BE897034A - Nouveaux derives du benzene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

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BE897034A
BE897034A BE1/10812A BE1010812A BE897034A BE 897034 A BE897034 A BE 897034A BE 1/10812 A BE1/10812 A BE 1/10812A BE 1010812 A BE1010812 A BE 1010812A BE 897034 A BE897034 A BE 897034A
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    • C07C335/00Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30Isothioureas
    • C07C335/32Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouveaux dérivés du benzène, leur préparation et leur utilisationcommemédicaments. 
 EMI1.1 
 



  Invention de : Roland ACHING et Lasz' 1 

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La présente invention a pour objet des benzènes 1, 3,   4-trisubstitués   et leurs dérivés, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de   principes actifs de médicaments.   



   L'invention concerne les 1-amino-4-oxy-3mercaptoalkyl-(à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés   S-acylés,   leurs dimères S-S, et les sels d'addition d'acides de ces composés. 



   Dans les composés de l'invention, le groupe amino peut être non substitué ou mono ou di-substitué. 



  Les substituants préférés sont alkyle et acyle comme le reste d'un acide carboxylique. 



   Le reste alkyle à chaîne linéaire peut contenir jusqu'à 5 atomes de carbone ; de préférence, il contient 2 ou 3 atomes de carbone et plus préférablement il contient 3 atomes de carbone. 



   Les composés préférés de l'invention sont ceux de formule   1   
 EMI2.1 
 dans laquelle 
 EMI2.2 
 R, RI signifient chacun, indépendamment les 2 

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 EMI3.1 
 des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en r-r R'pouvant signifier un groupe-COR. signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6' A signifie un radical alkylène chaîne droite contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et R3 signifie l'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe de formule (a) 
 EMI3.2 
 dans laquelle R, R', R2 et A sont tels que définis ci-dessus et sont identiques ou différents de R,   R',  
R2 et A tels que définis pour la formule I, et leurs esters, et les sels d'addition d'acides de ces composés. 



   Lorsque R3 signifie acyle, il s'agit de préférence d'un reste acyle contenant jusqu'à 8 atomes de carbone et dérivant d'un acide carboxylique. 



   Les composés de l'invention, par exemple les composés de formule I et leurs esters, ayant en position 1 un groupe amino non acylé forment des sels d'addition d'acides. 



   Des exemples d'esters des composés de formule I, c'est-à-dire des composés de formule I où R2 signifie acyle, comprennent les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables,   c'est-à-dire   des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner l'analogue 4-hydroxy correspondant et un acide qui est lui-même 

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 physiologiquement acceptable,   c'est-à-dire   non toxique aux doses administrées. 



   Les esters préférés sont par exemple les esters avec des acides carboxyliques contenant jusqu'à 8 atomes de carbone. 



   Les composés préférés de formule 1 sont ceux où A signifié éthylène ou propylène, de préférence propylène, et/ou R signifie l'hydrogène, et/ou R'signifie un   groupe   et/ou R2   signifie 1'hydrogène   ou un groupe alkyle en C1-C6, et/ou R3 signifie l'hydrogène ou un groupe   R4CO-où R4 repré-   sente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6. 



   Les composes préférés de l'invention sont ceux correspondant à la formule IA 
 EMI4.1 
 dans laquelle   R,   signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en   Cl-C6'   R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6, et
R3 signifie l'hydrogène ou un groupe R4 CO- où R4 signifie l'hydrogène ou alkyle en   Cl-C6"  
La présente invention concerne également un procédé de préparation des   l-amino-4-oxy-3-mercapto-   alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés, leurs dimères S-S, et les sels d'addition d'acides de ces composés, 

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 EMI5.1 
 procédé selon lequel a) on hydrolyse un l-amino-4-oxybenzène (autre qu'un l-amino-4-acyloxybenzène) 3 du noyau -thioalkyle chaîne linéaire où R3 répond à la formule b)

     - C - Z    
 EMI5.2 
 (b) X dans laquelle X signifie =S et Z signifie où R5 est un groupe alkyle en   Cl-clou   bien
X signifie =NH et Z signifie -NH2, pour préparer un 1-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl-(à chaîne linéaire) benzène (autre qu'un l-amino-4-   acyloxy-3-mercaptoalkyl   (à chaîne linéaire) benzène), et/ou b) on acyle un groupe hydroxy libre et/ou un groupe mercapto libre dans un 1-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl-   (a   chaîne linéaire) benzène ou son dérivé S-acylé ou son dimère S-S, pour préparer un dérivé S-acylé d'un 1-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl (à chaîne linéaire) - benzène, ou un 1-amino-4-acyloxy-3-mercaptoalkyl (à chaîne li- néaire) benzène ou son dérivé S-acylé ou son dimère
S-S, et/ou c)

   on soumet un   1-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl (à chaine   linéaire) benzène à une dimérisation S-S, pour obtenir le dimère S-S correspondant, d) et ensuite, si on le désire, on transforme un com- posé de l'invention ainsi obtenu en un autre composé de l'invention, par exemple selon les étapes ulté- 
 EMI5.3 
 rieures d ad développées ci-après,et on récupère le composé ainsi obtenu, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 

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   Dans une réalisation plus spécifique, la présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs esters, et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel a) on hydrolyse un composé de formule II 
 EMI6.1 
 dans laquelle
R, R', R2 et A sont tels que définis pour 1a formule
I, et
X et Z sont tels que définis pour la formule (b) ci- dessus, et/ou b) on acyle un composé de formule 1 dans laquelle R2 et/ou   R-signifient l'hydrogène,   pour préparer un ester de ce composé ou un composé de formule   1   dans laquelle R3 signifie un groupe acyle tel que défini pour la formule I, et/ou c) on soumet un composé de formule   1   dans laquelle 
 EMI6.2 
 R3 signifie l'hydrogène, à une dimérisation 5-5.

   pour préparer un composé de formule   1   dans laquelle
R3 signifie un groupe de formule (a) tel que défini ci-dessus, et on récupère les composés de formule 1 Åainsi obtenus, 
 EMI6.3 
 sous forme de base libre ou sous forme d'addition d'acide. 



   Dans les composés de formule II, X signifie de préférence =S et Z signifie-OR.. Plus préférablement, dans les composés de formule II R2 signifie 

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 EMI7.1 
 un groupe alkyle en C.-C,. t b 
On préfère spé-cialement le procédé mettant en jeu des composés de formule II ayant les significations de la formule IA pour R et A, plus spécialement ceux où R'signifie - COR,. 



   Le procédé a) peut être effectue selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse alcaline à l'aide d'amoniac en milieu alcanolique aqueux ou d'hydroxyde de sodium en milieu aqueux ou alcano- lique aqueux. L'alcanol est de préférence l'éthanol. La réaction est effectuée de façon appropriée à une tempé- rature comprise entre environ la température ambiante et la température de reflux. 



   Le procédé b) peut être utilisé pour l'acy- lation du reste mercapto des groupes   3-mercaptoalkyle   et/ou pour l'acylation des groupes 4-hydroxy   c'est-à-   dire pour obtenir les esters correspondants. L'acyla- tion peut être effectuée selon les procédés classiques, par exemple par réaction avec l'acide approprié ou un dérivé réactif de cet acide, en présence d'un diluant ou solvant inerte et à la température ambiante ou à une température légèrement supérieure.

   Lorsque le groupe hydroxy et le groupe mercapto sont présents tous les deux dans le produit de départ, ils peuvent, si on le désire, être acylés sélectivement en choisissant des conditions de réaction appropriées ou en passant par l'emploi temporaire d'un groupe protecteur approprié sur l'atome d'oxygène ou d'azote que   l'on   élimine en- suite après l'acylation. 



   Le procédé c) peut être effectué selon les procédés connus, par exemple par oxydation, de façon appropriée en exposant le produit à l'action de l'oxygène atmosphérique en milieu légèrement alcalin 

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 à la température ambiante ou à une température légèrement supérieure. 



   A moins que la réaction soit effectuée sous atmosphère inerte, il peut se produire spontanément un certain degré d'oxydation lorsqu'on effectue le procédé a), le dimère S-S pouvant être produit en faible quantité en tant que produit secondaire, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après. 



   Les produits de départ de formule II sont eux-mêmes nouveaux et font partie également de la présente invention. Un groupe particulier de produits de départ est constitué par les composés de formule 
 EMI8.1 
 HA 
 EMI8.2 
 dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en   C.-C., de préférence   le groupe éthyle. 



   La préparation des produits de départ de formule II peut, par exemple, être effectuée selon les schémas   réactionnels suivants dans lesquels   : le composé VII peut être préparé, par exemple, selon la méthode décrite dans Ind. J. Chem. 3, 74 (1965) ; et le composé IX'peut être préparé selon la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc. 80,3271 (1958). 

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 EMI9.1 
 



  8 o o 8 (E) l 1. 



  A-OH 2. 



  HO N. O-diaC ¯ (VII) - D, 1 "- HO O-désacylationsélective NH-COX, 0 CO A-OH HO e e 1 éthérification NH-COX, l ou à Dartir du compose (IX') ou (VIII') le schéma 2 A-OH 2 t =ha'iogëne, le NH-CCX. Cl, 0 -oso A e 2 RI R2 0 voir schéma 3'KS , 1-Il R s R iR' A-S-C-OR   Il 6 R20 S 
 EMI9.2 
 Exemple de préparation des produits de départ de formule II où X signifie :--S et Z siqnifie ------------ 

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 EMI10.1 
 NH-CO-X. 



  . ou ""dans le schéma < [par ex. avec oyNaBH. , (A = ) )]. . SCH 12 NHCOX. ou ''r R'O éventuellement de la [par ex. 1-CN OnCHRy NHCOX, L-JLA-Ry t 7 R2 0 , voir schéma 3 S c, NH 2 je A "\"A-S-C-NH il RO 
 EMI10.2 
 Exemple de préparation des produits de départ de formule II dans laquelle X signifie =NH et Z signifie-NH., 'S 

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 EMI11.1 
 NHCOX. 



  "i'' (A) [c'est-à-dire les composés VIII-ou - 'O S = ou KS-C-ORq NH Schéma nu2 ' NHCOX 1 k. A (C) Il Rf c. réactions '-s-upp N-hydrolyse. 



  \ N-acylation et/ou scission de la t en position 4. 



  Oh XLA-S-C A-S--Z x R,., tExemple de séquence de réactions à l'avant des schémas 1 et 2. 
 EMI11.2 
 SCHEMA 

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P. 2Il convient de noter qu'il n'est pas nécessaire, comme cela est fréquent en chimie, d'isoler chaque produit intermédiaire ou produit de départ et on peut tout aussi bien soumettre in situ le produit intermédiaire obtenu à l'étape suivante du schéma réactionnel. Ainsi, par exemple, les produits de départ de formule II" (schéma 2) peuvent être hydrolysés in situ en composé'de formule I correspondant. 



   On comprendra aisément que dans les schémas réactionnels ci-dessus, la préparation des composés de formule I a été indiquée pour des raisons de simplicité mais que d'autres   l-amino-4-oxy-3-mercaptoalkyl-   (à chaîne linéaire) benzènes de l'invention peuvent être préparés de manière analogue. De plus, on a trouvé que les dimères S-S correspondants de l'invention peuvent être obtenus comme sous-produits des réactions ci-dessus, étant donné que le monomère peut s'oxyder en dimère sous les conditions usuelles de réaction. 



   Par ailleurs, la préparation   des composés   de l'invention peut comprendre une ou plusieurs des 
 EMI12.1 
 1 5 étapes ultérieures à ci-après, dans lesquelles un composé de l'invention est transformé en un autre composé désiré de l'invention, selon les méthodes classiques connues dans de domaine de la chimie. 



  Les étapes ultérieures suivantes, comme précédemment, se rapportent pour des raisons de simplicité aux composés de formule I mais il va de soi que d'autres composés de l'invention peuvent être préparés de manière analogue. 



   Par conséquent, le procédé de l'invention peut comprendre également : dl) la   désacylation   d'un composé de formule I dans la- quelle   R'signifie-COR. et/ou R   signifie   R4CO-   tel que défini en relation avec la formule   I.   pour 

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 préparer un composé de formule   1   dans laquelle R et/ou R3 signifient l'hydrogène, et/ou 
 EMI13.1 
 2 d) la scission de la liaison éther dans un composé de formule   1   dans laquelle R2 a une signification autre que l'hydrogène, pour préparer un composé de formule I dans   laquelle ruz   signifie l'hydrogène, et/ou 
 EMI13.2 
 3 la scission du groupe S-S, par exemple dans un composé de formule I, ou son ester,

   dans la-   quelle R3 signifie   un groupe de formule (a) tel que défini ci-dessus, pour préparer un composé de formule   l, ou   son ester, dans laquelle R3 signifie 1'hydrogène, et/ou d4) la réduction, par exemple d'un composé de formule 1 dans laquelle   RI signifie R1CQ,   pour préparer un composé de formule I dans laquelle R'signifie un   groupe alkyle en C1-C6, et/ou d la N-alkylation ou N-acylation, par exemple d'un   composé de formule I, ou de son ester, dans laquelleRet/ouR'signifientl'hydrogène, pour préparer un composé de   formule l, ou   son ester,

   dans laquelle R et/ou R'signifient un groupe alkyle en C1-C6 ou dans laquelle   RI signifie -COR1'  
Tous les procédés ci-dessus peuvent être effectués selon les méthodes classiques dans le domaine de la chimie, par exemple comme décrit dans les exemples ci-après. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 



  Toutes les températures sont données en degrés Celsius. 

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  Préparation des produits de départ
Exemple A N- [4-Ethoxy-3-(3-éthoxythiocarbonylthipropyl)phényl]acétamide (schéma réactionnel 1) a) A une solution de 64,7 g d'acide sulfani- lique et de 19,8 g de carbonate de sodium dans 400 ml d'eau, on ajoute entre 0 et 10  une solution de 27,9 g de nitrite de sodium dans 150 ml d'eau. Tout en agi- tant, on verse la solution réactionnelle jaune dans un mélange de 78,2 ml d'acide chlorhydrique à 37 % et de 500 g de glace et on agite pendant encore 10 minutes. La solution orange du sel de diazonium est ajoutée goutte à goutte, tout en refroidissant entre
5 et 10  avec de la glace, à une solution refroidie au préalable et constituée de 56,9 g de 3- (2-hydroxy- phényl)-l-propanol et de 82,3 g d'hydroxyde de sodium dans 700 ml d'eau.

   Après avoir agité pendant 15 heu- res à la température ambiante, 232 g d'hydrosulfit de sodium sont ajoutés par portions à   700 à la   solu- tion rouge et le mélange est agité pendant 15 heures à la température ambiante. On sépare par filtration le 3-(5-amino-2-hydroxyphényl)-1-propanol qui a pré-   cipité   et on le sèche (F = 116-118  après cristalli- sation dans un mélange de métanol et d'éther). On dissout le 3- (5-amino-2-hydroxyphényl)-1-propanol dans 6 fois sa quantité d'un mélange à parts égales d'anhydride acétique et de pyridine et on agite pen- 
 EMI14.1 
 dant 15 minutes, ce qui donne le N- py1)-4-hydroxyphêny1Jacêtamide brut. On dissout ce produit dans du   métanol   et on le traite pendant 2 heures à la température ambiante par un excès d'hydroxyde de sodium aqueux 2N.

   Après acidification à   pH4   avec de l'acide chlorhydrique 2N, le 

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 EMI15.1 
 -am2 de N-[4-hydroxy-3- (3-hydroxypropy1) phény1Jacétamideprécipite ; il fond à 156-1580 après cristallisa- tion dans l'eau. b) Tout en agitant, on chauffe pendant 48 heures au reflux un mélange de 31, 9 9 de   N- [4-hy-   droxy-3-(3-hydroxypropyl)phényl]acétamide, de
74, 0 g de carbonate de potassium et de 43, 0 ml   d'iodure d'éthyle   dans 100 ml d'acétone.

   Après avoir sépare les produits minéraux par filtration, on concentre le filtrat par évaporation, ce qui donne le N-[4-éthoxy-3-(3-hydroxypropyl)phényl]- acétamide ; il fond à   94-96'après   cristallisation dans l'acétate d'éthyle.   c)   On fait réagir entre-10 et 00 le composé alcoxylé décrit ci-dessus avec un mélange 1 : 1 de chlorure de méthane-sulfonyle et de triéthylamine (excès de 50 %) dans du chlorure de méthylène, ce qui donne le N-[4-éthoxy-3-(3-méthylsulfonyloxy- propyl) phényl]acétamide;

   il fond   â   113-115  après cristallisation dans un mélange   d'acétate d'éthy-   le et d'hexane. d) Le mésylate est transformé en N-[4-éthoxy-
3- (3-éthoxythiocarbonylthiopropyl)phényl]acétamide (F =   78-80'après   cristallisation dans un mélange de toluène et d'hexane) par réaction pendant 3 heu- res à   500 avec   du xanthate de potassium (excès de   50 %) dans   du méthanol. 



   Exemple   8   N- [3-(3-éthoxythiocarbonylthiopropyl)-4-méthoxyphényl]- acétamide (schéma 1) a) et b) De manière analogue à celle décrite à l'exemple A) et en utilisant l'iodure de méthyle, on obtient le   N- [3- (3-hydroxypropy1)-   

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4-méthoxyphényl]acétamide; F =   84-86'après   cristallisation dans l'acétate d'éthyle. c) De la même manière, on prépare le N-[4- méthoxy-3- (3-méthylsulfonyloxypropyl)-phényl]acé- tamide; F = 94-960 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. d) Le composé du titre est préparé de   maniè-   re analogue et est obtenu sous forme d'une huile
Les autres produits de départ sont préparés de manière analogue à celle décrite aux exemples A) et B). 



   Exemple C Préparation du produit de départ pour l'exemple 2 (schéma 2) a) A une solution de 390 g de N-[4-éthoxy-
3-   (prop-2-ényl)     phényllacétamide   dans 2500 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à
0  sous agitation et sous atmosphère d'azote,
60,5 ml d'un complexe borane-diméthylsulfoxyde et on agite le mélange pendant une heure. Après avoir ajouté 451 g d'iode, on ajoute goutte   a   gout- te une solution fraîchement préparée de méthylate de sodium (à partir de 40,4 g de sodium et de 700 mi de métanol) et on continue d'agiter pendant 24 heures à la température ambiante. On traite ensui- te le mélange réactionnel gris par une solution de thiosulfatedesodium (environ1litre)eton l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.

   Après   éva-   
 EMI16.1 
 poration, on obtient le N-[4-éthoxy-3- phényllacétaniide brut sous forme d'une huile brun- rouge, que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante. b) On chauffe pendant 17 heures au reflux une 

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 solution de 549 g de N-[4-éthoxy-3-(3-iodopropyl)phényl]acétamide et de 120 g de   thiourée   dans 1500 ml d'éthanol à 95 %. On obtient ainsi, sous forme d'une solution rouge, le composé de formu- 
 EMI17.1 
 le 1111 2 (R = H, R'= COCH, H, 1 c P. 5 A = (CH2)). Le produit n'est pas isolé mais est utilise directement dans le procède de l'exemple 2. 
 EMI17.2 
 



  Exemples D à J Préparation des produits de départ pour les exemples 3 à 6 (schémas 1 2) 
D'une manière analogue à celle décrite aux exemples A et C, on peut préparer les produits de départ de formule Il décrits dans le tableau suivant. 



   TABLEAU 
 EMI17.3 
 
<tb> 
<tb> Ex. <SEP> R <SEP> R <SEP> A <SEP> x <SEP> z <SEP> 
<tb> D <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> (CH2)3 <SEP> NH <SEP> NH2
<tb> E <SEP> CO <SEP> (t-C4H9) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)3 <SEP> S <SEP> OC2H5
<tb> F <SEP> CO <SEP> (t-C4Hg) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> (CH2) <SEP> 3 <SEP> NH <SEP> NH
<tb> G <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> C2HS <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> S <SEP> OC2H5
<tb> H <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> C2Hs <SEP> (CH2)2 <SEP> NH <SEP> NH2
<tb> I <SEP> CO <SEP> (n-C3H7) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)3 <SEP> S <SEP> OC2H5
<tb> J <SEP> CO(n-C3H7) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)3 <SEP> NH <SEP> NH2
<tb> 
 
Exemple 1 N- [4-éthoxy-3-(3-mercaptopropyl)phényl]acétamideet son dimère S-S [procédé a)] 
 EMI17.4 
 On agite pendant 15 heures lution de 27 9 de N-[4-éthoxy-3- thiopropyl) phényljacétamide .

   par exemple se'on 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 l'exemple A) et 90 ml d'ammoniaque à 25 % dans 300 ni d'éthanol, tout en faisant passer à travers la solution un courant de CO. Après évaporation, on obtient le composé du titre il fond à 70- 72  son dimère fond à 112-11. (après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane). 



   Exemple 2 N- [4-éthoxy-3-(3-mercaptopropyl)phényl]acétamide et son dimère S-S procédé a)]
On traite la solution rouge obtenue sous b) à l'exemple C par de   l'hydroxyde de sodium à 10 %   et on maintient au reflux pendant 2 heures. On refroidit ensuite le mélange et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique une fois avec de l'acide sulfurique dilue et une fois avec une solution de chlorure de sodium, on la sépare et on   l'évaporé.   On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une résine brune. Le produit est purifié en 5 portions par chromatographie sur colonne avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé du titre, son dimère et une fraction mixte. 



   On recristallise le compose du titre dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne des cristaux blancs légèrement impurs. Après recristallisation supplémentaire, il fond à   85-87 .   
 EMI18.2 
 Exemples 3 à 6Jprocédé 
De manière analogue à celle décrite aux exemples 1 et 2, selon les schémas 1 et 2 ci-dessus, on obtient les composés suivants de formule I. 



   (voir tableau page suivante) 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 - T A B L E A U 
 EMI19.2 
 
<tb> 
<tb> Point <SEP> de
<tb> Ex. <SEP> R' <SEP> R <SEP> R2 <SEP> A <SEP> R3 <SEP> fusion
<tb> 3 <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> (CH2) <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 78-81 
<tb> 4 <SEP> CO <SEP> (t-C4H9) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)3 <SEP> H <SEP> 117-118 
<tb> 5 <SEP> COCH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)2 <SEP> H <SEP> 124-125 
<tb> 6 <SEP> CO <SEP> (n-C3H7) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)3 <SEP> H <SEP> *
<tb> 
 * Ce compose peut être utilisé dans le procédé de l'exemple 19, sans isolement et purification préalables. 



   Exemple 7 N- [-3-(3-acétylthiopropyl)-4-éthoxyphényl]acétamide A. On agite pendant une heure à la tempéra- ture ambiante un mélange de 4,1 g de   N-[4-éthoxy-  
3- (3-mercaptopropyl)phényl]acétamide(préparéà l'exemple l), de 30   n, l de pyridine   et de 30 mi d'anhydride acétique. Après évaporation, on ob- tient le composé du titre ; il fond à   72-74'après   cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthy- le et d'hexane. 



  B. A une solution de 50 g de   N-[4-éthoxy-  
3- (3-mercaptopropyl)phényl)phényl]acétamide(préparéà l'exemple 2) dans 500 ml de pyridine, on ajoute
500 ml d'anhydride acétique. Après avoir agité pendant la nuit, on évapore le mélange dans un évaporateur rotatif, ce qui donne le composé du titre légèrement impur. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec de l'acétate d'é- thyle, ce qui donne le composé du titre, une frac- tion mixte et un sous-produit. 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 



   Le sous-produit est identique au produit de départ de l'exemple C, à savoir le   N-[4-éthoxy-3-     (prop-2-ényl)     phêr. yl] acétamide,   qui, par extraction, peut être utilisé à l'état brut pour les réactions ultérieures, par exemple comme décrit à l'exemple C. 



   Le composé du titre recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane fond à 62-64 . Par recris- tallisation lente dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre qui fond à 72-   740 comme   sous A ci-dessus. 



   Exemples 8 à 14 [procédé b)]
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 7A ou   7B,   ou en utilisant le chlorure d'acyle approprié à la place de l'anhydride d'acide, on peut préparer les composés de formule I suivants dans lesquels les substituants sont ceux du produit de départ, à l'exception de R3 qui a la signification indiquée dans le tableau suivant. 
 EMI20.1 
 



  Exemple Ex. de préparation de No. de départ R3 fusion 8 9 CO (i-C3H7) 82-830 10 11 2 COCeHs 96-980 12 1, 2 CS-OC2H5 . 



  13 1, O N 1 H 14 6 COCH3 56-53  

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
Exemple 15 N- [4-hydroxy-3-(3-mercaptopropyl)phényl]acétamide(procédéd2)
A une solution de 6,0 g de   N-[4-méthoxy-   3- (3-mercaptopropyl)phényl]acétamide(préparéàl'exemple 3) dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute   à -6007,   56 ml de tribromure de bore. On réchauffe le mélange à la température ambiante, on l'agite pendant la nuit, on l'évapore, on ajoute 120 ml d'éthanol et on le chauffe au reflux pendant 2 heures. On évapore   l'éthanol   on reprend l'huile résultante dans de l'acé-   tate d'éthyle   et on lave avec une solution de bicarbonate de sodium.

   Après évaporation de la phase organique, le produit est isolé par chromatographie sur gel de silice et recristallisé dans un mélange d'acétate   d'éthy-   
 EMI21.1 
 le et d'êther. fond à 74-77 . 



  Exemple 16 
On dissout 70 9 de   N-[4-éthoxy-3- (3-mercapto-   propyl) phényl]acétamide (préparé par exemple selon l'exemple 1) dans 350 ml d'éthanol et 350 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au reflux pendant 3 heures. Le solvant est évaporé et le composé du titre peut être recristallisé sous forme de chlorhydrate dans un mélange d'éthanol et d'éther ; F = 137-1390. 



   Exemple 17 
 EMI21.2 
 Dimere S-S de la N-[4-éthoxy-3- amine - - 
On dissout 60 9 de N- [4-éthoxy-3- (3-mercaptopropyl)   phényl]amine (préparée   par exemple à partir du sel de l'exemple   i6)   dans 500 ml de méthanol on ajoute 300 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le mélange pendant 48 heures       la température ambiante dans un ballon dont le col est maintenu ouvert. Après addition d'eau, on ex- 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 trait le mélange à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique et on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile brune. 
 EMI22.1 
 



  Exemples 18 à 20 [procédé . J, - - 
Les dimères suivants de formule I peuvent également être préparés par un procédé analogue à celui décrit 
 EMI22.2 
 à l'exemple 
17 ou comme sous-produits des procédésdécrits aux exemples 1 et 2. Dans le tableau suivant, R3 signifie un groupe de formule (a) tel que défini   précédemment   et R, R', R2 et A ont les significations données dans le tableau suivant. 



   TABLEAU 
 EMI22.3 
 
<tb> 
<tb> Ex. <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> A <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> 18 <SEP> H <SEP> COCH3 <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)3 <SEP> 112-114 
<tb> 19 <SEP> H <SEP> CO(n-C3H7) <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)3 <SEP> 96-98 
<tb> 20 <SEP> H <SEP> CO(t-C4H9) <SEP> C2H5 <SEP> (CH2)3 <SEP> 136-137 
<tb> 
 
 EMI22.4 
 Exemple 21 Dimère S-S du N- L [4"êtpivalamide[procédéd5)]
A une solution de 2,5 g du dimère S-S de la N- [4-éthoxy-3-(3-mercaptopropyl)phényl]amine(préparéeà l'exemple 17) dans un mélange de 60 ml de choroforme et de 10 mi de pyridine, on ajoute 6, 1 ml d'anhydride pivatique dans 10 ml de chloroforme.

   On agite le mélange pendans 3 heures       la température ambiante, on   l'évapore,   

 <Desc/Clms Page number 23> 

 on reprend le résidu d'évaporation dans de l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène. Après évaporation de la phase organique, on recristallise le composé du titre dans un mélange d'éther et d'hexane ; F = 136- 
 EMI23.1 
 0 137 . Le produit est le même que celui de l'exemple 
Exemples 22 à 26 [procédé d5)]
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 21, on peut préparer les composés suivants dans lesquels les substituants sont ceux du produit de départ, à l'exception de R'qui a la signification donnée dans le tableau suivant. 
 EMI23.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Ex. <SEP> de <SEP> prepa- <SEP> Egalement <SEP> Point <SEP> de
<tb> Exemple <SEP> ration <SEP> du <SEP> pro- <SEP> R' <SEP> préparé <SEP> à <SEP> fusion
<tb> No. <SEP> duit <SEP> de <SEP> départ <SEP> l'exemple
<tb> 22 <SEP> 17 <SEP> CDCfi3 <SEP> Ex. <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> (dimère) <SEP> 112-114 
<tb> 23 <SEP> 17 <SEP> CO(n-C3H7) <SEP> Ex. <SEP> 19 <SEP> (dimère) <SEP> 96-98 
<tb> 24 <SEP> 6 <SEP> CC <SEP> (t-C & hg) <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> 1 <SEP> 7-118  <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 16 <SEP> COCH3 <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> 70- <SEP> 72' <SEP> 
<tb> 26 <SEP> 16 <SEP> CO <SEP> (n-C3H7) <SEP> Exemple <SEP> 6 <SEP> huile*
<tb> 
 * Ce composé peut être utilisé dans le procédé de l'exemple 19 sans isolement et purification préalables. 



   Exemple 27 
 EMI23.3 
 Préparation du    N- [4-éthoxy-3- (3-mercaptopropyl) phény1]-pivalamide à   partir de son dimère [procédé   d)]  
On dissout à-70  2, 25 g du dimère S-S préparé à l'exemple 21 dans 200 ml d'ammoniac liquide et 130 ml de tétrahydrofuranne. On 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 plonge un morceau de sodium dans le mélange jusqu'à ce qu'il se développe une couleur bleue, puis on ajoute 3   g   de chlorure d'ammonium et on évapore les solvants. 



  On reprend le mélange r%actionnel dans de   l'eau   et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après évaporation de la phase organique, on isole le composé du titre par chromatographie sur gel de silice ; F = 116- 
 EMI24.1 
 1170. 



  117 
Exemples 28 à 29 (Procédé d3)
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 27, on peut également préparer les composés suivants. 
 EMI24.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Exemple <SEP> Produit <SEP> de <SEP> départ <SEP> Composé <SEP> du <SEP> titre
<tb> No. <SEP> No. <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> comme <SEP> pour
<tb> 1'exemple
<tb> 28 <SEP> 22 <SEP> 1,2
<tb> 29 <SEP> 23 <SEP> 6
<tb> 
 Exemple 30 
 EMI24.3 
 N-[4-éthcxy-3- ine (Procédé dl1) A une suspension de 4, 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 200 ml de tétrahydrofuranne on ajoute     -50   une solution de 3, 08 ml d'acide sulfurique à 100 % dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On agite ce mélange   à -50 pendant   30 mn. Dans l'intervalle on ajoute à 00 une solution de 10 g de N-[4-éthoxy-3-(3-mercaptopropyl]phényl]acétamide   (exemples 1,   2,25, ou 28) dans 200 ml de   tétrahydrofuranne.   

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 



  On laisse réagir pendant 2 heures à la température ambiante, on verse le mélange sur de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. 



  Après évaporation de la phase organique, on chromatographie l'huile résultante sur gel de silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (3 : 1) comme éluant. On peut isoler le produit sous forme de naphtalène-1, 5-disulfonat et le recristalliser dans un mélange de méthanol et d'éther F = 145-149  Les l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés et leurs dimères S-S selon l'invention, en particulier tes de formule 1 et leurs esters, ainsi leurs sels d'addition d'acides pharraceutiquement acceptables, se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, ils exercent une action analgésique, comme il ressort, par exemple, de A) l'essai de douleur de l'arthrite chez le sur la méthode de A. W. Pircio et coll., décrite dans Eur.

   J. Pharmacol., 31, 207-215 (1975) administration par voie orale à des doses comprises entre 5 et 200 mg/kg et B) de l'essai de Randall-Selitto sur la patte arrière inflammée du rat, décrit dans Arch. Int. Pharmacodyn. 



  61, 409-419 (1957), après administration par voie orale à des doses comprises entre 40 et 200 mg/kg. 



  Les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents ques par exemple pour traitement de la douleur. Pour cette 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 indication, ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 50 et 300 mg, administrée avantageusement sous forme de doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à libération retardée. Les doses unitaires appropriées, par exemple pour l'administration par voie orale, contiennent entre environ 12 5 et environ 150 mg de substance active sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 



   Les composés de   11 invention possèdent   aussi des propriétés antipyrétiques comme il ressort, par exemple, de l'essai de E. 1. Takesue et coll. décrit dans Arch. Intern. Pharmacodyn. 221,122-131, (1976). 



   L'invention concerne donc   les 1-ami no-     4-oxy-3-mercapto-a1kyl (à chaîne linéaire)   benzènes, leurs   dér-ivés S-acylés   et leurs dimères S-S, en particulier les composés de formule l et leurs esters, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents analgésiques. 



   L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un   1-amino-4-oxy-3-mercapto   a1ky1 (à chaîne linéaire) benzène, ou son dérivé S-acyle ou son dimère S-S, en particulier un composé de formule I ou son ester, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 



   En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés.

Claims (17)

  1. REVENDICATIONS 1) les l-amino-4-oxy-3-mercapto-aìkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés et leurs dimères S-S.
  2. 2) Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I EMI28.1 dans laquelle EMI28.2 R, R'et signifient chacun, indépendamment les uns des 2 autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, R'pouvant également signifier un groupe-CORi où R-j signifiel'hydrogèneouungroupealkyleenC1-C6, A signifie un radical alkylène à chaîne droite contenant jusqu'à 5 atomes de carbone, et R3 signifie l'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe de formule (a) EMI28.3 dans laquelle R, R', R2 et A sont tels que définis cidessus et sont identiques ou différents de R, R', R2 et A tels que définis pour la formule I, et les esters de ces composés.
  3. 3) Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule IA <Desc/Clms Page number 29> EMI29.1 dans laquelle R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, EMI29.2 R2 signifie ou un groupe alkyle en Cl-C6, et R3 signifie l'hydrogène ou un groupe R4CO-oÙ R4 signifie un groupe alkyle en Cl-C6.
  4. 4) Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est CH3, R est C2H5 et R3 est CH3CO.
  5. 5) Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que EMI29.3 R1 est C, et R3 est H, ou bien RRi est CH3, RI est CH3 et R3 est H, ou bien R1 est CH3, R2 est CH3 et R3 est CH3CO.
  6. 6) Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est tert-C4Hg ou n-C3H7, R2 est C2H5 et R3 est H.
  7. 7) Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle EMI29.4 R'est R est H, R2 est CHs, est (chez et 2 R3 est H, R'est CH3CO, R est H, R2 est CHg, A est (-CH2) 3 et EMI29.5 R est (i-C3H7) CO-, (t-C4H9) -CO-, CHO-CS-ou t, 2H 50-CS-ou C, < Sl CoH Pl EMI29.6 R'est HCO-, R est H, R2 est CH, A est (CH2) 3 et R3 est CH3CO-, <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1 R'est R est H, R2 est H, A est (CH2) 3 et R3 est H, R'est H, A est (CH2) et R3 est H, est H, R'est Hs, R est H, R2 est C2Hs, A est (CH2) 3 et R3 est H, et les dimères S-S des composés de formule I, dans laquelle R'est R est H, R2 est CH, est (CH2) 3 et R3 est H, R'est A est (Ci12) 3 et R3 est H, R'est CO-, R est H, R2 est CH, A est (CH2) 2 et R3 est H, R'est Hs, ) 3 et R3 est H.
  8. 8) Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides.
  9. 9) Procédé de préparation des composés specifiés à 1a et leurs d'acides, caractérisés en ce que a) on hydrolyse un l-amino-4-oxy (autre qu'un l-amino-4-acyloxy benzène) substitué en position 3 du noyau benzénique par un groupe R3'-thio-alkyle linéaire) où R31 la formule (b) - Il x X dans laquelle X signifie = S et Z signifie-OR, est un groupe alkyle en Cl--C4, ou bien X signifie = NH et Z signifie-NH, pour préparer un 1-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl chaîne <Desc/Clms Page number 31> CH3CO-,linéaire) benzène (autre qu'un 1-amino-4-acy1oxy- 3-mercapto-a1kyl (à chaîne linéaire) benzène), et/ou b) on acyle un groupe hydroxy libre et/ou un groupe mercapto libre dans un l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl- (à chaîne linéaire) benzène ou son dérivé S-acylé ou son dimère S-S,
    pour préparer un dérivé S-acyle d'un EMI31.1 l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl ou un 1-amino-4-acyloxy-3-mercapto-alkyl chaîne (à chaîne linéaire) benzènelinéaire) benzène ou son dérivé S-acylé ou son dimère S-S, et/ou c) on soumet un 1-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzène à une diérisaticn $-5, pour obtenir le dimère S-S correspondant, d) et ensuite, si on le désire, on transforme les l-amino- 4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérives S-acylés ou leurs dimères S-S-ainsi ob- tenus en un autre composé de l'invention, et on récupère les 1-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acyles ou leurs dimères S-S ainsi obtenus,
    sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
  10. 10) Procédé de préparation des composés de formule 1 et de leurs esters, spécifiés à la revendication 2, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que EMI31.2 a) on hydrolyse un composé de formule II 1 EMI31.3 <Desc/Clms Page number 32> dans laquelle R, R', R2, A, X et Z ont les significations données à la revendication 2, pour préparer un composé de formule 1 dans laquelle R3 signifie hydrogène, et/ou b) on acyle un composé de formule 1 dans laquelle R2 et/ou R3 signifient l'hydrogène, pour préparer son ester ou un composé de formule 1 dans laquelle R3 signifie acyle, et/ou c) on soumet un composé de formule I dans laquelle R3 signifie l'hydrogène à une dimérisation S-S,
    pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R3 est un groupe de formule (a) tel que défini à la revendication 2, d) et ensuite, si on le désire, on transforme un composé de formule 1 ainsi obtenu en un autre composé de formule 1, et on récupère le composé de formule I ou son ester ainsi obtenu, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
  11. 11) Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la transformation d'un composé de formule 1 en un autre composé de formule I selon le procédé d), comprend dl) la désacylation d'un composé de formule I, ou de son ester EMI32.1 dans laquelle R'signifie un groupe-COR] et/ou R3 signifie acyle, obtenir un composé de formule ou son ester pourgène, et/ou d2) la scission de la liaison éther dans un composé de formule 1 dans laquelle R2 signifie un groupe alkyle en Cl-C6, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R2 signifie l'hydrogène, et/ou d3) la scission du groupe S-S dans un composé de formule I, ou son ester, dans laquelle R3 est un groupe de formule (a),
    pour obtenir un composé de formule I, ou son ester, dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, et/ou <Desc/Clms Page number 33> d4) la réduction d'un composé de formule 1 dans laquelle R'signifie un groupe pour produire un compose de formule I dans laquelle R'signifie un groupe alkyle en CI-C6, et/ou d5) la N-alkylation ou la N-acylation d'un composé de formule I dans laquelle R et/ou R'signifient l'hydro- gène, pour obtenir un composé de formule I, ou son ester, dans laquelle R et/ou R'signifient un groupe alkyle en C-j-C ou dans laquelle R'signifie un groupe - COR1.
  12. 12) Les 1-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés et leurs dimères S-S, tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation en tant que médicaments.
  13. 13) Les l-amino-4-oxy-3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzènes, leurs dérivés S-acylés et leurs dimères 5-5, tels que spécifiés a l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation en tant qu'agents analgésiques.
  14. 14) Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un l-amino-4-oxy- 3-mercapto-alkyl (à chaîne linéaire) benzène, ou son dérivé S-acyle ou son dimère S-S, tel que spécifié EMI33.1 à l'une des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.
  15. 15) Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient un l-amino-4-oxy-3-mercapto- alkyl (à chaîne linéaire) benzène, ou son dérivé S-acylé <Desc/Clms Page number 34> ou son dimère S-S, tel que spécifie a l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des diluants ou véhicules acceptables au point de vue pharmaceutique.
  16. 16) Un composé de formule II EMI34.1 dans laquelle R, R', R2 et A ont les significations données à la revendication 2 et soit X signifie = S et Z signifie -OR5, où RS est un groupe alkyle en C1-C4, soit X signifie = NH et Z signifie-NH.
  17. 17) Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.
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