BE521436A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX ESTERS D'ACIDES CYCLOALCOYLIDENE-ACETIQUES ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUS. 



   La présente invention a pour objet la préparation d'esters alcooliques d'acides oL -aryl- Ó   -cycloalcoylidène-acétiques,   dont le reste alcoolique est un reste hydrocarboné saturé présentant un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire, en particulier d'esters aminoalcoyliques d'acides arylcyclo-alcoylidène-acétiques, de formule   Ar -   C - COO-   R -   A
R de sels et de composés quaternaires de ces esters.

   Dans cette formule Ar représente un reste aryle, en particulier un reste phényle, pouvant également porter des substituants, par exemple des groupes alcoyles, des groupes hydroxy substitué, ou des atomes d'halogène; R représente un reste cycloalcoylidène, en particulier un reste cyclopentylidène ou cyclohexylidène qui, ainsi. que le reste aryle, peut porter des substituants; Rlest un reste   alcoylène   à chaîne droite ou ramifiée, comportant de préférence de 2 à 6 atomes de   carbone, en premier lieu le reste de l'éthylène ou du propylène ;

   Arepré-   sente un groupe aminogène bisubstitué, en particulier un groupe dialcoylaminogène, alcoyl-cycloalcoylaminogène ou alcoylèneaminogène, comme les groupes diméthylaminogène, diéthylaminogène, méthylcycloheptylaminogène, pyrrolidinogène, pipéridinogène   ou morpholinogène.   Les composés quaternaires correspondants contiennent comme reste supplémentaire de préférence un reste alcoyle tel que méthyle, éthyle ou propyle. L'invention concerne en premier lieu la préparation de   l'ester   -diéthylaminoéthylique de l'acide phénylcyclohexy-   lidèneacétique,   de formule: 
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 ainsi que de ses sels et de ses composés quaternaires. 



   Ces nouveaux esters offrent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. En particulier sous forme de leurs dérivés quaternaires, ils possèdent une action parasympathicolytique prononcée. Il y a lieu de souligner d'autre part que les produits obtenus par ce procédé sont très stables, ce qui est important pour la préparation de solutions ou de médicaments sous d'autres formes. Ces nouveaux composés peuvent être utilisés comme médica-   nents,   ou comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. 



   On obtient les composés indiqués en transformant les acides Ó aryl-Ó -cycloalcoylidène-acétiques, ou leurs dérivés, en esters alcooliques dont le reste alcoolique est un reste hydrocarboné saturé présentant un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire, en particulier en esters   aminoalcoy-   liques bisubstitués sur l'azote, ou en sels ou composés quaternaires de ces esters. C'est ainsi que l'on peut faire réagir les acides Ó -aryl- Ó cycloalcoylidène-acétiques, ou leurs dérivés réactifs à la fonction acide, tels que leurs halogénures, leurs esters ou leurs anhydrides, avec les aminoalcools correspondants, leurs sels ou leurs dérivés quaternaires.

   On peut aussi faire réagir les acides Ó -aryl-Ó -cycloalcoylidène-acétiques ou leurs sels sur des esters réactifs des alcools mentionnés, en particulier sur les esters d'hydracides halogénés. On peut également, à partir des acides Ó   aryl-o(     -cycloalcoylidène-acétiques.,   préparer des esters dont le reste alcoolique présente un substituant pouvant être transformé en un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire, puis former ce groupe. 



   Un autre mode de réalisation du procédé consiste en ce que, dans les esters alcooliques d'acides Ó -aryl- Ó -cycloalcoyl-acétiques dont le reste alcoolique est un reste hydrocarboné saturé, comportant un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire, et qui portent, sur l'un des deux atomes de carbone par lesquels le reste acétique est lié au reste cyclo-alcoyle, un reste pouvant être éliminé avec formation d'une double liaison, on enlève ce reste.'Ce reste est, par exemple, un groupe hydroxy libre ou substitué, par exemple un atome d'halogène, On opère alors à l'aide des agents habituels d'élimination d'eau ou d'acides, par exemple d'hydracides halogénés. 



   Selon le mode opératoire utilisé, on obtient les nouveaux esters sous forme de leurs bases, de leurs sels ou de leurs composés quaternaires. A partir des bases, on peut former des sels utilisables en thérapeutique, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, malique, citrique, méthanesulfonique, éthane-sulfonique, hydroxyéthane-sulfonique, benzoïque, salicylique, para-aminosalicylique ou   toluène-sulfonique.   Cependant, on obtient de préférence les composés quaternaires par quaternisation des amines tertiaires formées, par exemple en les faisant réagir avec des esters réactifs d'alcools, en particulier des esters d'hydracides halogénés, de l'acide sulfurique ou d'acides sulfoniques organiques, tels que les halogénures d'alcoyles, les sulfates de dialcoyles,

   les esters d'acides sulfoniques ali- phatiques ou aromatiques. 



   L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus dé- fini. 



   L'invention est décrite dans les exemples suivants. Il y a le même rapport entre partie en poids et partie en volume qu'entre le gramme et le centimètre cube, et les températures sont données en degrés centigra- des. 



   Exemple 1. 



   On chauffe   48   heures, à   65 ,   en agitant, 30 parties en poids 

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 d'acide Ó -phényl- Ó-cyclohexylidène-acétique, 18,8 parties en poids de      -chloroéthyl-diéthylamine, 25 parties en poids de carbonate de potassium et 500 parties en volume d'acétate d'éthyle. Après refroidissement, on sépare par filtration les sels inorganiques et l'on fait passer à 20 , dans le filtrat clair, 30 parties en poids de bromure de méthyle. On concentre ensuite la solution par évaporation jusqu'à avoir 200 parties en volume, puis on la laisse reposer pendant 10 heures. Le bromométhylate de l'ester ss -diéthylaminoéthylique de l'acide Ó -phényl- Ó-cyclohexylidèneacétique qui cristallise, de formule: 
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 fond à 109 - 110 , Exemple 2. 



   On fait bouillir 24 heures à reflux, en agitant,   24,7   parties en poids d'acide Ó -phényl- Ó -cyclopentylidène-acétique d'un point de fusion de 138 à 139  (préparé d'après la méthode de Jvanoff à partir d'aci- de phénylacétique, de bromure d'isopropyl-magnésium et de cyclopentanone   et scission d'eau subséquente à l'aide d'anhydride acétique), 19,8 parties en poids de ss -chloréthyl-diéthylamine, 19,8 parties en poids de carbona-   te de potassium et 200 parties en volume d'acétate d'éthyle. Après refroi- dissement,on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à réaction acide persistante, on sépare la couche de solvant, rend la solution aqueuse al- caline avec du carbonate de potassium et reprend par l'éther la base sépa- rée.

   De cette solution éthérée on obtient, par séchage, évaporation du sol- vant et distillation du résidu, l'ester ss -diéthylaminoéthylique de l'a- cide Ó -phényl-Ó -cyclopentylidène-acétique, de formule: 
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 Cet ester bout à 150-155  sous un vide de 0,1 mm. A partir de la solution éthérée de cette base, on peut préparer son chlorhydrate en faisant passer du gaz chlorhydrique ; il fond à 123-126 . L'iodométhylate, préparé à partir de la base dissoute dans l'acétate d'éthyle par addition d'une quantité équivalente d'iodure de méthyle, fond après recristallisation dans l'isopropanol à une température de 102 à 107  Exemple 3. 



   On fait bouillir 20 heures à reflux, à 200 , sous un vide de 0,1 mm., 20 parties en poids d'ester diéthylaminoéthylique de l'acide Óphényl- Ó -cyclohexyl-hydroxyacétique et 5 parties en poids d'anhydride phosphorique. On dissout à chaud le mélange refroidi dans 40 parties en volume d'acide chlorhydrique dilué, puis on refroidit à 0 . On sépare par filtration le chlorhydrate de   l'ester     -diéthylaminoéthylique   de l'acide phényl-cyclohexyl-hydroxyacétique qui a cristallisé, rend la solution mère al- 

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 caline à l'aide de carbonate de potassium et reprend dans l'éther la base séparée.

   En faisant passer du gaz chlorhydrique dans la solution éthérée séchée, il cristallise le chlorhydrate de l'ester ss -diéthylaminoéthylique de l'a- 
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 cide & -phényl-0 -cyclohexylidène-acétique; il fond à 113 - 114 . 



    Exemple 4.    



   On chauffe 100 parties en poids de tropine à 130 , puis ajoute à la masse fondue 1 partie en poids de sodium. On maintient 3 heures à cette température en agitant, et lorsque tout le sodium   est passé   en solution, on refroidit à la température ambiante. On ajoute alors 27 parties en poids d' Ó -phényl- Ó -cyclohexylidène-acétate d'éthyle et chauffe plusieurs heures à 130 - 140 . Lorsque la réaction est achevée, on ajoute de l'eau et de l'éther, on extrait la solution aqueuse avec de l'éther, sèche l'extrait éthéré, puis on évapore l'éther et distille le résidu sous un vide poussé.

   On sépare d'abord une fraction de tête qui contient la tropine non transformée, puis on obtient 
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 comme fraction principale l'ol -phényl- 0(. -cyclohexylidène-acétate de tropine, de formule: 
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 d'un point d'ébullition de 164 à 168  sous 0,15 mm. On peut encore purifier ce produit huileux par une recristallisation par l'intermédiaire du chlorhy- drate ; celui-ci fond à 207-210  et le bromométhylate fond à 258 - 262 .    



  REVENDICATIONS.    

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.) Un procédé de préparation de nouveaux esters d'acides cyclo- alcoylidène-acétiques, caractérisé par le fait qu'on transforme des acides Ó -aryl- Ó -cycloalcoylidène-acétiques, ou leurs dérivés, en esters alcoo- liques dont le reste alcoolique est un reste hydrocarboné saturé comportant un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire, ou, dans les esters alcooliques EMI4.4 d'acides C4, -aryl- o -cycloalcoylacétiques dont le reste alcoolique est un reste hydrocarboné saturé comportant un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire, et qui portent, sur l'un des deux atomes de carbone par lesquels le reste acétique est lié au reste cycloalcoyle, un reste pouvant être éliminé avec formation d'une double liaison, qu'on enlève ce reste.

   a) On transforme suivant la) des acides o . -aryl- Ó -cycloalcoylidène-acétiques ou leurs dérivés, en esters d'aminoalcoyles bisubstitués sur l'azote, ou en sels ou en composés quaternaires de ces esters. b) On utilise comme substance de départ, des acides Ó -phényl- Ó -cycloalcoylidène-acétiques ou leurs dérivés fonctionnels. c) On utilise comme substances de départ, des acides Ó -phényl- EMI4.5 0( -cyclohexylidene-acétiques ou leurs dérivés fonctionnels. d) On part de 1-'acide c4--phényl- 0{ -cyclohexylidène-acétique ou de ses dérivés fonctionnels.

   <Desc/Clms Page number 5> e) On part des acides Ó -phényl- Ó -cyclopentylidène-acétiques ou de leurs dérivés fonctionnels f) On part de l'acide Ó -phényl- 0( -cyclopentylidène-acétique ou de ses dérivés fonctionnels.

   2.) A titre de produits industriels nouveaux: g) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé mentionné sous 1.). h) Les esters d'acides Ó -aryl-Ó -cycloalcoylidène-acétiques dont le reste alcoolique est un reste hydrocarboné présentant un groupe aminogène tertiaire ou quaternaire. EMI5.1 i) Les esters aminoalcoyliques d'acides 0(-aryl- 0( -cycloalcoyli- dène-acétiques, de formule:

   Ar-C-COO-R1 -A R, leurs sels et leurs composés quaternaires, formule dans laquelle Ar désigne un reste aryle, R un reste cycloalcoylidène, R1 un reste alcoylène à chaine droite ou ramifiée,, et A un groupe aminogène bisubstitué. EMI5.2 j) Les esters dialroylaminoalcoyliques de l'acide d -phényl- Ó -cyclohexylidène-acétique ou de l'acide Ó -phényl- Ó -cyclopentyli- dène-acétique, leurs sels et leurs composés quaternaires. EMI5.3 k) Les esters diéthylaminoalcoyliques de l' acide -phényl- 0( - cyclohexylidène-acétique ou de l'acide o -phényl-Ó -cyclopentylidène-acétique, leurs sels et leurs composés quaternaires.

   EMI5.4 1) Les esters -diéthylaminoéthylique de l'acide 0( -phényl Ó -cyclohexylidène-acétique ou de l'acide Ó -phényl- Ó -cyclopentylidène-acétique, leurs sels et leurs composés quaternaires. EMI5.5 m) Lex 0L -aryl-OC-cycloalcoylidène-acétates, notamment 11(9(- phényl- 01.. -cyclohexylidène-cétate de tropine, leurs sels et leurs composés quaternaires. n) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.