CH646967A5

CH646967A5 - Composes de pyranone et compositions pharmaceutiques les comprenant.

Info

Publication number: CH646967A5
Application number: CH258980A
Authority: CH
Inventors: Barry Peter Clark; William James Ross; Alec Todd
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1979-04-05
Filing date: 1980-04-02
Publication date: 1984-12-28
Also published as: AU5703180A; ZA801977B; PH14895A; ES8104268A1; ES490122A0; ATA181880A; GB2123814B; AT368499B; GB2047697A; PT71050A; FR2453168A1; RO81048B; AU535315B2; FI801020A; IE49581B1; CS214826B2; YU92080A; DE3012597A1; US4364956A; GR67760B

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés de pyran-one, ainsi que leur utilisation comme produits pharmaceutiques. Certains composés de pyran-4-one ont déjà été décrits dans la lit-

3

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térature et, par exemple, des composés de ce type général sont décrits dans «Annalen», 453,148 (1927), «J. Chem. Soc.», 3663 (1956), «Arch. Pharm.», 308, 489 (1975), «Angew. Chem. Internat. Edit.», 4, 527 (1965) et dans «J. Org. Chem.», 28, 2266 (1963) et 30, 4263 (1965). Toutefois, les propriétés pharmaceutiques de ces composés n'ont pas été étudiées et, en aucun cas, il n'est fait mention de leur activité biologique utile.

A présent, la titulaire a trouvé de nouveaux composés de pyran-4-one d'une structure chimique totalement différente, ces composés étant utiles comme produits pharmaceutiques, en particulier pour le traitement d'états d'hypersensibilité immédiate.

L'invention englobe un composé de formule I O

(I)

R

dans laquelle R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou un groupe 5-tétrazolylaminocarbonyle où 20 R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone; R3 représente un groupe de formule

R6-(Z)m-

où m représente 0 ou 1, Z représente O, S, SO, S02 ou CO et R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes cycloalkyle 30 contenant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy, nitro, alkylthio dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, alkyl-sulfonyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de 35

carbone, amino et NHR7 où R7 représente un groupe acyle contenant 2 à 6 atomes de carbone, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, de même que les sels de ce composé.

Lorsqu'il est fait référence aux groupes alkyle de 1 à 6 atomes de <to carbone des groupes acyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, il est entendu que l'on englobe à la fois les groupes à chaîne droite et à chaîne ramifiée, par exemple le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe i-propyle, le groupe n-butyle, le groupe s-butyle, le groupe t-butyle, le groupe n-pentyle et le groupe n- « hexyle, les groupes de loin préférés étant le groupe méthyle et le groupe éthyle, ainsi que les groupes acyle correspondants qui en dérivent. Lorsque R1 représente COOR5 et que R5 représente un groupe alkyle, il est entendu que les groupes alkyle substitués sont également envisagés et doivent être considérés comme des équiva- 50 lents, compte tenu du fait qu'il suffit très souvent de fixer un groupe ester qui se clive aisément pour donner l'acide libre; parmi ces groupes alkyle substitués, il y a, par exemple, le groupe acétoxy-méthyle, le groupe méthylthiométhyle, le groupe méthylsulfinyl-méthyle et le groupe méthylsulfonylméthyle. 55

L'expression atome d'halogène désigne un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, en particulier l'atome de chlore ou l'atome de brome.

Lorsqu'il est fait référence au groupe phényle substitué, il peut y avoir un ou plusieurs substituants sur le noyau, par exemple les substituants occupant les positions 1 à 3, mais, de préférence, un seul substituant. Un groupe cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone est, de préférence, le groupe cyclopropyle ou le groupe cyclohexyle et, lorsque le substituant est un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylthio dont le groupe alkyle 65 contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylsulfinyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkyl-sulfonyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peut être l'un ou l'autre de ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemple, de préférence le groupe méthyle ou le groupe éthyle. De préférence, un groupe de formule NHR7 est le groupe acétamido.

Les formules générales indiquées ci-dessus englobent les sels des composés, par exemple ceux dans lesquels R1 est un groupe COOH ou un groupe 5-tétrazolyle, ou encore les composés dans lesquels des groupes acides ou basiques sont reliés au substituant R6. De préférence, les sels d'addition d'acide sont les sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés tels que ceux obtenus avec des acides inorganiques, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfuri-que ou l'acide phosphorique, ou encore avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple l'acide gly-colique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumari-que, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicy-lique, l'acide o-acétoxybenzoïque, l'acide nicotinique ou l'acide iso-nicotinique, ou encore avec des acides sulfoniques organiques, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide 2-hydroxyêihanesulfonique, l'acide toluène-p-sulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfonique. De préférence, les sels de composés acides sont des sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de bases minérales appropriées telles que les hydroxydes de métaux alcalins, en particulier les sels de potassium ou de sodium, ou d'hydr-oxydes de métaux alcalino-terreux, en particulier les sels de calcium, ou encore de bases organiques telles que les aminés. Indépendamment des sels pharmaceutiquement acceptables, on envisage également d'autres sels tels que, par exemple, ceux obtenus avec l'acide picrique ou l'acide oxalique; ils peuvent servir de produits intermédiaires lors de la purification des composés ou, par exemple, lors de la préparation d'autres sels pharmaceutiquement acceptables ou encore ils sont utiles à des fins d'identification, de caractérisation ou de purification.

Dans la formule I ci-dessus, certains groupes préférés sont ceux comportant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:

a) R1 représente COOR5, CONHR5 ou un groupe 5-tétrazolyle,

b) R1 représente COOR5 où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone,

c) R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène,

d) R3 répond à la formule

R6-(Z)m-

où m représente 0 ou 1 et Z représente O ou CO,

e) R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe méthoxy, le groupe benzyloxy et le groupe hydroxy, et f) R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone.

Un groupe préféré de composés comprend ceux répondant à la formule

O

(II)

(r8)2n rz h0\ 5 coor dans laquelle R1 représente COOR5 ou CONHR5 où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, tandis que R3 représente un groupe de formule R6—(Z)m— où m représente 0 ou 1, Z représente O, S ou CO et R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxy, ou encore les sels de ces composés.

Un autre groupe préféré est celui comprenant des composés répondant à la formule II dans laquelle R3 est un groupe de formule R6—(Z)m— où m représente 0 ou 1, Z représente O ou CO et R6

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4

représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxy.

La présente invention englobe également un procédé de préparation d'un composé de formule I consistant à faire réagir un composé de formule

0

(III)

roborates de trialkyloxonium de formule (R9)3OBF4, cette alkyla-tion étant suivie du traitement des complexes obtenus avec des al-coxydes de métaux alcalins.

La deuxième méthode pour la préparation des composés de formule IV consiste à acyler un composé de formule VII

30

o y r- ho \ s (r8)2n coor dans laquelle R8 représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou (R8)2N représente un noyau hétérocyclique saturé tel qu'un noyau morpholino, un noyau pipéridino ou un noyau pyrroli-dino, avec un acide, pour procéder ensuite éventuellement à une transformation du groupe COOR5 en un autre substituant R1 ou à l'introduction d'un ou plusieurs substituants dans le groupe R6. On peut effectuer la réaction dans des conditions non aqueuses, de préférence en utilisant un acide minéral tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, à une température allant de 0 à 100° C, plus particulièrement de 10 à 50° C.

Lorsqu'on désire préparer un composé de formule I dans laquelle R4 est un atome d'halogène, on peut faire réagir un composé de formule III dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogène, provoquant ainsi la libération d'un halogénure d'hydrogène avec cyclisation pour former le produit halogéné final de formule I.

Les composés de formule III sont avantageusement formés, sans isolation, en faisant réagir un composé de formule IV

(r8)2N\ f* m

C — C - C

1 / \ A 35

R ^ CH2R

dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec un Oxalate de dialk-yle de formule (COOR5)2 en présence d'une base. On peut ensuite 40 acidifier le produit de cette réaction et effectuer une cyclisation sans isoler un produit intermédiaire de formule III. Les composés de formule IV sont, pour la plupart, nouveaux et font partie de la présente invention. Cependant des composés correspondant à cette formule générale et dans lesquels R3 représente un groupe de 45

formule R6—(Z)m—, où m est 0, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4065290. En conséquence, ces derniers composés sont exclus de la définition donnée dans les revendications 10 et 12.

De préférence, la réaction d'un Oxalate de dialkyle avec un so composé de formule IV est effectuée dans un solvant organique tel qu'un solvant alcoolique ou éthéré, par exemple l'éthanol, l'éther ou le diméthoxyéthane, de préférence à une température allant de 0 à 100°C. Cette réaction nécessite la présence d'une base telle qu'un alcoxyde d'un métal alcalin. 55

On peut aisément obtenir le produit intermédiaire de formule IV par deux méthodes différentes. Dans la première méthode, on fait réagir une cétone de formule V

R3-CH=CR2N(R8)2

(VII)

R3-CH2-CO-CH2-R4 (V) 60

avec un dialkylamidodialkylacétal de formule VI

(R8)2N-C(R2)(OR')2 (VI)

dans laquelle R9 représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, on effectue la réaction à une température 65 comprise dans l'intervalle allant de 0 à 100°C. On prépare les amidoacétals de formule VI par des procédés connus tels que l'alky-lation d'amides de formule R2CON(R8)2, par exemple avec des fluo-

dans des conditions spécifiques aux réactions d'acylation, par exemple à une température allant de 0 à 150°C. Des agents d'acylation appropriés répondent à la formule R4CH2COX dans laquelle X représente un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, ou à la formule (R4CH2C0)20. On peut préparer les énamines VII en faisant réagir l'acétaldéhyde approprié avec une dialkylamine en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium.

On comprendra que des composés préparés par le procédé ci-dessus et dans lesquels R1 représente COOR5, où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, peuvent être aisément transformés en composés comportant d'autres substituants R1, par exemple comme décrit ci-après.

Des composés dans lesquels R1 représente COOR5, R5 représentant un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, peuvent être transformés en acides libres correspondants, dans lesquels R1 représente COOH, par hydrolyse en présence d'un acide tel qu'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou par réaction avec un trihalogénure de bore dans un solvant inerte, avec de l'iodure de lithium dans du diméthylformamide ou avec de l'iodure de sodium dans un mélange de mêthyléthylcétone et de pyridine. Ces procédés sont bien connus dans la technique. En revanche, on peut préparer des composés, dans lesquels R1 représente COOR5, Rs représentant un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, à partir de l'acide libre, par estérification du groupe carboxy libre avec l'alcool approprié ou par traitement avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base. Bien entendu, on peut préparer des sels de l'acide libre simplement par réaction avec un alcali.

On peut préparer des composés, dans lesquels R1 représente CONHR5, en faisant réagir un composé, dans lequel R1 représente COOR5, R5 représentant un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec de l'ammoniac ou avec l'amine appropriée de formule R5NH2 ou on peut les préparer en faisant réagir de l'ammoniac ou une amine de formule RSNH2 avec le chlorure d'acyle approprié qui, à son tour, peut provenir du dérivé carboxy libre par réaction du chlorure de thionyle. Ces réactions sont bien connues dans la technique.

On peut préparer des composés, dans lesquels R1 représente CN, par déshydratation des amides dans lesquels R1 représente CONH2, un agent déshydratant approprié étant, par exemple, un mélange de triphénylphosphine et de tétrachlorure de carbone.

On peut préparer des composés, dans lesquels R1 représente un groupe 5-tétrazolyle, en faisant réagir le dérivé cyano préparé comme décrit ci-dessus, par exemple avec de l'azide de sodium et du chlorure d'ammonium dans du diméthylformamide. On peut préparer des sels à partir des dérivés 5-tétrazolyle par addition d'une base conformément aux techniques classiques.

On comprendra également que de nombreux composés de formule I peuvent être transformés en d'autres composés par introduction de groupes dans le noyau R6, en recourant à des réactions chimiques simples et bien connues. Lorsqu'on désire avoir un substituant nitro dans le groupe R6, le composé non substitué peut être soumis à une nitration avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique concentrés par le procédé classique. Le composé nitro peut être ensuite transformé en d'autres substituants tels que des substituants amino ou acylamino. Le composé amino peut être soumis à une diazotation et le sel de diazonium obtenu peut être transformé en différents autres produits, par exemple par décomposition dans un alcool pour donner le composé correspondant substitué par un groupe alcoxy, ou par réaction avec un halogénure cuivreux pour obtenir le composé correspondant substitué par un atome d'halogène. On peut préparer des composés substitués par un

5

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groupe hydroxy à partir des composés méthoxy correspondants par clivage, par exemple avec du tribromure de bore. On peut préparer des dérivés aryliques substitués par des groupes alkylsulfonyle et alkylsulfinyle par oxydation du composé alkylthio correspondant, par réaction avec l'acide m-chloroperoxybenzoïque. De même, lorsque dans la formule I, Z représente SO ou S02, on peut préparer les composés par oxydation des thiocomposés analogues.

L'invention englobe également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

Suivant une autre caractéristique, l'invention englobe un composé de formule I en tant qu'agent pharmaceutique, plus particulièrement pour le traitement des états d'hypersensibilité immédiate.

Il a été indiqué que les pyranones répondant à la formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, étaient utiles pour le traitement prophylactique et thérapeutique de maladies dues à l'hypersensibilité immédiate, notamment l'asthme, de même que pour soulager l'état asthmatique. Ces pyranones et leurs sels ont également une faible toxicité.

Cette activité a été démontrée chez des cobayes en pratiquant l'essai sur poumons de cobayes hachés décrit par Mongar et Schild dans «Journal of Physiology» (Londres), 131,207 (1956) ou par Brocklehurst dans «Journal of Physiology» (Londres), 151, 416 (1960) ou encore l'essai de Herxheimer décrit dans «Journal of Physiology» (Londres), 117, 251 (1952). Par exemple des composés ont inhibé, à raison de plus de 15%, la libération du médiateur dans l'essai sur poumons de cobayes hachés. Dans l'essai de Herxheimer, qui est fondé sur un spasme bronchique allergique provoqué chez les cobayes et ressemblant étroitement à une attaque d'asthme chez l'homme, certains composés ont exercé une activité à des doses allant de 25 à 200 mg/kg.

Les composés peuvent être administrés de diverses manières encore que, selon une caractéristique particulière, ils soient administrés efficacement par voie orale. C'est ainsi que ces composés peuvent être administrés par voies orale, rectale, topique et parenté-raie, par exemple par injection en les utilisant habituellement sous la forme d'une composition pharmaceutique. Ces compositions sont préparées de façon bien connue dans la technique pharmaceutique et elles comprennent normalement au moins un composé ou un sel actif suivant l'invention, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou pour ce sel. Lors de la préparation des compositions de la présente invention, on mélange habituellement l'ingrédient actif avec un support, on le dilue au moyen d'un support ou on l'enferme dans un support qui peut être sous la forme d'une capsule, d'un sachet, d'un papier ou d'un autre récipient. Lorsque le support fait office de diluant, il peut être une matière solide, semi-solide ou liquide agissant comme véhicule, excipient ou milieu pour l'ingrédient actif. Dès lors, la composition peut être sous la forme de comprimés, de pastilles, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols (sous la forme d'un solide ou dans un milieu liquide), d'onguents contenant, par exemple, jusqu'à 10% en poids du composé actif, de capsules de gélatine molle et de gélatine dure (gélules), de suppositoires, de suspensions pour injection et de poudres à conditionnement stérile.

Parmi certains supports appropriés, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthylcellulose, l'hydroxybenzo-ate de méthyle, l'hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale. De façon bien connue dans la technique, les compositions de l'invention peuvent être formulées de façon à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée de l'ingrédient actif après administration au patient.

De préférence, les compositions sont formulées en un dosage unitaire, chaque dosage contenant 5 à 500 mg, plus souvent 25 à 200 mg de l'ingrédient actif. L'expression forme de dosage unitaire désigne des unités physiquement distinctes appropriées comme dosages unitaires pour l'homme et l'animal, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée de façon à produire l'effet thérapeutique souhaité, et ce en association avec le support pharmaceutique requis.

Les composés actifs sont efficaces dans une large gamme de dosages; par exemple des dosages quotidiens se situent normalement dans l'intervalle allant de 0,5 à 300 mg/kg tandis que, pour le traitement de l'être humain adulte, on adopte plus couramment des dosages se situant dans l'intervalle allant de 5 à 100 mg/kg. Toutefois, il est entendu que la quantité du composé réellement administré sera déterminée par un médecin qui tiendra compte des circonstances auxquelles il a affaire, notamment l'état à traiter, le choix du composé à administrer et le mode d'administration choisi; en conséquence, il est entendu que les intervalles de dosages mentionnés ci-dessus ne limitent nullement le cadre de l'invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :

4-Diméthylamino-3-phényl-3-butén-2-one

Pendant 1 lA h, dans un appareil de distillation, on chauffe, dans un bain d'huile, à 95-100°C, un mélange agité de 26,8 ml de benzyl-méthylcétone et de 30 ml de diméthylformamidediméthylacétal. Le méthanol se sépare lentement par distillation. On élimine les produits volatils résiduels sous vide et on cristallise l'huile obtenue dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60° C pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 66° C.

Exemples 2 à 15:

On prépare les composés repris dans la liste ci-après par des procédés analogues à celui décrit à l'exemple 1.

Exemple

Z

R

Point de fusion (°C)

2

4-C1

81

3

—

2-CH30

49-52

4

—

4-CH3

huile

5

O

H

99-101

6

0

4-C1

113-115

7

o

4-CH3

91-93

8

0

4-CHjO

112-114

9

o

2-CH3O

. . 142

10

S

H

74-76

11

S

4-C1

98-100

12

S

4-CH3O

74-76

13

so2

4-CH3

123-124

14

co

4-C1

122

15

co

4-CH3O

126

Exemple 16:

4-Dimêthylamino-3- (4-mêthoxyphênyl) -3-butèn-2-one

Pendant 30 min, on chauffe, dans un bain d'huile à 95-100° C, un mélange agité de 8,2 g de l-(4-méthoxyphényl)-2-propanone et de 9,5 ml de diméthylformamidediéthylacétal. On élimine la matière volatile sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60° C pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 56-58° C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646 967

6

Exemple 17:

4-Oxo-5-phènyl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute une solution de 30,3 g de 4-diméthylamino-3-phényl-3-butén-2-one et de 43,5 ml d'oxalate de diéthyle dans 75 ml d'étha-nol à une solution agitée d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 5,5 g de sodium dans 150 ml d'éthanol. On chauffe le mélange agité à reflux pendant 1 h, on le refroidit à 20-25° C et on l'acidifie par addition de 150 ml d'acide chlorhydrique 5N. On agite le mélange pendant 1 h supplémentaire, puis on le refroidit à 5e C et on le dilue avec 300 ml d'eau. On recristallise le produit solide sous rubrique dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 110-112°C).

Exemples 18 à 26:

On prépare les composés repris dans la liste ci-après par des procédés analogues à celui décrit à l'exemple 17.

Exemple

Z

R

Point de fusion (°C)

18

2-CH3O

69-71

19

4-CH3

101-102

20

O

H

91-93

21

0

4-C1

127-129

22

o

4-CH3

77-79

23

s

4-C1

91-92

24

so2

4-CH3

151-153

25

co

4-C1

108-109

26

co

4-CH3O

81-84

Exemple 27:

4-Diéthylamino-3-phênyl-3-butén-2-one

Pendant 1 h, on chauffe à reflux une solution de 1,75 g de diéth-ylstyrylamine dans 5 ml d'anhydride acétique, puis on la distille sous vide (0,02 mm) dans un appareil à boules (four: 150°C). On cristallise le produit dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60° C à basse température pour obtenir le produit sous rubrique sous forme de cristaux fondant à peu près à la température ambiante.

On fait réagir ce composé avec de 1'Oxalate de diéthyle par le procédé décrit à l'exemple 17 et on obtient un produit (à savoir le 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle) identique à celui de l'exemple 17.

Exemple 28:

Acide 4-oxo-5-phênyl-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 1 !4 h, on chauffe, au bain de vapeur, 4,9 g de 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle avec 12 ml d'acide chlorhydrique concentré. On refroidit le mélange et on recristallise le produit solide sous rubrique dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diméthylformamide (point de fusion: 225-227°C avec décomposition).

Exemple 29:

Acide 5-(4-chlorophènylthio)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique Pendant 2 h, on chauffe à reflux une solution de 5 g de 5-(4-

chlorophénylthio)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml de dioxanne et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on évapore sous vide. On sèche le résidu solide et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80°C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 165-167°C (avec décomposition).

Exemple 30:

Acide 5- ( 4-méthylphênylsulfonyl) -4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 29 (point de fusion: 210°C avec décomposition).

Exemple 31:

Acide 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carb-oxylate d'éthyle (point de fusion: 121-123°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse par le procédé décrit à l'exemple 29 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 232-234°C (avec décomposition).

Exemple 32:

Acide 5- (2-méthoxyphênoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 5-(2-méthoxyphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion: 74-76°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse par le procédé décrit à l'exemple 29 pour obtenir l'acide sous rubrique d'un point de fusion de 202-203° C.

Exemple 33:

Acide 4-oxo-5-phénylthio-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 4-oxo-5-phénylthio-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion: 79-81°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse par le procédé décrit à l'exemple 29 pour obtenir l'acide sous rubrique d'un point de fusion de 178-181°C.

Exemple 34:

5-(4-Méthoxyphénylthio )-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate de propyle

On prépare le 5-(4-méthoxyphénylthio)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion: 90-92°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse en acide (point de fusion: 190-193°C) par le procédé décrit à l'exemple 29. Pendant 7 h, on chauffe à reflux une solution de 5,4 g de cet acide dans 50 ml de tétrachlorure de carbone, 2,9 ml de n-propanol et 2,7 ml de triéthylamine, on la refroidit, on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution de carbonate de sodium et, ensuite, on la sèche et l'évaporé. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 91-93°C.

Exemple 35:

N-méthyl-4-oxo-5-phënyl-4H-pyranne-2-carboxamide

Pendant 12 h, on chauffe à reflux une suspension agitée de 4,3 g d'acide 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique dans 50 ml de benzène sec et 10 ml de chlorure de thionyle. On dilue la solution claire avec 50 ml d'éther de pétrole 60-80° C et on la refroidit pour obtenir des cristaux du chlorure d'acide d'un point de fusion de 175°C.

On ajoute une solution de 0,338 g de méthylamine dans 4,5 ml de Pyridine sèche à une suspension agitée et refroidie de 2,5 g du chlorure d'acide dans 15 ml de pyridine sèche. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 h, puis on la refroidit et on la dilue avec 50 ml d'eau. On sèche le produit solide sous rubrique et on le recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80°C (point de fusion: 196-198°C).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

646 967

Exemples 36 et 37:

On prépare les composés repris dans la liste ci-après par des procédés analogues à celui décrit à l'exemple 35.

R

Exemple

R5 .

R

Point de fusion (°C)

36

37

ch3

n-C4H9

ch3o

H

182-184 157-160

Exemple 38:

4-Oxo-5-phênyl-N-(5-tètrazolyl)-4H-pyranne-2-carboxamide

Dans un piège à eau de Dean-Stark, on chauffe une suspension agitée de 0,9 g d'hydrate de 5-aminotétrazole dans 50 ml de benzène jusqu'à ce que l'eau ne distille plus. On refroidit le mélange et on le filtre, puis on dissout immédiatement le solide dans 20 ml de Pyridine sèche. A la solution agitée et refroidie de pyridine on ajoute, par portions, 2 g de chlorure d'acide 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique solide (préparé comme décrit à l'exemple 35). On agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante, on le refroidit et on le dilue avec 50 ml d'eau. On recristallise le produit solide sous rubrique dans du diméthylformamide (point de fusion: supérieur à 300° C).

Exemple 39:

N-butyl-4-oxo-5-phènoxy-4H-pyranne-2-carboxamide

Par le procédé décrit à l'exemple 29, on hydrolyse le 4-oxo-5-phénoxy-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle en acide (point de fusion: 204-206°C avec décomposition). Pendant 12 h, on chauffe à reflux une suspension agitée de 3,6 g de cet acide dans 40 ml de benzène sec et 7,7 ml de chlorure de thionyle, puis on évapore la solution claire obtenue sous vide. On dissout deux fois l'huile résiduelle dans du benzène sec et on l'évaporé à nouveau pour obtenir un chlorure d'acide brut que l'on fait réagir avec 1,5 ml de butyla-mine dans de la pyridine sèche par le procédé décrit à l'exemple 35; on obtient ainsi le produit sous rubrique d'un point de fusion de 149-151°C.

Exemple 40:

5-(4-Mêthoxyphênyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxamide

On ajoute 80 ml d'une solution ammoniacale concentrée froide (30%) à une suspension agitée de 12,4 g de 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 120 ml d'éthanol à une température de 5-10° C. On agite le mélange pendant 30 min supplémentaires à 0-5° C, puis on lave le produit solide sous rubrique avec de l'eau et on le sèche (point de fusion: 262-263°C avec décomposition).

Exemple 41:

5-(4-Méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbonitrile

Pendant 3 'A h, on agite, à la température ambiante, une suspension de 8 g de 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbox-amide et 17,1 g de triphénylphosphine dans 80 ml de tétrachlorure de carbone, 160 ml de chlorure de méthylène et 4,55 ml de triéthyl-amine. Tout en refroidissant, au mélange agité on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis on lave la couche de solvant avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé. On cristallise le résidu solide dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 165-167° C.

Exemple 42:

4-Oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carbonitrile

On ajoute 40 ml d'une solution ammoniacale concentrée à une suspension agitée de 4,8 g de 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml d'éthanol à 10-15°C. Ensuite, on agite le mélange pendant 30 min à 10-15° C, puis on recristallise le produit solide dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour obtenir le 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxamide d'un point de fusion de 245-248° C (avec décomposition).

Pendant 4 h, on agite, à la température ambiante, une suspension de 3,5 g de cet amide et de 8,54 g de triphénylphosphine dans 10 ml de tétrachlorure de carbone, 20 ml de chlorure de méthylène et 2,3 ml de triéthylamine. On ajoute 60 g de glace et 30 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis on ajoute du chloroforme en une quantité suffisante pour dissoudre toute la matière solide. On lave la couche de solvant avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé, puis on cristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80° C, puis dans de l'éthanol, pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 177-179°C.

Exemple 43:

5-Phënyl-2-têtrazol-5-yl-4H-pyran-4-one

Pendant 1 h, on agite, à la température ambiante, un mélange de 2 g de 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carbonitrile, de 1 g d'azide de sodium et de 0,8 g de chlorure d'ammonium dans 20 ml de diméthylformamide. On ajoute 20 g de glace et on acidifie la solution claire avec 20 ml d'acide chlorhydrique 2N pour obtenir un solide de couleur pâle que l'on recristallise dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 237-238° C (avec décomposition).

Exemple 44:

5-( 4-Méthoxyphényl)-2-tétrazol-5-yl-4H-pyran-4-one

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 43 (point de fusion: 242-245°C avec décomposition).

Exemple 45:

5-(2-Hydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte 3 ml de tribromure de bore à une solution agitée de 3,2 g de 5-(2-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de chlorure de méthylène à 5-10°C. On agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante, puis on le refroidit à 5°C et on le dilue prudemment avec 50 ml d'eau. On recristallise le produit solide sous rubrique dans de l'éthanol (point de fusion: 187-189°C).

Exemple 46:

5-(4-Hydroxyphênoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare le 5-(4-méthoxyphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carb-oxylate d'éthyle (point de fusion: 106-107°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on clive le groupe méthoxy par le procédé décrit à l'exemple 45 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 206-208° C.

Exemple 47:

5-(2-Hydroxyphénoxy) -4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare ce composé par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 45 (point de fusion: 111-113°C).

Exemple 48:

A cide 5-( 4-hydroxyphénoxy )-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On ajoute goutte à goutte 8,8 ml de tribromure de bore à une solution agitée de 4,35 g de 5-(4-méthoxyphénoxy)-4-oxo-4H-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646967

8

pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène en provoquant un reflux modéré. On chauffe la solution à reflux pendant 2 h supplémentaires, puis on la refroidit et on la dilue prudemment avec 25 ml d'eau. On recristallise le produit solide sous rubrique dans l'eau (point de fusion: 257-258°C avec décomposition).

Exemple 49:

Acide 5-(2-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 48 (point de fusion: 193-194°C avec décomposition).

Exemple 50:

Acide 5-(4-mêthoxybenzoyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique En traitant le 5-(4-méthoxybenzoyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle avec du tribromure de bore dans les conditions décrites à l'exemple 45, on provoque le clivage préférentiel du groupe ester pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 185-190°C (avec décomposition).

Exemple 51:

3-(3,4-Diméthoxyphényl)-4-diméthylamino-3-butén-2-one

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 1 (point de fusion: 94°C).

Exemple 52:

5-(3,4-Dimêthoxyphênyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 17 (point de fusion: 141-143°C).

Exemple 53:

Acide 5-( 3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 29 (point de fusion: 210-212°C avec décomposition).

Exemple 54:

5-(3,4-Dihydroxyphênyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 45 (point de fusion: 206-208°C).

Exemple 55:

Acide 5-(3,4-dihydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 29 (point de fusion: 284-285°C avec décomposition).

Exemple 56:

5-(3,4-Dimêthoxyphênyl)-N-méthyl-4-oxo-4H-pyranne-2-carbox-amide

On prépare le chlorure d'acide 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique (point de fusion: 130°C) et on le fait réagir avec de la méthylamine par le procédé décrit à l'exemple 35 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 213-215° C.

Exemple 57:

Acide 5-( 3,4-dibenzyloxyphênyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 2 h, on agite, à la température ambiante, un mélange de 3 g de 5-(3,4-dihydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle, de 6 g de carbonate de potassium anhydre et de 3 ml de bromure de benzyle dans 30 ml de diméthylformamide sec, puis on le filtre. On refroidit le filtrat, on l'acidifie avec 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et on le dilue avec 80 ml d'eau. On recristallise le produit solide dans de l'éthanol pour obtenir le 5-(3,4-dibenzyloxy-phényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 122-125° C.

Pendant 6 h, on chauffe, au bain d'huile à 165-170° C, une solution agitée de 7,5 g de cet ester éthylique et de 15 g d'iodure de lithium sec dans 120 ml de diméthylformamide sec sous une atmosphère d'azote. On refroidit la solution et on l'acidifie avec 500 ml d'acide chlorhydrique N, puis on recristallise le produit solide dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 206-208° C.

Exemple 58:

5-f4-t-Butylbenzoyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On prépare la 3-(4-t-butylbenzoyl)-4-diméthylamino-3-butén-2-one par le procédé décrit à l'exemple 16 et on l'utilise sans purification pour préparer le composé sous rubrique d'un point de fusion de 82-85°C par le procédé décrit à l'exemple 17.

Exemple 59:

Acide 5-(4-t-butylbenzoyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare ce composé par clivage de l'ester éthylique comme décrit à l'exemple 48 (point de fusion: 133-145°C).

Exemple 60:

3-(4-t-Butylphènoxy)-4-diméthylamino-3-butèn-2-one

On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 1 (point de fusion: 98°C).

Exemple 61:

Acide 5-(4-t-butylphénoxy)-4-0X0-4 H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 5-(4-t-butylphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion: 108-110°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse comme décrit à l'exemple 29 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 190-193°C (avec décomposition).

Exemple 62:

3-[4-( Cyclohexyl)phénoxy]-4-diméthylamino-3-butén-2-one

On ajoute 31 ml de chloracétone fraîchement distillée à une solution de 1 g d'iodure de sodium dans 50 ml d'acétone sèche. On laisse reposer le mélange pendant 1 h à la température ambiante puis, pendant 1 h, on l'ajoute à un mélange agité à reflux constitué de 52,8 g de 4-(cyclohexyl)phénol et de 52 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone sèche. On chauffe le mélange agité à reflux pendant 5 h supplémentaires, on le filtre et on l'évaporé pour obtenir une huile brune que l'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60° C pour obtenir la l-[4-(cyclohexyl)phén-oxy]-2-propanone d'un point de fusion de 58° C.

On prépare le composé sous rubrique à partir de cette cétone par le procédé décrit à l'exemple 1 (point de fusion: 137°C).

Exemple 63:

Acide 5-14-( cyclohexyl)phénoxy ]-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 5-[4-(cyclohexyl)phénoxy]-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 159°C par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse comme décrit à l'exemple 29 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 187-190°C.

Exemple 64:

Acide 5-(4-butylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 6 h, on chauffe à reflux une solution agitée de 13,5 g de

4-butylbenzaldéhyde, de 9 ml de nitroéthane et de 1,6 ml de butyl-amine dans 20 ml d'éthanol, puis on l'évaporé. On distille le résidu sous vide pour obtenir le l-(4-butylphényl)-2-nitropropène (point d'ébullition: 124-125°C/0,15 mm).

Pendant 6 h, on ajoute, par petites portions, 6,5 ml d'acide chlorhydrique concentré à un mélange agité de 7,6 g de ce nitropropène, de 13,6 g de poudre de fer et de 0,1 g de chlorure ferrique dans 50 ml d'eau tout en chauffant à reflux. On soumet le mélange à une distil5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

lation à la vapeur d'eau, puis on extrait le distillât avec de l'éther. On sèche l'extrait et on l'évaporé, puis on distille le résidu sous vide pour obtenir la l-(4-butylphényl)-2-propanone.

On fait réagir 4,6 g de cette cétone avec 4 ml de diméthylform-amidediméthylacétal comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir la 3-(4-butylphényl)-4-diméthylamino-3-butén-2-one que l'on utilise sans purification pour préparer le 5-(4-butylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion: 65°C) par le procédé décrit à l'exemple 17.

On hydrolyse cet ester par le procédé décrit à l'exemple 29 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 193-195° C.

Exemple 65:

3-Bromo-4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-carboxylate d'éthyle

On prépare une suspension d'éthoxyde de sodium en ajoutant 1,6 ml d'éthanol à une suspension agitée de 1,3 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50%, lavée avec de l'éther de pétrole 40-60° C) dans 50 ml d'éther sous une atmosphère d'azote. A la suspension agitée d'éthoxyde de sodium et à une température de 5 à 10°C, on ajoute une solution de 4,8 g de 4-diméthylamino-3-phényl-3-butén-2-one et de 5,2 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml d'éther, puis on agite la solution claire obtenue pendant 2 h à la température ambiante et, ensuite, on la refroidit et on la traite avec 2,5 ml d'acide acétique glacial et 50 ml d'eau. On ajoute de l'acétate d'éthyle pour dissoudre le solide formé, puis on lave la couche de solvant avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé. On recristallise le résidu solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80° C pour obtenir le 6-diméthylamino-2,4-dioxo-5-phényl-5-hexénoate d'éthyle d'un point de fusion de 110°C.

A une solution agitée de 4,1 g de cet hexénoate dans 50 ml de chloroforme et à une température de —20 à — 25° C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,73 ml de brome dans 10 ml de chloroforme. On agite la solution pendant 1 'Ah à la température ambiante, on la lave avec de l'eau et on l'évaporé. On cristallise le solide résiduel dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 134°C.

Les exemples suivants illustrent des formulations pharmaceutiques contenant des composés de formule I. L'ingrédient actif utilisé est le 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. Toutefois, ce composé peut être remplacé par d'autres composés solides actifs suivant l'invention.

Exemple 66:

On prépare des comprimés contenant chacun 50 mg d'ingrédient actif de la manière suivante:

646 967

Ingrédient actif 50 mg

Amidon 200 mg

Lactose 200 mg

Polyvinylpyrrolidone (solution aqueuse à 10%) 20 mg

Glycolate d'amidon sodé 20 mg

Stéarate de magnésium 10 mg

Total 500 mg

On fait passer l'amidon, le lactose et l'ingrédient actif à travers un tamis, puis on les mélange intimement. On mélange la solution de polyvinylpyrrolidone avec le mélange obtenu et on fait passer cette combinaison à travers un tamis à mailles N° 12 (normes britani-ques). On sèche les granules ainsi obtenus à une température d'environ 55°C et on les fait passer à travers un tamis à mailles N° 16 (normes britanniques). Ensuite, on ajoute le stéarate de magnésium et le glycolate d'amidon sodé [que l'on a fait passer préalablement à travers un tamis à mailles N° 60 (normes britanniques)] aux granules qui, après mélange, sont comprimés dans une machine formant des comprimés pesant chacun 500 mg.

Exemple 67:

On prépare des capsules contenant chacune 50 mg de médicament:

Ingrédient actif 50 mg

Amidon 42 mg

Lactose 45 mg

Stéarate de magnésium 3 mg

Total 140 mg

On fait passer le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et l'ingrédient actif à travers un tamis à mailles N° 44 (normes britanniques) et on remplit des gélules dures avec le mélange ainsi obtenu en quantités de 140 mg.

Exemple 68:

On prépare des suppositoires contenant chacun 25 mg d'ingrédient actif de la manière suivante:

Ingrédient actif 25 mg

Glycérides d'acides gras saturés, pour compléter à 2000 mg

On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis à mailles N° 60 (normes britanniques) et on le met en suspension dans les glycérides d'acides gras saturés que l'on a préalablement fait fondre en utilisant la chaleur minimale nécessaire. On verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoires d'une capacité nominale de 2 g, puis on laisse refroidir.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R

Claims

646 967

2

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule 0

dans laquelle Rs représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec un acide.
10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule

( R8 ), n 3

I /

c ===== c c dans laquelle R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou un groupe 5-tétrazolylaminocarbonyle où Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone; R3 représente un groupe de formule

R6-(Z)m-

où m représente 0 ou 1, Z représente O, S, SO, S02 ou CO et R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy, nitro, alkylthio dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, alkyl-sulfonyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, amino et NHR7 où R7 représente un groupe acyle contenant 2 à 6 atomes de carbone, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, de même que les sels de ce composé.
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone.
3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R1 représente COOR5, CONHR5 ou un groupe 5-tétrazolyle.
4. Composé suivant l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que R3 répond à la formule

R6-(Z)m-

où m représente 0 ou 1 et Z représente O ou CO.
5. Composé suivant la revendication 2, dans lequel R1 représente COOR5 ou CONHR5 où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe de formule R6—(Z)m— où m représente 0 ou 1, Z représente O, S ou CO et R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxy.
6. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 comprenant un composé suivant l'une des revendications 2 à 5 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
8. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 6 ou 7 sous une forme de dosage unitaire.
9. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule

-, O

20

30

/

R

ch2r dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, R8 représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et R3 a la signification définie dans la revendication 1, à condition que R6 ne représente pas un groupe phényle monosubstitué en position 3 lorsque m est égal à 0, avec un Oxalate de dialkyle de formule (C00Rs)2 en présence d'une base, de façon à former un composé de formule

"r2 h(f\ 5 coor dans laquelle R2, R3, R4 et R8 ont les significations susmentionnées et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, et en ce que l'on acidifie ensuite le produit de cette réaction de façon à provoquer, par cyclisation, la formation du composé de formule

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dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations susmentionnées et R1 représente un groupe COOR5 où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone. 11. Composé répondant à la formule

<r8)2N

\

r"

I

c

/

R

ch2r dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, R8 représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et R3 a les significations définies dans la revendication 1, à condition que R6 ne représente pas un groupe phényle monosubstitué en position 3 lorsque m est égal à 0, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 10.

(rö)2n ho \

coor