BE528076A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'amides de l'acide salicylique, do formule : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R représente un reste phényle substitue par au moins un ato- 
 EMI1.2 
 me d'hs.'iag,dewPrééreno8-pâ un atome de chlore,et p6rtantëên-f>o$ltion 2 un groupe hydroxy libre,ainsi que leurs sels métalliques,tels que les sels des métaux alcalins et   alcalino-terreux-ou   les sels de métaux formateurs de   complexes,comme   le cuivre. 



   L'invention concerne notamment un procède de préparation 
 EMI1.3 
 du 2-hydro-V-3,5-dichloropliénylamide de l'acide salicylique, de formule: 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 du 2-hydroxy-4-cchlorophénylamide de l'acide salicylique, de formule - 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 et du 2-hydroxy-5-clùorophénylamide de l'acide salicylique, ainsi que de leurs sels métalliques tels que, par exemple, leurs sels de sodium. 



   Ces nouveaux composés possèdent des propriétés précieuses. 



  Ils exercent entre autres une action fortement désinfectante et conservatrice et peuvent en conséquence, être utilisés dans les domaines les plus variés en tant   qu'agents   de désinfection et de conservation. Ils sont appropriés, par exemple;, pour la désinfection de la peau, d'instruments, de matières pour pansements, du linge ou analogues, ainsi également que pour la désinfection ou la conservation d'aliments ou de fourrages, ou encore dans l'industrie textile. Ils peuvent être utilisés seuls ou, si on le désire, mélangés avec d'autres substances actives ou inertes, en solution ou à l'état d'émulsion, par exemple sous la forme d'onguents, ou également sous la forme de poudres sèches. 



   Etant donné leurs propriétés fortement   anti-bactériennes   et fongicides, ces nouveaux composés peuvent cependant aussi être employés comme médicaments,et peuvent être utilisés, par exemple, sous la forme d'onguents, en particulier dans le cas de maladies de la peau causées par des champignons pathogènes. 



   Vis-à-vis des composés correspondantsdans lesquels le groupe hydroxy du reste R manque ou se trouve en position.4 au lieu   d'être   en position 2, ou est substitué, ils présentent, dans les mêmes conditions, une activité plus forte, par exemple   vis-à-vis   du Staph. aureus ou de   l'Esche-   richia Coli, ainsi qu'il ressort du tableau suivant : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 Composes de formule Dilution bactériostati- Dilution bactéricide! générale : que limite limite (?Na (en g par litre) (en g par litre)   ujMa x O -GO-NE-R Staph. E. Coli Staph. E.

   Coli ! aureus. aureus ##QfQl- 1 ! R=,==-/ -Ci oe 005 1 / 1 OCR R=-C1 5 0,5 1 055 Cl R=-ONa } 0,1 ) 1 Z ONa ONa G1 R= -< > .ci z005 , 05 qu05 ,1 ONa Cl ¯J## 0,001 0,05 0,05 1 C1 
Ces nouveaux amides de   l' acide   salicylique sont obtenus en préparant, d'une manière connue en elle-même, des amides diacides carboxy; tiques de formule : 
 EMI2.2 
 dans laquelle R représente un reste phényle substitué par au moins un   ato-.   me d'halogène et portant, en position 2, un groupe hydroxy-libre.

   En particulier, on peut faire agir l'un sur l'autre des composés de formules   R'-X   et Y-R", dans lesquelles X et Y représentent deux restes réagissant l'un sur l'autre avec formation du groupe carbamyle -CO-NH- reliant les deux restes phényle, ou bien en transformant le reste Z en groupe   carba-   myle, dans des composés de formule R'-Z-R", dans laquelle Z représente un reste transformable en groupe carbamyle. 



   Dans ces formules, R' représente un reste   phényle présentant,   en position 2, comme unique substituant, un groupe hydroxy libre ou un substituant transformable en un tel groupe. R" représente un reste phényle possédant, en position 2, un groupe hydroxy libre ou un substituant transformable en un tel groupe et, en plus, au moins un atome d'halogène ou un substituant transformable en un tel atome. Dans les composés obte- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 nus comportant des substituants transformables en groupes hydroxy libres et /ou en atomes d'halogène, on transforme ensuite lesdits substituants, dans un ordre quelconque, en groupes hydroxy libres ou en atomes d'halo- gène. 



   On peut ainsi, par exemple, faire réagir un acide   carboxylique   de formule R' - COOH ou l'un de ses dérivés réactifs, par exemple un halo- génure, avec une amine de   formule   R" -NH2. 



   D'autre part, on peut faire réagir un halogènure, en particu- lier un bromure ou un iodure, de formule R"-Hal, en présence d'un agent de condensation, avec un amide de formule R'-CO-NH2. 



   Un autre mode d'exécution du procédé consiste à faire réagir unecétone de formule   R'-CO-R"   avec de l'acide azothydrique. 



   Un substituant transformable en un groupe hydroxy libre est, par exemple, un groupe acyloxy dont la transformation est effectuée par hydrolyse, de manière usuelle. Un reste transformable en un atome d'halo-   gène est, par exemple le groupe NO2 qui peut être transformé, par réduction, en groupe aminogène et, par diazotation et réaction de Sandmeyer, en un   atome d'halogène. 



   Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière en elle- même connue, en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'a- gents de condensation et/ou de catalyseurs, le cas échéant en refroidissant ou en opérant à température élevée, à l'air libre ou en vase clos, sous pression.   G'est   ainsi, par exemple, qu'on travaille, dans le cas indiqué ci-dessus, de la réaction d'un acide de formule R'-COOH avec une amine de   formule R"-NH2' de préférence en présence d'un agent déshydratant, en particulier de trichloriure de phosphore ou également de chlorure de thionyle,   dans un solvant anhydre. 



   Suivant le mode opératoire employé, on obtient les nouveaux composés de la présente invention sous la forme de phénols libres ou de leurs sels. Ces derniers peuvent être transformés en phénols de manière usuelle. A partir de ces derniers, on peut de   même,;   par exemple par réaction avec des hydroxydes métalliques ou par double décomposition de sels appropriés, préparer les sels métalliques, par exemple les sels des métaux alcalins ou les sels obtenus avec des métaux formateurs de complexes, comme le cuivre . 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procé- dé défini ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifsqui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   EXEMPLE 1. 



   A un mélange de   34,5   parties en poids d'acide salicylique et de 36 parties en poids de   2-hydroxy-4-chloraniline,,   dans 600 parties en volume de toluène séché sur du sodium, on ajoute, en agitant bien, à 50 , 14 parties en poids de trichlorure de phosphore. Tout en agitant, on . chauffe ensuite pendant quelques heures le mélange réactionnel à l'ébulli- tion, à reflux. On refroidit, ajoute 300 parties en volume d'eau et neu- tralise avec une solution binormale de carbonate de sodium: On soumet alors le mélange réactionnel à une distillation à la vapeur d'eau.   On   laisse refroidir le résidu, sépare par filtration le produit réactionnel cristallisé formé, le lave à l'eau et le sèche.

   En utilisant du charbon actif décolorant, on recristallise à plusieurs reprises, dans le méthanol, le produit réactionnel brut faiblement teinté en brun-clair (fondant à 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 161 à   167 ),   ce qui permet d'isoler deux produits différents. Le produit principale environ 70% du rendement, fond à 180 à 181 , et le produit accessoire, qui se sépare d'abord lors de la recristallisation, fond à 153 . 



  Le produit à point de fusion élevé est le 2-hydroxy-4-chlorophénylamide de l'acide salicylique, de formule : 
 EMI4.1 
   On   le recristallise encore à deux reprises dans l'acide acétique glacial; il fond alors à 181,5 à 182 . 



   Pour préparer le sel de sodium de ce produit, on dissout complètement 10 parties en poids de l'amide de l'acide salicylique ci-dessus,dans 130 parties en volume d'eau distillée et 6,8 parties en volume d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, en chauffant légèrement. 



  On évapore ensuite la solution sous vide jusqu'à dessication. Le sel de sodium ainsi obtenu se dissout dans l'eau en donnant une solution claire. 



     EXEMPLE   2. 



   On chauffe à 60 , en agitant, un mélange de 300 parties en volume de toluène séché sur.du sodium, de 28 parties en poids d'acide salicylique et de 36, 1 parties en poids de 2-hydroxy-3,5-dichloraniline. 



  On ajoute ensuite à cette température, en agitant constamment, Il,3 parties en,poids de trichlorure de phosphore et chauffe le mélange pendant quelques heures à l'ébullition, à reflux. On refroidit ensuite et   neutra-   lise le mélange réactionnel, après avoir ajouté 300 parties en volume d'eau, avec une solution binormale de carbonate de sodium. On soumet alors le mélange réactionnel à une distillation à la vapeur d'eau. On refroidit le résidu, le filtre, lave ensuite le gâteau de filtration à l'eau et le sèche. Le produit brut ainsi obtenu est presque incolore et fond à 188 à 1950.

   On le recristallise dans du méthanol absolu, en   utilisant   du charbon actif   décolorant.   On obtient ainsi tout d'abord une petite quantité d'un produit d'un point de fusion relativement peu élevé, fondant à 142 . 



  A partir des eaux-mères concentrées, il se sépare ensuite, comme quantité principale, un produit fondant à 213 à   214 .   On recristallise ce produit plusieurs fois dans du méthanol aqueux à 85%. Le 2-hydroxy-3, 5-dichloro-   phénylamide   de l'acide salicylique, de formule : 
 EMI4.2 
 que 1-'on obtient ainsi, fond à   218,5   à   219 .   



   Pour préparer le sel de sodium'de ce produit, on dissout à chaud, dans 100 parties en volume d'eau distillée additionnées de 1,35 partie en volume d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, 2 parties en poids de l'amide de l'acide salicylique indiqué ci-dessus. 



  On évapora la solution sous vide jusqu'à dessication. Le sel de sodium qui reste est soluble dans l'eau en donnant une solution claire. 



     EXEMPLE   3. 



   A une suspension de 345 parties en poids d'acide salicylique et de 370 parties en poids de 2-hydroxy-5-chloraniline technique (à 97%) 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 dans 5000 parties en volume de toluène sec, on ajoute peu à peu, à 50 , en agitant,   140   parties en poids de trichlorure de phosphore. On chauffe ensuite encore pendant 4 heures à l'ébullition, On ajoute au mélange
3000 parties en volume d'eau et 1000 parties en volume d'une solution bi- normale de carbonate de sodium,agite pendant une heure et soumet le mélan- ge à une distillation à la vapeur d'eau. On isole le résidu de la distil- lation sur un entonnoir à succion et le purifie en le traitant avec du mé- . thanol et en filtrant; on sépare ainsi une fraction accessoire insoluble. 



   On évapore le filtrat à sec, reprend le résidu dans une solution   demi-nor-   male d'hydroxyde de sodium, filtre la solution   jusque a   ce qu'elle soit claire, précipite avec de l'acide chlorhydrique et essore le précipité formé. On dissout finalement le-composé dans de   l'éthanol,   fait bouillir la solution avec du noir animal- et y ajoute un volume égal d'eau bouillan- te. On essoré et sèche les cristaux qui se sont formés à froid. Le   2-hy-   
 EMI5.1 
 drozy-5-chlorophényl-amide de l'acide salicylique, de formule : 
 EMI5.2 
 ainsi obtenu fond à 194 à 194,5 . 



   Pour l'utilisation thérapeutique de ce produit, on peut l'amener de. manière usuelle sous forme d'un orguent de la composition suivante : 2;5 % de 2-hydroxy-5-chlorophénylamide de l'acide salicylique,   31,5%   de carbowax 1540, 30% de carbowax 4000, 30% de propylèneglycol, 6 % d'eau. 



    EXEMPLE 4    
En agitant à 0 , on   ajoute*'progressivement   à la solution cons- 
 EMI5.3 
 tituée par 1820 parties en. poids de 2-hydroxy-3,5,6-tricBorani1ine tech- nique, à   83,3%,   dans 550 parties en volume d'éther absolu, 700 parties en poids de chlorure de 1-'acide acétyl-salicylique dissoutes dans 1200 parties en volume d'éther absolu. On agite pendant 2 heures à la température ambiante, puis pendant 3 heures à 40 . On essore le produit réactionnel et le lave en le mettant en suspension successivement dans de   l'eau,   dans de l'acide chlorhydrique décinormal et à nouveau dans de l'eau. On dissout ensuite à froid dans une solution fortement diluée d'hydroxyde de sodium, sépare les fractions insolubles, précipite par de l'acide chlorhydrique dilué et essore.

   En vue de sa purification, on dissout le gâteau de filtration dans de l'alcool, fait bouillir la solution avec du charbon actif, filtre et ajoute, à l'ébullition, une quantité égale d'eau bouillante. La cristallisation se produit aussitôt. Le produit est encore impur et on doit le recristalliser une seconde fois de la même manière. On ob- 
 EMI5.4 
 tient ainsi 340 parties en poids de 2-hydroxy-3,5,6-triqhlorophénylamide de l'acide   acétyl-salicylique,   d'un point de fusion de 216,5  à   217,5 .   



  En procédant à une nouvelle recristallisation, on élève le point de fusion à   217-218 .   



   Pour saponifier le groupe acétyle, on chauffe 1 partie en poids du composé acétylé, pendant 30 minutes à   80 ,   dans 20 parties en volume d'une solution demi-normale d'hydroxyde de sodium, précipite encore à chaud avec de l'acide chlorhydrique dilué également chaud et lave ensuite le gâteau de filtration à fond avec de l'eau. On le recristallise par dissolution dans 20 parties en volume d'alcool et en ajoutant à la solution bouillante 10 parties en volume d'eau bouillante. On obtient ainsi,avec un rendement 
 EMI5.5 
 quantitatif, le 2-hydroxy-3,,5,6-trichlorophénylamide de l'acide salicyli- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 que, de formule : 
 EMI6.1 
 sous la forme de petites aiguilles feutrées, d'un point de fusion de   219,5    à 220 . En faisant recristalliser encore une fois, on élève le point de fusion à 221 . 



   EXEMPLE 5. 



   Dans une solution de 11 parties en poids de 2-hydroxy-5-nitroaniline dans 60 parties en volume de pyridine sèche, on introduit, à une température inférieure à 5 , en agitant, en   40   minutes, une solution de 15,5 parties de chlorure de l'acide   acétyl-salicylique   dans   40   parties en volume d'éther absolu. On agite encore pendant une heure et demie environ à 20 à   25 ,   puis pendant 5 heures à   50 .   On élimine alors l'éther par distillation. On agite ensuite le mélange réactionnel dans 400 parties en volume d'acide chlorhydrique   binormal;   il se sépare tout d'abord une masse visqueuse.

   Au bout de quelques heures, le produit réactionnel se solidifie, de sorte qu'il peut être broyé, après quoi on l'essore, le lave jusqu'à   neutralité   et le sèche. 



   Le   2-hydroxy-5-nitrophénylamide   de l'acide acétyl-salicylique que l'on obtient ainsi fond, après avoir été recristallisé quelques fois dans de l'acétate d'éthyle, à   248-250 ;   c'est une poudre cristalline   jau-   ne. 



   Pour scinder le groupe acétyle, on hydrolyse   11,7   parties en poids de cet amide en les faisant bouillir deux heures à reflux dans   480   parties en volume d'alcool et 360 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. 



   Recristallisé dans le méthanol, le   2-hydroxy-5-nitrophényla-   mide de l'acide salicylique que l'on obtient fond, en se décomposant à   271 ,   c'est une poudre jauge. 



   On hydrogène alors le produit hydrolysé, en solution alcoolique, en présence d'un catalyseur au nickel, sous une pression correspondant à une colonne d'eau de 2,5 m de hauteur, diazote le 2-hydroxy-5-amino-phényl-amide de l'acide salicylique formé et le transforme, en présence de chlorure cuivreux et d'acide chlorhydrique, suivant la méthode de Sandmeyer, en 2-hydroxy-5-chloro-phénylamide de   l'acide   salicylique, qui est identique au produit réactionnel obtenu à l'exemple 3. On peut le transformer en son sel de sodium soluble dans l'eau de la manière décrite à l'exemple 2. 



   Le   2-hydroxy-5-chlorophénylamide   de l'acide salicylique peut être utilisé dans la technique par exemple, sous la forme de son sel de sodium. C'est ainsi qu'on peut imprégner des matériaux cellulosiques, comme les matières en coton,avec une solution aqueuse à 0,5% de son sel de sodium, ce qui permet d'obtenir une bonne protection contre   l'attaqua-   par les champignons. 



   En outre, le sel de sodium peut être pressé en tablettes avec de l'amidon,éventuellement avec utilisation de matières accélérant la dissolution dans l'eau, lesdites tablettes pouvant être utilisées comme agents de désinfection et de conservation. En mélangeant le sel de sodium précité avec des agents de dilution finement pulvérisés, par exemple avec 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 de l'urée, de la poudre de liège ou des agents analogues, on obtient une poudre qu'on peut facilement répandre. 



   REVENDICATIONS. 



   1) Un procédé pour la préparation de nouveaux amides de l'a- cide salicylique caractérisé par le fait qu'on prépare d'une manière con- nue en elle-même des amides d'acides carboxyliques, de formule : 
OH   #-CO-NH-R   ou leurs sels métalliques, R représentant dans la formule indiquée, un reste phényle substitué par au moins un atome d'halogène et portant en position 2 un groupe hydroxy libre. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. La présente invention peut également être caractérisée par les points suivants : a) On fait agir l'un sur l'autre des composés des formules R'-X et Y-R", dans lesquelles X et Y représentent deux restes réagissant l'un avec l'autre en donnant lieu à la formation du groupe carbamyle -CO- NH- reliant les deux restes phényle, R' un reste phényle présentant en position 2, comme unique substituant, un groupe hydroxy libre ou un sub- stituant transformable en un tel groupe, et R" un reste phényle possédant en position 2 un groupe hydroxy libre ou un substituant transformable en un tel groupe et de plus au moins un atome d'halogène ou un substituant transformable en un tel atome, on transforme ensuite, dans les composés obtenus comportant des substituants transformables en groupes hydroxy li- bres et/ou en atomes d'halogène, lesdits substituants,

   dans un ordre quel- conque, en groupes hydroxy libres ou en atomes d'halogène, puis on trans- forme, si on le désire, les composés hydroxylés libres obtenus en leurs sels métalliques ou'l'on transforme les sels métalliques obtenus en com- posés hydroxylés libres. b) Dans les composés de formule R' -Z-R" dans laquelle Z re- présente un reste transformable en groupe carbamyle -CO-NH-, R' un reste phényle présentant en position 2, comme unique substituant, un groupe hy- droxy libre ou un substituant transformable en un tel groupe, et R" un reste phényle possédant en position 2 un groupe hydroxy libre ou un sub- stituant transformable en un tel groupe et, de plus, au moins un atome d'halogène ou un substituant transformable en un tel atome, on transforme le reste Z en groupe carbamyle, on transforme ensuite,

   dans un ordre quel- conque, dans les composés obtenus comportant des substituants transforma- bles en groupes hydroxy libres et/ou en atomes d'halogène, lesdits substi- tuants en groupe hydroxy libres ou en atomes d'halogène, puis on transfor- me, si on le désire, les composés hydroxylés libres obtenus en leurs sels métalliques, ou on transforme les sels métalliques obtenus en compo- sés hydroxylés libres. c) On utilise comme substances de départ un acide carboxylique de formule R'-COOH ou l'un de ses dérivés réactifs et une amine de formule R"-NH2'R' et R" ayant dans ces formules la signification indiquée sous b).

   d) On fait réagir, de préférence en présence d'un agent deshy- dratant, de l'acide salicylique avec une amine de formule R-NH2, dans laquelle R a la signification indiquée sous 1). e) On utilise du tri chlorure de phosphore comme agent déshy- dratant. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 f) On prépare le 2-àydrozy-3,5-dichîorophényl-amide de l'acide salicylique ou ses sels métalliques. g) On prépare le 2-hydroxy-4-chlorophénylamide de l'acide salicylique ou ses sels métalliques. h) On prépare le 2-hydroxy-5-ehlorophénylamide de l'acide salicyliques ou ses sels métalliques. i) On prépare le 2-hydroxy-3.,5,6-trichlorophényl-amide de l'a- cide salicylique ou ses sels métalliques.

   2 A titre de produits industriels nouveaux. j) Les nouveaux composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 1). k) Les amides de l'acide salicylique de formule EMI8.2 dans laquelle R représente un reste phényle substitué par un atome d'halogène, de préférence par un atome de chlore et portant en position 2 un groupe hydroxy libre, ainsi que leurs sels métalliques.

   Le 2-hydroxy- EMI8.3 3, 5-dichloro-phénylami.de de l'acide salicylique et ses sels métalliques- m) Le sel de sodium du 2-hydroxy-3,5-dichloro-phénylamide de lucide salicylique. n) Le 2-hydro:XY-4-cblorophénylamide de l'acide salicylique et ses sels métalliques. o) Le sel de sodium du 2-hydroxy-4-ehlorophényl-amide de l' acide salicylique. p) Le 2-hydro:XY-5-chlorophény1amide de l'acide salicylique et ses sels métalliques'. q) Le Z hydro,y-3,5-trichlorophénylami.de de l'acide salicy- lique et ses sels métalliques. r) Des agents de désinfection ou de conservation caractérisés par le fait qu'ils renferment des amides de l'acide salicylique de formule:

   EMI8.4 dans laquelle R a la signification donnée sous 1) ou leurs sels métalliques. s) Des agents de désinfection ou de conservation caractérisés EMI8.5 par le fait qu' ils renferment du 2-bydroxy-5-chlorophénylamide de l'acide salicylique ou des sels métalliques de cet amide.