-1-propyl benzoate 2-cyclopentylamino-2-méthyl-l-propyl benzoate 3-cyclopentylamino-1-propyl benzoate' 3cyclohexylamino-1-propyl benzoate
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S-O-pentylamino) "1-propyl benzoate 3-(2-heptylamino)-l-propyl benzoate
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3- (4-heptyle.mino) -l-propyl benzoate 5-(2-octylamino)-1-propyl benzoate 3-- (z,à-àiixiéthylLet%1)
-8.Li.gJ-1-prop'yl benzoate l-(4-siéthylcyclohexyl)amino-2-propyl benzoate 1-(5-ëthlcßcloyentyl)ar::ino-'-propyl benzoate 1- (4-étiiylcj;clole>iy-1) amino-2-propyl benzoate 1--(.a,6-d.iuctïylhetyl)-ar::i.ng%--royl benzoate.
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L'invention couvre également les benzoates obtenus avec
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d'autres a.lcoy1ali.ino àeconùaire-alcanols comportant un groupe alcool tertiaire selon le procédé relatif aux exemples 9 et 10,
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tels que:
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l-isopropylamino-2-methyl-2-propyl benzoate 1 - ( 1- pentj/la=;ino ) -2 -méthj/1 - z- pro i>yl benzoate l-(2-heptylan-ino) -2-meth-yl-2-propyl benzoate l-(.-'octylsino) -2-methyl-2-propyl benzoate l-isopropylamino-2-msthyl-2'-butyl benzoate l-isopropylactino-2-éthyl-2-butyl benzoate
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Les esters d'acide p-aminobenzoîque selon l'invention sont
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préparés en faisant réagir le chlorure de p-nitrob6Dzoy1e ou un autre halogénure de p-nitrobenzoyie ou l' é[Ú1YlriJ¯e p-nitrobenzoT- que, avec un sel de l'éclcoylaLj1O-seconc.:8ire-pro.J8f,-ol oi -butanol, et en réduisant l'ester de nitrobenzoy1e résultant, par voie catalytique ou autrement..
Un procédé avantageux pour condenser le composé à base de p-nitrobenzoyie avec des sels u' 801co./1<:.::.ino- secono-aire-alcools est décrit dans le brevet américain I: 2.59.9l4 du 25 janvier 1Y44, auquel on peut se reporter pour une descrip-
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tion détaillée du procédé.
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4tàfit donné la co:::..oaàté de l'8uration et la facilite avec laquelle on se procure les intermèdes, on prépare ,:.r:ér<lleiï!ent
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l'ester de p-nitrobenzoyle en condensant le chlorure de p-nitro-
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benzoyle avec l'hydrochlorure de l'alcoylanlino-seccndaire-alcool
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voulu, l'ester étant produit sous forme d'hydrocholure.
Si l'on
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emploie un autre halogénure de p-nitrobenzoyle, par exemple le bromure, ou si l'on emploie l'anhydride correspondant, on peut Utiliser d'autres sels de l'amino-alcool que l'hydrochlorure.
Si le nitro-ester est produit sous forme d'hydrochlorure, il peut être soumis dans cette forme à une reduction, en vue de pre- duire le sel correspondant de l'ester d'acide p-aminobenzoïque, le produit final pouvant être épuré et employé sous forme d'hydro- chlorure. D'autre part, si le p-nitrobenzoate est produit comme' sel avec un autre acide, il peut être soumis à la réduction sous cette forme, ou peut être transformé en la base libre et réduit, dans lequel cas le produit finél sera le p-aminobenzoate sous la forme du sel correspondant ou la base libre, et pourra être épuré et utilisé sous cette forme.
Les esters d'acide p-aminobenzoïque selon l'invention peuvent être illustrés par les exemples suivants, sans y être limités:
Exemple 11.
Ester d'acide p-aminobenzoique de 2-(4-heptylamino)-1-propanol:
On dissout 17,3 parties de 2-(4-heptylamino)-1-propanol dans 30 parties de chloroforme, et l'on sature la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec, avec refroidissement. On ajoute 18,6 parties de chlorure de p-nitrobenzoyle dissoutes dans 30 par- ties de chloroforme et l'un chauffe le mélange au bain, sous un condenseur,, à 50-65 C, pendant deux à quatre jours. On sépare le solvant sous vide et l'on fait bouillir l'nuile résiduelle avec l'alcool absolu. On ajoute de l'éther sec et l'on refroidit la solution. L'nydrochlorure cristallin de p-nitrobenzoate est filtré et épuré par recristallisation à partir de l'acétone; il possède un point de fusion de 125-127 C.
L'hydrochlorure de p-nitrobenzoate obtenu est mis en suspension dans 200 à 500 parties d'eau distillée et est hyarogéné à la température du laborutaire en présence d'une partie de charbon de bois palladinisé, comme catalyseur. Lorsque
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la réduction est complète, on sépare le catalyseur par filtra-
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tion dans une atmosphère d'acide carbonique,. le filtrë.1 étant concentré à :3icci te sous vide.
L'irydrochlorure de )-2L1ino oU1zoa-
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te est obtenu sous la forme d'un sel cristallin blanc fondant à
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l-15àJ c, Pariili les esters d'acide ;?-éu:1ÍnobenzoïquE des alcoyiamino-
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secondaire-propanols, préparés selon exemple 11 et rentrant dans le cadre de l'invention, se trouvent les suivants:
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1-/-'-(''r ô-ditltclyl:eptyl) -amino/'-2-propanol ?-(5-pentylai'riino) -1-propanol -4-(...,'-^dll2aétlïjrlil6ß t 1)-an111iG/ 1-ß r OJ8.ï101 ;-( -p.nt 1 i:ino) -1- ijro p81101 l'" ( v"yC;l1 V..'c.'IlulîO .,;
.:.)1'0 lJb.110 1- ':'-J.16 l.)ty L.;,ino) -- )ro .LJ8nol -(5-noi..,la¯xino) -1-prooanol 1-/, - ( i-:alyl pentyl)-8Din-2-propanol ;-helJ t5lalino ) -1-propanol 1- (b-nony ls.:,tino) -z-pi"opanoi -( -2e1 tyl,.:xirlo) -1-yroyou.nol 3-(4-heptyl&illino)-1-}ro)anol 3- (;:::-octy 18Llino) -1-propanol -5-/4- (,ô'*diméthylneptyl) -é",jng7 -l-pro ,,?dnol Exeuple 1::.;. ster Le' b.cLe J-SJ:.Íno'oenzoÏl1..le de 1.i.±µj,à.éiiii#t pi) - '.li:-1-ûu tanol On dissout 10,8 parties de 'a- /,L-(%?9J-ïu:ét.lrrlile7tl) -t:.ln0/- 1-buta.nol dans 15 parties de chloroforme et l'on sature la solu- tion avec du chlorure d'h/urogène gazeux sec. On :ajoute ':1A piirtiesl' de chlorure de lo-nitrobe.nzoyle dissoutes dans 15 parties de
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chloroforme et l'on chauffe le mélange au bain sous condenseur
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à b0-5? C. pendant deux ou 4 jours.
On sépare ensuite la solvant
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sous vide et l'on fait bouillir l'huile résiduelle avec l'alcool absolu. On ajoute de l'éther sec et l'on refroidit la solution.
L'hydrochlorure cristallin de p-nitrobenzoate est filtré et -dépuré par recristallisation à partir de l'alcool absolu et
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présente un point de fusion de 154-156ov. 6 parties d'hydrbchlo- rure de p-nitrobenzoate sont mises en suspension dans 600 parties d'eau distillée et sont hydrogénées à.la température du laboratoire en présence d'une partie de charbon de bois palladinisé, comme catalyseur. Lorsque la réduction est complète, on sépare le catalyseur par filtration dans une atmosphère d'acide carbonique et l'on concentre le filtrat à siccité sous vide. L'hydrochlorure de p-aminobenzoate est obtenu sous la forme d'un sel cristallin blanc et pur fondant à 192-194 C (avec décomposition).
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Les p-aminobenzoates des alcoyiamino-secondaire-alcools, qui sont des alcools tertiaires, peuvent être illustrés par les exemples suivants, sans y être limités:
Exemple 13.
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Est6r d'acide p-aminobenzoique de l-isopropylamino-2-méthyl- 2-propanol. On introduit rapidement 27,8 parties de chlorure de p-nitrobenzoyle ajoutéesà 140 parties de chlorure de méthylène, dans un mélange fortement agité de 13,1 parties de 1-isopropyl-
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ar2lino--rnéthyl--propanol dans 200 parties d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. On chauffe le mélange pendant une heure à une tem- pérature suffisamment élevée pour provoquer le reflux du chlorure de méthylène, avec agitation mécanique énergique. On sépare les couches et l'on soumet la couche aqueuse une fois à une extrac- tion avec le chlorure de méthylène. Les solutions combinées de chlorure de méthylène sont lavées deux fois à l'eau et concentrées à siccité sous vide.
Le résidu est recristallisé une fois à par-
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tir de l'alcool absolu, en donnant la 1V-j-nitrobenzoylamide de l-iso}ropylarnino-2-méthyl-Z-propanol, fondant à 105-106 C.
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On dissout 11,;(, partie;:, de l'acide ci-dessus dans 40 paruies d'alcool à 950. On ajoute un eccès d'acide chlorJ:1yirio..ue aqueux concentré (un excès llolairs de 50% est satisfaisant) et l'on fait bouillir la. solution pendant cinq minutes. La solution est re- froidie pt di-tilloe à siccité sous vide. Le résidu eot 3ecùè par addition de benzène et est distillé à nouveau n siccité sous vio.e; il st ensuite recriJt,11i3é c1, partir u.'un ..;îa.n ; lie cétone Lié t!lyliI.{U8 éthylé et d'alcool absolu. l' Cl:/:1roch1arure à l -llâtr'OrYlZOa t8 de 1- i .30)1'0 )ylaLlino -rÜ( t±lY l-:..: )rO,)no l, fond..I1t à 15é3-17üO C est hydrogéné par le procédé selon cxe:..ple. 13.
1hjclrocnlorure de p-aminobenzoate de l-isoprOl)ylaILino->mÓtüyl-2- propanol, fondant à 175-176 0 (avec décomposition) est obtenu par recristsllisation à, partir de cétone méthylique dtnylé.
:2ar,,:i les esters d'acide .r?-sH1ÍnobenzoïcLue des sicoyiatnino- S:,COnG.2.lre-bLIta1101S, préparés selon les procédés Q63 eELl.;Jles 1;;; et 13 et rentrant dans le cadre de l'invention, se trouvent
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les esters de:
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'-/- -' , -Di.:ét ,tlh.ety 1 ) auino%-1-'outuol .-.SGil 0'1.t::lfï0-.--1:1"-, t11J% 1"''<'.;'"yGrO,a..1î01 . - l 30 .Jro)y 18.1élino -1- bUt&.liO -(-ß-entyla.âro) -1-'autanol 2- (4-Iieptylaudno) -1-butanol '- ( -l: or.yla,¯.ino ) -1-bu ta.nol 2 - ,= e c. '>u lj;1 1#.i,ii no - 2-'aétnyl -1 -propanol . - (;-He pty18.:ninot- -mé t"1Y 1-1-r:;ropano 1 1- ( b -Pcntirlainino ) -2 -&é thy"1 - 2- pro ;J.no 1 1- ( '-Fey3t,Tla.iaiuo ) - -2-méthyl-2-'propanol l-(2"0ctylai'uino) -(-mÓt;JY 1- - propé' liol
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et d'autres.. ' '
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c7.Ü Vrv. exemple 14.
Acide d'ester p-aminobenzoîque de 2-cyc1ohexy1Mnino-1-butano1: On dissout 17,1 parties de 2"cyclohexylamino-l-butanol dans 50
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parties de chloroforme et l'on sature la solution avec du chlo- rure d'hydrogène gazeux sec, avec refroidissement. On ajoute ,,18,6 parties de chlorure de p-nitrobenzoyle dissoutes dans 30 parties de chloroforme et le mélange est chauffé au bain., sous un condenseur, pendant deux ou quatre jours, à 50-550 C. Le solvant est séparé sous vide et l'huile résiduelle est soumise à ébullition avec l'alcool absolu. L'hydrochlorure de p-nitroben- zoate obtenu par refroidissement est recristallisé à partir d'un mélange d'alcool absolu et d'acétone.
L'hydrochlorure de p-nitrobenzoate obtenu est,mis en suspension dans 200 à 500 par- ties d'eau distillée et est hydrogéné à la température du labora- toire en présence d'une partie decharbon de bois palladinisé, comme catalyseur. Lorsque la réduction est complète, le cataly- seur est séparé par filtration dans une atmosphère d'acide car- bonique et le filtrat est concentré, à siccité sous vide . L'hy- dtochlorure de p-aminobenzoate ,est obtenu sous la forme d'un sel cristallin blanc fondant à 216-217 C. Le glycolate correspondant, obtenu de la manière décrite dans l'antépénultième paragraphe de la. présente description et recristallisé à partir de l'alcool et de l'éther, fond à 156-157 C.
Il va de soi que l'ester d'acide benzoïque correspondant est obtenu en condensant le chlorure.de benzoyle avec le 2-cyclohexyl- amino-1-butanol, avec épuration ultérieure, mais sans réduction ultérieure..
Exemple 15.
Ester d'acide p-aminobenzoique de 1-cyclohexylamino-2-méthyl-
2-propanol: On ajoute rapidement 27,8 parties de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 140 parties de chlorure de méthylène à une suspension énergiquement agitée de,17,1 parties de 1-cyclohexyl- amino-2-méthyl-2-propanol dans 200 parties d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. On chauffe le mélange pendant une heure à une tempé- rature suffisamment élevée pour produire le reflux du cnlorure de
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méthylène, avec agitation mécanique énsP'Íuu6. On. répare le couche,., et la couche aqueuse est soumise à l'extraction une fois
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avec le chlorure lie méthylène.
Les boutions de c.-lorurc, de méthylène combinées sont lavées deux fois avec l'eau et concentrées à siccité sous vide. Le résidu est recristallisé une fois à par-
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tir de benzène, avec obtention de la N""p-nitrobenzoyl-ailÜo.e de l-cyclohexylamino--2-méthyl-'2-propanol fondant à 150,5 - 152 C.
On dissout 10,2 partiesde l'amide ci-dessusdans 200 parties d'alcool absolu. On ajoute un excès (un excès molaire de 35 à 75 % est satisfaisant) d'acide chlorhydrique aqueux concentré et l'on fait bouillir la solution pendant 5 minutes. La. solution est refroidie et distillée à siccité sous vide. Le résidu est séché par addition de benzène, par une nouvelle distillation a siccité sous vide et est recristallisé à partir de cétone méthylique éthylé.
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On obtient l'hydrochlorure de p-nitrobenzoate de 1-cyclohexylal¯ino- 2"méthyl-2-propanol. L'hydrogénation par le procéaé décrit dans l'exemple 14, suivie de recristallisation du produit à partir ci'un . absolu/
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mélange a'alcool/et d'acétone donne 1'hydrochlorure de p-aminoben- zoate de 1-cyclohex'ylauiroGrnéthylproyoanol, fondant à 187- 188 C (avec décomposition).
Dans les exemples 11 à 15 ci-dessus, on a décrit la réduction
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de l'ester d'acide p-nitrobenzoîque de l'alcoyismino-secondaire- alcool pour tonner l'ester d'acide p-arriinobenzoïque correspondant de l'alcool, comme étant une réduction catalytique dans l'eau, avec, comme catalyseur, du palladium supporté par du charbon'de bois. Cette réduction peut être réalisée en utilisant d'autres liquides, par exemple des mélanges d'eau et d'alcool ou d'acide acétique et d'eau, ou d'autres liquides.
On peut employer d'au- très catalyseurs que le palladium, par exemple le platine, les chromites de cuivre, le nickel, ou analogues, avec ajustement convenable de la pression d'hydrogène et de la température.Lorsque la nitro-combinaison est réduite sous la forme d'un sel qui; en
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raison de sa réaction acide, attaquerait les catalyseurs en métaux non nobles tels que le ..nickel ou la chrornite de cuivre, on emploie des catalyseurs en métaux nobles. Il va de soi qu'on peut employer ' une réduction chimique.
Parmi les esters benzoïques et p-aminobenzoîques d'alicyclic-
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anlino-secondaire-alcools, préparés selon le procédé décrit aux exemples 14 et 15 et centrant dans le cadre de l'invention, figurent les esters des suivants:
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1-Cyclohexylaùiino-2-prapanol 1- (4-,éthylcyclohexyl) -anino--propànol wGyclohexylamino-1-butanol 2Cyclohexylamino-2-méthyl-1-propanol 1-Cyclohexylaminonméthyl-°propa.nol 3-Cyclohexylamino-1-propanol 2-Cyclohaxylamino-1-propanol 1-Gyclopsntylamino-propanol l-(S-Bthylcyclopentyl)amino-2-propanol l'-(4-Ëthylcyclohexyi)amino-2-propanol 1-Lyclopentylamino-2méthyl-propanol -Gyclopentylamino2mêthyl-lpropanol 2-éyelopentylsxuino-1-butanol 2-(4-M6thyleyclohexyl)amino-1-butanol 3-Cyclopentylamino-1-propanol 2-Cyclopentylamino-1-propanol et d'autres,
dans lesquels le radical alcool possède trois ou quatre atomes de carbone et le groupe alicyclique, pas plus de 10.
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En général, les composés dérivés d'alcoylarnino-secondaire- alcools, dans lesquels le groupe alcoylamino-secondaire et le grou- pe hydroxyle sont liés à des atomes de carbone contigus, tant dans le cas de dérivés du propanol que dans celui de dérivés du butanol, sont supérieurs aux composés dans lesquels ces deux grou- pes sont liés à différents atomes de carbone qui sont à leur tour
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séparés par un ou plusieurs atomes de carbone.
Les esters selon l'invention peuvent donc être préparés de-
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puis une grande variété ci' a1coyl-secondaire-bxuino secondaire) - alcanols choisis à partir des -propanols et -butanol, lesquels alcanols offrent dans ce cas une grande diversité, confie par exem-
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ple:
lex wa,lcoyl-secondaire-ulliro(secondaire)-1-alcarols et les -alcoyl-secondaire-arnino(secondaire)-1-alcanols, aiL3i que les 1-alco,r1-seconaire-alrlino(sscondaire)-?-a.lca.rlol., dont le groupe alcanol est choisi dans tous les cas à partir des groupes propanol et butanol, lesquels groupes alcanols peuvent contenir le groupement
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alcoyiamino-secondaire comme substituant unique ou peuvent contenir des substituants additionnels sur les carbones de l'alcanol, tel qu'un radical alcoyle, de préférence un radical alcoyle inférieur, sur les atomes de carbone et 3- .
Les divers alcoyl secondaire-amino(secondaire)-propanols et -butanols appropriés peuvent être préparés avantageusement en condensant une cétone avec un amino-alcool primaire, avec réduc- tion simultanée ou ultérieure dont le mécanisme comporte la forma-
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tion d'un F lcoyl iciène-aiiiino -ï, 1 cool intermédiaire, ou la foni,,ation d'une oxazolidine intermédiaire ou la formation d'un mélange inter- médiaire des deux. Un tel L'iode opératoire avantageux est décrit dans l'article rédigé par l'auteur de la présente invention con-
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jointement nvec velyn L.
Hencock, sous le titre "uylllïëâls of --tilkyl&uino Jtrmlrols from ütarol.ïline" et paru dans le "Journal of ti18 4:,ericEul Chetuical 1,ociety" , Vol. 54, pAl,73(14,) auquel on se référera pour les détails concernant, ce procédé. que les divers exemples 1 à 15 indiquent la préparation
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de l'úy,roclÜorur6 de benzoate, il convient de noter que lorsqu'on débire obtenir plutôt la base libre, on prépare celle-ci pcr disso- lution ou suspension de l 'hyu.rocL4lorure dans un petit volume, dilution avec l'eau et traitement avec du carbonate de sodium en
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excès par rapport à la quantité st# chiométrique. La base libre dégagée est extraite avec du benzène et récupérée à partir de 'Celui-ci de la. manière connue .
Lorsqu'on désire obtenir un sel
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d'un acide autre que l'acide chlorhydrique, on ajoute à une solution de la base libre, dans le benzène par exemple, la quantité st#chiométrique de l'acide particulier dont on désire obtenir le sel d'addition, le solvant étant séparé par évaporation, éventuellement sous vide, et le sel d'addition voulu étant obtenu par recristallisation.
Les composés anesthésiques selon l'invention sont les amines libres, c'est-à-dire les bases libres. Ils sont utilisés d'habi- tude sous la forme de sel d'addition, par exemple comme un hydro- chlorure, sulfate, sulfanate, tartrate, glycolate ou autres sels d'addition, vu que les amines ou les bases libres sont tout à fait insolubles dans l'eau. Le sel choisi doit posséder une solubilité suffisante dans l'eau pour être complètement soluble dans les concen- trations employées, généralement de l'ordre de 1% ou moins. Les hydrochlorures et les glycolates sont parmi les sels ayant effica- cité thérapeutique particulière. Les esters dans lesquels le substituant alcoyl secondaire sur le groupe amino contient moins de 11 atomes de carbone sont particulièrement efficaces.
Bien que les divers exemples illustratifs individuels des esters d'acide benzoïque selon l'invention aient .été désignés séparément comme étant un certain benzoate butylique et un certain benzoate propylique, comme indiqué au début à titre d'exemple par le benzoate 2-isopropylamino-1-butylique (Exemple 1) pour aboutir, en partant de là et en poursuivant le développement au cours de la présente description, au benzoate 1- 4-(2,6-diméthylheptyl)- amino -2-propylique, il convient de noter que, en ce qui concerne la nomenclature, chacun des divers esters individuels rentrant dans le cadre de l'invention, est un ester d'acide benzoïque soit d'un alcoyl secondaire-amino(secondaire)-propanol, soit d'un alcoyl secondaire-amino (secondaire)-butanol.