LU82334A1 - Composes de pyranone substitues en position 5 et leur utilisation comme produits pharmaceutiques - Google Patents
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Description
J . 1 1 1 1 4i i
La présente invention concerne de nouveaux composés de pyranone, ainsi que leur utilisation comme produits pharmaceutiques.
Certains composés de pyran~4”one οη_6 déjà 5 été décrits dans la littérature et, par exemple, des composés de ce type général sont décrits dans “Annalen” ? £££, I48 (1927), "J. Chem. Soc.” 3663 (1956), "Arch.
Pharm.” ,308, 489 (1975), "Angew. Chem. Internat. Edit.” 1, 527 (1965) et dans "J. Org. Chem.” 28, 2266 (1963) 10 et 20, 4263 (1965)· Toutefois, les propriétés pharma- — ceutiques de ces composés n'ont pas été étudiées et,
Ien aucun cas, il n'est fait mention de leur activité biologique utile.
A présent, la Demanderesse a trouvé de 15 nouveaux composés de pyran-4-one d'une structure chi- ! mique totalement différente, ces composés étant utiles il comme produits pharmaceutiques, en particulier, pour j le traitement d'états d'hypersensibilité immédiate.
I L'invention englobe un composé de formule I 20 (I) : 1 0 --R4 (I) 25 R2^^0 ^ R1 dans laquelle représente COOR^, C0NHR~*, un groupe = cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou un groupe 5-tétra- I zolylaminocarbonyle où R~* représente un atome d'hy- 30 drogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes I de carbone ; R représente un atome d'hydrogène ou I un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone; I RJ représente un groupe de formule : I R6-(Z) - £ m 35 où m représente 0 ou 1, Z représente 0, S, SO, SO,, ou 6 CO et R représente un groupe phényle éventuellement ; ' « \ * 2 i ; substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi j les atomes d’halogènes, les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes alcoxy 5 contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, hydroxy, nitro, alkylthio dont les groupes alkyle contiennent - 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle dont les grou pes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, alkyl-sulfonyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 10 atomes de carbone, amino et NHR/ où R' représente un groupe acyle contenant 2 à 6 atomes de carbone, tandis i . que représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d’halogène, de même que les sels de ce composé, 15 Lorsqu’il est fait référence aux groupes alkyle de 1 à 6 atomes de carbone des groupes acyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, il est entendu que l’on englobe à la fois les groupes à chaîne droite et à chaîne ramifiée, par exemple, le groupe méthyle, le 20 groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe i-propyle, le groupe n-butyle, le groupe s-butyle, le groupe t-butyle, le groupe n-pentyle et le groupe n-hexyle, les groupes de loin préférés étant le groupe méthyle et le groupe éthyle, ainsi que les groupes acyle correspon-25 dants qui en dérivent* Lorsque R^ représente COOR'* et que R~* représente un groupe alkyle, il est entendu que les groupes alkyle substitués sont également envisagés et doivent être considérés comme des équivalents, compte tenu du fait qu’il suffit très souvent de fixer 30 un groupe ester qui se clive aisément pour donner l’a cide libre ; parmi ces groupes alkyle substitués, il y a, par exemple, le groupe acétoxyméthyle, le groupe méthylthiométhyle, le groupe méthylsulfinylméthyle et le groupe méthylsulfonylméthyle, 35 L’expression ”atome d’halogène” désigne / un atome de fluor, un atome de chlore, tin atome de / / / I , 3 brome ou un atome d’iode, en particulier, l’atome de chlore ou l’atome de brome.
Lorsqu’il est fait référence au groupe phényle substitué, il peut y avoir un ou plusieurs 5 substituants sur le noyau, par exemple, les substi tuants occupant les positions 1 à 3 mais, de préférence, un seul substituant. Un groupe cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone est, de préférence, le groupe cyclopropyle ou le groupe cyclohexyle et 10 lorsque le substituant est un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylthio dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkylsulfinyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkylsulfonyle 15 dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de car- ! bone, le groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peut être l’un ou l’autre de ceux mentionnés ci-dessus à titre d’exemple, de préférence, le groupe méthyle ou le groupe éthyle. De préférence, un groupe η 20 de formule NHR' est le groupe acétamido.
Les formules générales indiquées ci-dessus englobent les sels des composés, par exemple, ceux dans -lesquels est un groupe C00H ou un groupe 5“tétrazolyle, t ou encore les composés dans lesquels des groupes acides 25 ou basiques sont reliés au substituant R^. De préfé- - rence, les sels d’addition d’acide sont les sels d'addi tion non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés tels que ceux obtenus avec des acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhy-30 drique, l’acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou l’acide phosphorique, ou encore avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple, l’acide glycolique, l’acide maléique, l’acide hydroxymaléique, l’acide fumarique, 35 l'acide malique, l’acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l’acide o-acétoxybenzoïque, f! i 4 1*acide nicotinique ou l’acide isonicotinique, ou encore avec des acides sulfoniques organiques, par exemple, ! l’acide méthane-suifonique, l’acide éthane-sulfonique, | l’acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l’acide toluène-p- 5 sulfonique ou l’acide naphtalène-2-sulfonique. De | préférence, les sels de composés acides sont des sels ί non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de bases |---------- minérales appropriées telles que les hydroxydes de ! métaux alcalins, en particulier, les sels de potassium 10 ou de sodium, ou d’hydroxydes de métaux alcalino-terreux, I en particulier, les sels de calcium, ou encore de bases ί organiques telles que les amines· Indépendamment des : _ sels pharmaceutiquement acceptables, on envisage égale- j ment d'autres sels tels que, par exemple, ceux obtenus 15 avec l’acide picrique ou l’acide oxalique ; ils peuvent ! servir de produits intermédiaires lors de la purifica- I tion des composés ou, par exemple, lors de la prépara— ! tion d'autres sels pharmaceutiquement acceptables ou encore, ils sont utiles à des fins d’identification, 20 de caractérisation ou de purification* | Dans la formule (I) ci-dessus, certains groupes préférés sont ceux comportant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : (a) R* représente COOR^, CONHR^ ou un i 25 groupe 5-tétrazolyle,
Si. (b) R1 représente COOR^ où R'* est un i atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, (c) R"6 et R4 représentent chacun un atome ; 30 d'hydrogène, i o (d) RJ répond à la formule ; ; r6-(z) - m où m représente 0 ou 1 et Z représente 0 ou CO, (e) R^ représente un groupe phényle éven- j 35 tuellement substitué par un à trois substituants choi- ,/ sis parmi les atomes d’halogènes, les groupes alkyle
U
/7 5 contenant 1' à 4 atomes de carbone, le groupe méthoxy, le groupe benzyloxy et le groupe hydroxy, • (f) représente un atome d'hydrogène j ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone* 5 Un groupe préféré de composés comprend ceux répondant à la formule : 0 ; XXjL (ii) | 0 ^R1 dans laquelle R^ représente COOR^ ou CONHR^ où R"* est | un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 1 15 à 6 atomes de carbone, tandis que R3 représente un | j groupe de formule R-(Z)^- où m représente 0 ou 1, '· | Z représente 0, S ou CO et R^ représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un j 20 groupe hydroxy, ou encore les sels de ces composés, j Un autre groupe préféré est celui compre- : nant des composés répondant à la formule (II) dans laquelle R3 est un groupe de formule R^-(Z)m~ où m représente 0 ou 1, Z représente 0 ou CO et R^ repré-25 sente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe méfhoxy ou un groupe hydroxy.
La présente invention englobe également T un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ! 30 consistant à faire réagir un composé de formule : 0 il 11 (III) 8 ^Λκ2 0H\ ς 35 (R )2N COOR5 * / / I ^ i i 8 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant g 1 à 6 atomes de carbone ou (R représente un noyau hétérocyclique saturé tel qu’un noyau morpholino, un noyau pipéridino ou un noyau pyrrolidino, avec un 5 acide, pour procéder ensuite éventuellement à une transformation du groupe COOR^ en un autre substituant R^1 ou à 1* introduction d’un ou plusieurs substituants dans le groupe R°. On peut effectuer la réaction dans des conditions aqueuses et des conditions non aqueuses, ! 10 de préférence, en utilisant un acide minéral tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, à une température allant de 0 à 10CP C, plus particulièrement, de 10 à 50° C* i Lorsqu'on désire préparer un composé de 15 formule (i) dans laquelle R4 est un atome d'halogène, ! on peut faire réagir un composé de formule (III) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, avec un halogène, ] provoquant ainsi la libération d'un halogénure d’hydro gène avec cyclisation pour former le produit halogéné 20 final de formule (i).
Les composés de formule (III) sont avantageusement formés, sans isolation, en faisant réagir un composé de formule (IV) : 25 C = C-C^ (IV) R2'' ^ch2r4 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec un oxalate de dialkyle de formule (£00R~*)2 en présence 30 d’une base. On peut ensuite acidifier le produit de 1 cette réaction et effectuer une cyclisation sans iso ler un produit intermédiaire de formule (ill). Les composés de formule (IV) sont nouveaux et font partie de la présente invention.
35 De préférence, la réaction d’un oxalate i de dialkyle avec un composé de formule (IV) est effec- 7 j, tuée dans un solvant organique tel qu'un solvant al- ! coolique ou éthéré, par exemple* l'éthanol, l'éther ou le diméthoxyéthane, de préférence, à une tempéra— ; ture allant de 0 à 100° C. Cette réaction nécessite 5 la présence d’une base telle qu’un alcoxyde d'un métal alcalin* i On peut aisément obtenir le produit : intermédiaire de formule (XV) par deux méthodes dif férentes* Dans la première méthode, on fait réagir ; 10 une cétone de formule (v) : r3-ch2-co-ch2-r4 (V) avec un dialkylamido-dialkylacétal de formule (Vl) : (r8)2n-c(r2)(or9)2 (VI) dans laquelle R9 représente un groupe alkyle contenant 15 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, on effectue la réaction à une température comprise dans l'inter— i valle allant de 0° C à 100° C. On prépare les amido- Îacétals de formule (VI) par des procédés connus tels 2 8 que l’alkylation d'amides de formule R C0N(R°)2, par 20 exemple, avec des fluoroborates de trialkyl-oxonium i de formule (R9)^0BF^, cette alkylation étant suivie du traitement des complexes obtenus avec des alcoxydes de métaux alcalins*
La deuxième méthode pour la préparation 25 des composés de formule (IV) consiste à acyler un composé de formule (VTl) : I r3~ch=cr2n(r8)2 (VII) |‘ dans des conditions spécifiques aux réactions d’acyla- < tion, par exemple, à une température allant de 0 à 30 150°C* Des agents d’acylation appropriés répondent à la formule R4CH2C0X dans laquelle X représente un atome d'halogène, en particulier, un atome de chlore, ou à la formule (R4CH2C0)20. On peut préparer les énamines (VII) en faisant réagir l'acétaldéhyde appro-35 prié avec une dialkylamine en présence d’une base, par exemple, le carbonate de potassium.
8 ! On comprendra que des composés préparés par le procédé ci-dessus et dans lesquels R repré-c _ c sente COOR ou est un atome d1hydrogéné ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, 5 peuvent être aisément transformés en composés com- ; portant d’autres substituants R*, par exemple, comme décrit ci-après.
Des composés dans lesquels R* représente COOR^, R“* représentant un groupe alkyle contenant 1 à 10 6 atomes de carbone, peuvent être transformés en acides libres correspondants dans lesquels R^ représente C00H, par hydrolyse en présence d’un acide tel qu’un acide ~~ minéral, par exemple, l’acide chlorhydrique, ou par réaction avec un trihalogénure de bore dans un solvant 15 inerte, avec de l’iodure de lithium dans du diméthyl- | formamide ou avec de l’iodure de sodium dans un mélange j de méthyl-éthyl-cétone et de pyridine. Ces procédés sont bien connus dans la technique. En revanche, on peut préparer des composés dans lesquels R* représente 20 C00R~*, R~* représentant un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, à partir de l’acide libre, par estérification du groupe carboxy libre avec l’alcool approprié ou par traitement avec un halogénure d’alkyle en présence d’une base. Bien entendu, on peut préparer 25 des sels de l’acide libre simplement par réaction avec un alcali.
On peut préparer des composés dans lesquels R^ représente CONHR'*, en faisant réagir un composé dans lequel R1 représente COOR^, R^ représentant 30 un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec de 1 * ammoniac ou avec 1 ’ amine appropriée de formule R^NH„ ou on peut les préparer en faisant réagir " c de l’ammoniac ou une amine de formule R^NH^ avec le chlorure d’acyle approprié qui, à son tour, peut pro— 35 venir du dérivé carboxy libre, par réaction du cHbrure // de thionyle. Ces réactions sont bien connues dans la technique, / « 9 !
On peut préparer des composés dans les-I quels R*- représente CN, par déshydratation des amides dans lesquels R* représente CONH2, un agent déshydratant approprié étant, par exemple, un mélange de tri-5 phénylphosphine et de tétrachlorure de carbone.
On peut préparer des composés dans lesquels R* représente un groupe 5-tétrazolyle, en faisant réagir le dérivé cyano préparé comme décrit ci-dessus, par exemple, avec de l’azide de sodium et du chlorure 10 d» amm nium dans du diméthylformamide. On peut préparer des sels à partir des dérivés 5-tétrazolyle par addition d’une base conformément aux techniques classiques.
On comprendra également que de nombreux j composés de formule (i) peuvent être transformés en j 15 d1autres composés par introduction de groupes dans le noyau R ; en recourant à des réactions chimiques simples et bien connues. Lorsqu’on désire avoir un substituant nitro dans le groupe R^, le composé non substitué peut être soumis à une nitration avec un mélange d’acide 20 nitrique et d’acide sulfurique concentrés par le pro- I cédé classique. Le composé nitro peut être ensuite transformé en d’autres substituants tels que des substituants amino ou acylamino. Le composé amino peut être soumis à une diazotation et le sel de diazonium 25 obtenu peut être transformé en différents autres pro duits, par exemple, par décomposition dans un alcool pour donner le composé correspondant substitué par un groupe alcoxy, ou par réaction avec un halogénure cuivreux pour obtenir le composé correspondant substi-30 tué par un atome d’halogène. On peut préparer des composés substitués par un groupe hydroxy à partir des composés méthoxy correspondants par clivage, par exemple, avec du tribromure de bore. On peut préparer des dérivés aryliques substitués par des 35 groupes alkylsulfonyle et alkylsulfinyle par oxyda- tion du composé alkylthio correspondant, par réaction // avec l’acide m-chloroperoxybenzoîque. De même, lorsque
I
10 dans la formule (i), Z représente S0 ou SO2, on peut préparer les composés par oxydation des thio-composés analogues L’invention englobe également une compo-5 sition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, , en association avec un support pharmaceutiquement acceptable*
Suivant une autre caractéristique, l’in— 10 vention englobe un composé de formule (I) utilisé comme produit pharmaceutique, plus particulièrement, pour le traitement des états d’hypersensibilité immédiate#
Il a été indiqué que les pyranones répon- 15 dant à la formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables étaient utiles pour le traitement prophylactique et thérapeutique de maladies dues à l’hypersensibilité immédiate, notamment l'asthme, de même que pour soulager l’état asthmatique* 20 Ces pyranones et leurs sels ont également une faible toxicité.
Cette activité a été démontrée chez des cobayes en pratiquant 1’ "essai sur poumons de cobayes hachés" décrit par Mongar et Schild dans "Journal of 25 Physiology" (Londres) 131, 207 (1956) ou par Brockle- hurst dans "Journal of Physiology" (Londres) 151, 416 (i960) ou encore l’essai de "Herxheimer" décrit dans "Journal of Physiology" (Londres) 117, 251 (1952)*
Par exemple,des composés ont inhibé, à raison de plus 30 de 15%a la libération du médiateur dans 1’"essai sur poumons de cobayes hachés". Dans l’essai de "Herxhei-mer"; qui est basé sur un spasme bronchique allergique provoqué chez les cobayes et ressemblant étroitement à une attaque d’asthme chez l’homme, certains composés 35 ont exercé une activité à des doses allant de 25 à , 200 mg/kg, /'/ t 11 1' Les composés peuvent être administrés de 1 diverses manières encore que, selon une caractéristique particulière, ils soient administrés efficacement par voie orale. C’est ainsi que ces composés peuvent 5 être administrés par voie orale, par voie rectale, par voie topique et par voie parentérale, par exemple, par injection en les utilisant habituellement sous forme d’une composition pharmaceutique. Ces compositions sont préparées de façon bien connue dans la 10 technique pharmaceutique et elles comprennent normale ment au moins un composé ou un sel actif suivant l’invention en association avec un support pharmaceutique-’ ment acceptable pour ce composé ou ce sel. Lors de la | préparation des compositions de la présente invention, i 15 on mélange habituellement l'ingrédient actif avec un j support, on le dilue au moyen d’un support ou on l’en- ! ferme dans un support qui peut être sous forme d’une capsule, d'un sachet, d'un papier ou d’un autre récipient. Lorsque le support fait office de diluant, il 20 peut être une matière solide, semi-solide ou liquide J| agissant comme véhicule, excipient ou milieu pour l'ingrédient actif. Dès lors, la composition peut i être sous forme de comprimés, de pastilles, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols 25 (sous forme d'un solide ou dans un milieu liquide), d'onguents contenant, par exemple, jusqu'à 10% en poids du composé actif, de capsules de gélatine molle et de gélatine dure (gélules), de suppositoires, de suspensions pour injection et de poudres à conditionnement 30 stérile.
Parmi certains supports appropriés, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginate?, la gomme 35 adragante, la gélatine, le sirop, la méthyl-cellulose, Ί l’hydroxybenzoate de méthyle, l'hydroxybenzoate de ι • Μ 12 propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale* De façon bien connue dans la technique, les compositions de l'invention peuvent être formulées de façon à assurer une libération rapide* prolongée ou 5 retardée de l'ingrédient actif après administration au patient*
De préférence, les compositions sont for-
Imulées en un dosage unitaire, chaque dosage contenant 5 à 500 mg, plus souvent 25 à 200 mg de l'ingrédient ι 10 actif. L'expression "forme de dosage unitaire" désigne | des unités physiquement distinctes appropriées comme j ‘ dosages unitaires pour l'homme et l'animal* chaque | unité contenant une quantité prédéterminée de matière ; active calculée de façon à produire l'effet thérapeu- ! 15 tique souhaité et ce, en association avec le support i pharmaceutique requis·
Les composés actifs sont efficaces dans une i < large gamme de dosages et, par exemple, des dosages | quotidiens se situent normalement dans l'intervalle 20 allant de 0,5 à 300 mg/kg tandis que, pour le traite- ! ment de l'être humain adulte* on adopte plus couramment des dosages se situant dans l'intervalle allant de 5 à 100 mg/kg. Toutefois, il est entendu que la quantité du composé réellement administré sera déterminée par un 25 médecin qui tiendra compte des circonstances auxquelles il a affaire* notamment l'état à traiter* le choix du composé à administrer et le mode d'administration choisi ; en conséquence, il est entendu que les intervalles de dosages mentionnés ci-dessus ne limitent j I 30 nullement le cadre de l'invention* j Les exemples suivants illustrent l'inven tion, 35 ^ i » 9 13 EXEMPLE 1 4-diméthylamino-3-phényl-3-butén-2-one
Pendant une heure et demie, dans un appareil de distillation, on chauffe, dans un bain d'huile, 5 à 95-100°C, un mélange agité de 26,8 ml de benzylméthyl- cétone et de 30 ml de diméthylformamide-diméthylacétal* Le méthanol se sépare lentement par distillation. On élimine les produits volatils résiduels sous vide et on cristallise l'huile obtenue dans un mélange d'éther 10 et d'éther de pétrole 40-60°C pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de fusion de 66°C.
EXEMPLES 2 A 15
On prépare les composés repris dans la liste ci-après par des procédés analogues à celui 1 J 15 décrit à l'exemple 1.
ί ! <1
20 Z COCH
Y
chn(ch3)2
Exemple Z R Point de fusion (°C) 2 - 4-C1 8l 25 3 2-CH30 49-52 4 - 4_CH3 Huile 5 0 H 99-101 60 4-C1 II3-II5 7 0 4-ch3 91-93 I 30 8 0 4-CH30 112-114 9 0 2-CH30 142 10 S H 74-76 ! 11 S 4-C1 98-100 ' 12 S 4-CH30 74-76 35 13 S02 4-CH3 123-124 /'1 14 C0 4-Cl 122 15 C0 4-CH30 126 ί ·
! · U
i ! ; EXEMPLE Ιό j ' J 4-diméthylamino-3-(4-méthoxyphényl)-3-butén-2-one | Pendant 30 minutes, on chauffe, dans un bain d'huile à 95-100° C, tin mélange agité de 8,2 g 5 de l-(4-méthoxyphényl)-2-propanone et de 9j5 ml de diméthylformamide-diéthy1acétal. On élimine la matière volatile sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60°C pour obtenir le composé sous rubrique d'un point de 10 fusion de 56-58° C.
EXEMPLE 17 ---- -1- 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d1 éthyle ! On ajoute une solution de 30,3 g de 4-diméthylamino-3-phényl-3-butén-2-one et de 43» 5 ml 15 d'oxalate de diéthyle dans 75 ml d'éthanol à une solution agitée d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 5j5 g de sodium dans 150 ml d'éthanol. On chauffe le mélange agité à reflux pendant une heure, on le refroidit à 20-25°C et on l'acidifie par addi-20 tion de 150 ml d'acide chlorhydrique 5N, On agite le mélange pendant une heure supplémentaire, puis on le refroidit à 5°C et on le dilue avec 300 ml d'eau. On recristallise le produit solide sous rubrique dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion : 110-25 112° C) * EXEMPLES l8 A 26
On prépare les composés repris dans la * . liste ci-après par des procédés analogues à celui décrit à l'exemple 17· j 30 [ i
J
! 35 /· / * % 15
s R— I
Z 0
H
i \0^^-C00C2H5
Exemple Z R_ Point de fusion (° C) j 10 18 - 2-0^0 69-71 l 19 - 4"CH3 101-102 ! 20 0 H 91-93 21 0 4-Cl 127-129 22 0 4-CH3 77-79 15 23 S 4-C1 91-92 24 S02 4~CH3 151-153 25 CO 4-C1 108-109 26 CO 4-CH30 81-84 EXEMPLE 27 20 4-diéthylamino-3-phényl-3-butén-2-one
Pendant une heure, on chauffe à reflux une solution de 1,75 g de diéthylstyrylamine dans 5 ml d’anhydride acétique, puis on la distille sous vide (0,02 mm) dans un appareil à boules (four : 25 150°C). On cristallise le produit dans un mélange d’éther et d'éther de pétrole 4Ο-6Ο0C à basse température pour obtenir le produit sous rubrique sous forme de cristaux fondant à peu près à la température ambiante.
30 On fait réagir ce composé avec de l'oxa-
Ilate de diéthyle par le procédé décrit à l’exemple 17 et l’on obtient un produit (à savoir le 4-oxo-5-phényl— 4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle) identique à celui de l’exemple 17· ( .
( 35 16 EXEMPLE 28
Acide 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique
Pendant une heure et demie, on chauffe, au bain de vapeur, 4*9 S de 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-5 2-carboxylate d'éthyle avec 12 ml d'acide chlorhydri- que concentré. On refroidit le mélange et on recristallise le produit solide sous rubrique dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diméthylformamide (point de fusion: 225-227° C avec décomposition).
1° EXEMPLE 29
Acide 5-(4~chlorophénylthio)-4-oxo-4H-pyraime-2-carbo-xylique
Pendant 2 heures, on chauffe à reflux une solution de 5 g de 5-(4-chlorophénylthio)-4-oxo-4H-15 pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml de dioxanne et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on évapore sous vide. On sèche le résidu solide et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 6Ο-8Ο0C pour obtenir le produit 20 sous rubrique d'un point de fusion de 165-167° C (avec décomposition).
EXEMPLE 30 '
Acide 5-(4-méthylphénylsulfonyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique 25 On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 29 (point de fusion : 210°C avec décomposition).
EXEMPLE 31
Acide 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo~4H-pyranne-2-carboxy-30 ligue
On prépare le 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion : 121-123°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse par le procédé décrit à l'exemple 29 pour 35 obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion /r de 232-234ûC (avec décomposition).
/ 17 j EXEMPLE 32
Acide 5-(2-méthoxyphénoxy)-4-oxQ-4H-pyranne-2--carbo-xylique
On prépare le 5- (2-méthoxyphénoxy)-4-oxo-5 4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion : 74-76°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse par le procédé décrit à l'exemple 29 pour obtenir l’acide sous rubrique d'un point de fusion de 202-203° C.
10 EXEMPLE 33
Acide 4-oxo-5-phénylthio-4H-pyranne-2-carboxylique On prépare le 4-oxo-5-phénylthio-4H-
Ipyranne-2-carboxylate d’éthyle (point de fusion : 79-81°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on 15 l'hydrolyse par le procédé décrit à l’exemple 29 pour obtenir l’acide sous rubrique d'un point de fusion de ! 178-181° c.
I EXEMPLE 34 j 5-(4-méthoxyphénylthio)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate I 20 de propyle I On prépare le 5-(4-méthoxyphénylthio)-4- I oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle (point de fusion: I 90-92°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on l'hydrolyse en acide (point de fusion : 190-193°C) par 25 le procédé décrit à l'exemple 29· Pendant 7 heures, on chauffe à reflux une solution de 5*4 g de cet acide dans 50 ml de tétrachlorure de carbone, 2,9 ml de n-; . propanol et 2,7 ml de triéthylamine, on la refroidit, on la lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis 30 avec une solution de carbonate de sodium et ensuite,
Ion la sèche et l'évapore. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d’éther de pétrole 6Ο-8Ο0 C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 91-93° C, 35 / 18 EXEMPLE 35 N-méthyl-4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carboxamide
Pendant 12 heures, on chauffe à reflux une suspension agitée de 4?3 g d’acide 4-oxo-5-phényl-5 4H-pyranne-2-carboxylique dans 50 ml de benzène sec et 10 ml de chlorure de thionyle, On dilue la solution claire avec 50 ml d’éther de pétrole 60-80QC et on la refroidit pour obtenir des cristaux du chlorure d’acide d'un point de fusion de 175° C, 10 On ajoute une solution de 0,338 g de méthylamine dans 4j5 ml de pyridine sèche à une suspension agitée et refroidie de 2,5 g du chlorure d’acide dans 15 ml de pyridine sèche. On agite la solution à la température ambiante pendant une heure, puis on la 15 refroidit et on la dilue avec 50 ml d’eau* On sèche le produit solide sous rubrique et on le recristallise dans un mélange de chloroforme et d’éther de pétrole 60-80°C (point de fusion : 196-198°C*) EXEMPLES 36 ET 37 20 On prépare les composés repris dans la liste ci-après par des procédés analogues à celui décrit à l’exemple 35*
R
2S Y\ Υχ X 0^ C0NIIR5 30 Exemple R^ R Point de fusion (° C j 36 CH^ CH^O I82-I84 37 ü“C4H9 H 157-160 EXEMPLE 38 4-oxo-5-phényl-N-(5-tétrazolylJ-4H-pyranne-2-carboxamide 35 Dans un piège à eau de Dean-Stark, on j chauffe une suspension agitée de 0,9 g d’hydrate de 5- 19 ί |· aminotétrazole dans 50 ml de benzène jusqu'à ce que l’eau ne distille plus. On refroidit le mélange et I on le filtre, puis on dissout immédiatement le solide dans 20 ml de pyridine sèche* A la solution agitée et 5 refroidie de pyridine, on ajoute, par portions, 2 g de chlorure d’acide 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carbo-xylique solide (préparé comme décrit à l’exemple 35)·
On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante, on le refroidit et on le dilue avec 10 50 ml d’eau* On recristallise le produit solide sous rubrique dans du diméthylformamide (point de fusion : i supérieur à 300°C)* EXEMPLE 39 N-butyl-4-oxo-5-phénoxy-4H-pyranne-2-carboxamide 15 Par le procédé décrit à l’exemple 29, on hydrolyse le 4-oxo-5-phénoxy-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle en acide (point de fusion : 204-206°C avec ! décomposition). Pendant 12 heures, on chauffe à reflux une suspension agitée de 3,6 g de cet acide dans 40 ml ", 20 de benzène sec et 7,7 ml de chlorure de thionyle, puis on évapore la solution claire obtenue sous vide* On dissout deux fois l’huile résiduelle dans du benzène sec et on l’évapore à nouveau pour obtenir un chlorure d’acide brut que l’on fait réagir avec 1,5" ml de butyl-25 amine dans de la pyridine sèche par le procédé décrit à l’exemple 35 J on obtient ainsi le produit sous rubrique d’un point de fusion de 149-151°C * , . EXEMPLE 40 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxamide Lj 30 On ajoute 80 ml d’une solution ammonia cale concentrée froide (30^) à une suspension agitée de 12,4 g de 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle dans 120 ml d’éthanol à une température de 5-10° C. On agite le mélange pendant 30 35 minutes supplémentaires à 0-5° C, puis on lave le pro- -/ duit solide sous rubrique avec de l’eau et on le sèche //
U
20 (point de fusion : 202-203°C avec décomposition)* EXEMPLE 41 5-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbonitrile
Pendant 3 heures et demie, on agite, à la 5 température ambiante, une suspension de 8 g de 5-(4- méthoxyphényl)-4“OXO-4H-pyranne‘-2-carboxamide et 17 >1 g de triphénylphosphine dans 80 ml de tétrachlorure de carbone, l60 ml de chlorure de méthylène et 4*55 -ml de triéthylamine* Tout en refroidissant, au mélange agité, 10 on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis on lave la couche de solvant avec de l’eau, on la sèche et on l'évapore. On cristallise le résidu solide dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80°C pour obtenir le produit sous rubrique d’un poids de 15 fusion de l65-l67°C.
EXEMPLE 42 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carbonitrile
On ajoute 40 ml d'une solution ammoniacale concentrée à une suspension agitée de 4*8 g de 4-oxo-20 5“phényl-4H-pyranne~2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml d'éthanol à 10~15°C. Ensuite, on agite le mélange pendant 30 minutes à 10-15°C, puis on recristallise le produit solide dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol pour obtenir le 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-25 2-carboxamide d'un point de fusion de 245-248°C (avec décomposition)*
Pendant 4 heures, on agite, à la température ambiante, une suspension de 3*5 g de cet amide et de 8,54 g de triphénylphosphine dans 10 ml de té-30 trachlorure de carbone, 20 ml de chlorure de méthylène et 2,3 ml de triéthylamine. On ajoute 60 g de glace et 30 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis on ajoute du chloroforme en une quantité suffisante pour dissoudre toute la matière solide. On lave la couche de solvant 35 avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore, puis on /cristallise le résidu dans un mélange de chloroforme . 21 ; * ΐ j et d'éther de pétrole 60—80° C, puis dans de l’éthanol, pour obtenir le produit sous rubrique d’un point de fusion de 177~179°C* EXEMPLE 43 5 5-phényl-2-tetrazol~5-yl-4H-pyran-4-one
Pendant une heure, on agite, à la température ambiante, un mélange de 2 g de 4-oxo-5-phényl-4H-pyranne-2-carbonitrile, de 1 g d’azide de sodium et de 0,8 g de chlorure d’ammonium dans 20 ml de diméthylformamide. On 10 ajoute 20 g de glace et on acidifie la solution claire avec 20 ml d'acide chlorhydrique 2N pour obtenir un solide de couleur pâle que l’on recristallise dans de ! l’éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un 1 point de fusion de 237-238°C (avec décomposition).
I 15 EXEMPLE 44 1 5-(4-méthoxyphényl)-2-tétrazol-5-yl-4H-pyran-4-one S On prépare ce composé par le procédé décrit (à l’exemple 43 (point de fusion : 242-245°C avec décomposition).
! 20 EXEMPLE 45 I5-(2-hydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate ! d'éthyle ! On ajoute goutte à goutte 3 ml de tribro- mure de bore à une solution agitée de 3,2"g de 5-(2-25 méthoxyphényl)-4-oxo~4H--pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de chlorure de méthylène à 5“10°C. On agite le mélange pendant 2 heures à la température - . ambiante, puis on le refroidit à 5°C et on le dilue i prudemment avec 50 ml d’eaue On recristallise le I 30 produit solide sous rubrique dans de l’éthanol (point de fusion : l87-l89°Cj.
EXEMPLE 46 5-(4~hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle 35 On prépare le 5-(4-méthoxyphénoxy)-4-oxo- // 4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion : ΙΛ l I t - 22 106-107°C) par le procédé décrit à l’exemple 17 et on clive le groupe méthoxy par le procédé décrit à l’exemple 45 pour obtenir le produit sous rubrique d’un point de fusion de 206-208° C· 5 EXEMPLE 47 5-(2-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-pyrannc-2-carboxylate d1 éthyle ' On prépare ce composé par un procédé ana logue à celui décrit à l’exemple 45 (point de fusion : 10 111-113° C).
EXEMPLE 48 * Acide 5-(4-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy- lique
On ajoute goutte à goutte 8,8 ml de tribro-15 mure de bore à une solution agitée de 4,35 £ de 5-(4- méthoxyphénoxy)-4~oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène en provoquant un -reflux modéré. On chauffe la solution à reflux pendant deux heures supplémentaires, puis on la refroidit 20 et on la dilue prudemment avec 25 ml d’eau. On re cristallise le produit solide sous rubrique dans l’eau (point de fusion : 257-258° C avec décomposition).
EXEMPLE 49
Acide 5-(2-hydroxyphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo-25 xylique
On prépare ce composé par le procédé décrit à l’exemple 48 (point de fusion : 193-194°C : avec décomposition).
EXEMPLE 50 30 Acide 5-(4-méthoxybenzoyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo- xylique
En traitant le 5-(4-méthoxybenzoyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle avec du tribromure de bore dans les conditions décrites à l’exemple 45s 35 on provoque le clivage préférentiel du groupe ester pour obtenir le produit sous rubrique d’un point de / 23 ! fusion de 185-190°C (avec décomposition).
EXEMPLE 51 3- ( 3 » 4-diméthoxyphényl )-4-diméthylamino-3-butén-2-one On prépare ce composé par le procédé 5 décrit à 1*exemple 1 (point de fusion : 94°C).
EXEMPLE 52 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’ éthyle
On prépare ce composé par le procédé 110 décrit à l’exemple 17 (point de fusion : 141-143°C).
EXEMPLE 53
Acide 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo-xylique
On prépare ce composé par le procédé 15 décrit à l’exemple 29 (point de fusion : 210-212°C avec | décomposition).
EXEMPLE 54 i 1 5-(3,4-dihydroxyphényl)-4~oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d ’ ethyle 20 On prépare ce composé par le procédé décrit à l’exemple 45 (point de fusion : 206-208°C).
EXEMPLE 55
Acide 5-(3 <4-dihydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo-xylique V
25 On prépare ce composé par le procédé décrit à l’exemple 29 (point de fusion : 284-285°C avec ' décomposition).
EXEMPLE 56 5-(3 14-diméthoxyphényl)-N-méthyl-4-oxo-4H-pyranne-2-30 carboxamide
On prépare le chlorure d’acide 5-(3a4“ λ diméthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique : (point de fusion : 130°C) et on le fait réagir avec de la méthylamine par le procédé décrit à l’exemple 35 35 pour obtenir le produit sous rubrique d’un point de y fusion de 213-215®C).
f'j A r • fr 24 EXEMPLE 57
Acide 5-(3,4~dibenzyloxyphényl)-4--oxo-4H-pyrarme-2- carboxylique
Pendant 2 heures, on agite, à la tempé-5 rature ambiante, un mélange de 3 g de 5-(3,4-dihydroxy- phényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle,de 6 £ de carbonate de potassium anhydre et de 3ml de bromure de benzyle dans 30 ml de diméthylformamide sec, puis on le filtre. On refroidit le filtrat, on l'acidifie 10 avec 20 ml d’acide chlorhydrique 2N et on le dilue avec 80 ml d’eau. On recristallise le produit solide dans de l’éthanol pour obtenir le 5-(3*4-dibenzyloxy-, phényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle d'un point de fusion de 122-125°C.
15 Pendant 6 heures, on chauffe, au bain d'huile à 105-170°C, une solution agitée de 7*5 g de cet ester éthylique et de 15 g d’iodure de lithium sec dans 120 ml de diméthylformamide sec sous une atmosphère d'azote. On refroidit la solution et on 20 l'acidifie avec 500 ml d’acide chlorhydrique N,puis on recristallise le produit solide dans de l’éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 206-208° C.
EXEMPLE 58 X
25 5-(4-t-butylbenzoyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle
On prépare la 3-(4-t-butylbenzoyl)-4-. diméthylamino-3-butén-2-one par le procédé décrit à l’exemple 16 et on l'utilise sans purification pour 30 préparer le composé sous rubrique d'un point de fusion de 82-85°C par le procédé décrit à l'exemple 17· EXEMPLE 59
Acide 5-(4-t-butylbenzoyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo-xylique 35 On prépare ce composé par clivage de l’es- / ter éthylique comme décrit à l’exemple 48· (Point de // fusion : 133-145°C).
! * « » i i ι I 25 i .} i EXEMPLE 60 3~(4"·ΐ>4ηΓί;;ν1ρίιέηοχγ )-4-diméthylamino-3-butén-2-one On prépare ce composé par le procédé décrit à l’exemple 1 (point de fusion : Ç8°C)» S EXEMPLE 6l
Acide 5~ (4-t-butylphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo-xylique
On prépare le 5-(4-t-butylphénoxy)-4-oxo-4H-pyranne-2—carboxylate d'éthyle (point de fusion : I 10 108-110°C) par le procédé décrit à l'exemple 17 et on i l'hydrolyse comme décrit à l'exemple 29 pour obtenir | , le produit sous rubrique d'un point de fusion de 190- i ! 193° C (avec décomposition)* ! EXEMPLE 62 il5 3—Γ 4—(cyclohexyl)phénoxy]-4-diméthylamino-3-butén-2-one
On ajoute 31 nil de chloracétone fraîchement distillée à une solution de 1 g d'iodure de sodium
Il dans 50 ml d'acétone sèche. On laisse reposer le mé- 1 lange pendant une heure à la température ambiante puis, 20 pendant une heure, on l'aj'oute à un mélange agité à reflux constitué de 52,8 g de 4-(cyclohexyl)-phénol et de 52 g de carbonate de potassium anhydre dans 100 ml d'acétone sèche. On chauffe le mélange agité à reflux pendant 5 heures supplémentaires, on le fil-ère et on 25 l'évapore pour obtenir une huile brune que l'on cris tallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-00°C pour obtenir la l-[4-(cyclohexyljphénoxy]-2-propanone d'un point de fusion de 58“C, * On prépare le composé sous rubrique à * 30 partir de cette cétone par le procédé décrit à 1'exem ple 1 (point de fusion : 137°C), EXEMPLE 63
Acide 5-1~4-(cyclohexyl )-phénoxy1 -4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique 35 On prépare le 5-[4-(cyclohexyl)-phénoxyl- 4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de i ! ι: 26 fusion de 159°C par le procédé décrit à l’exemple 17 et on l'hydrolyse comme décrit à l’exemple 29 pour obtenir le produit sous rubrique d’un point de fusion de 187-190° C, 5 EXEMPLE 64
Acide 5- (4-butylphényl )-4~o:x-o-4H-pyranne-2-carboxylique Pendant 6 heures, on chauffe à reflux une solution agitée de 13,5 g de 4-butylbenzaldéhyde, de 9 ml de nitroethane et de 1,6 ml de butylamine dans 10 20 ml d’éthanol, puis on l'évapore* On distille le résidu sous vide pour obtenir le 1 -(4-butylphényl)-2-nitropropène (point d'ébullition : 124-125°C/0,15 mm)· Pendant 6 heures, on ajoute, par petites portions, 6,5 ml d’acide chlorhydrique concentré à un 15 mélange agité de 7,6 g de ce nitropropène, de 13*6 g de poudre de fer et de 0,1 g de chlorure ferrique dans 50 ml d’eau tout en chauffant à reflux* On soumet le mélange à une distillation à la vapeur d'eau, puis on extrait le distillât avec de l’éther. On sèche l’ex-20 trait et on l’évapore, puis on distille le résidu sous vide pour obtenir la 1 — (4-butylphényl)-2-propanone, On fait réagir 436 g de cette cétone avec 4 ml de diméthylformamide-diméthylacétal comme décrit à l’exemple 1 pour obtenir la 3-(4-t>utylphéi\yl)-4-25 diméthylamino-3-butén-2-one que l'on utilise sans puri fication pour préparer le 5— (4-butylphénylj-4-oxo-4H-' pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fusion : 65°C) , par le procédé décrit à l’exemple 17*
On hydrolyse cet ester par le procédé i 30 décrit à l'exemple 29 pour obtenir le produit sous ! rubrique d’un point de fusion de 193-195° C.i* EXEMPLE 65 3-bromo-4-o:x:o~5-phényl-4H—pyranne-2-carboxylate d’éthyle On prépare une suspension d'énhoxyde de 35 sodium en ajoutant 1,6 ml d-éthanol à une suspension , agitée de 1,3 g d’hydrure de sodium (dispersion à 50%,
P
\ ‘ 2 7 ! f ι· i Μ * i lavée avec de l'éther de pétrole 40-60°C) dans 50 ml d'éther sous une atmosphère d’azote* A la suspension agitée d’éthoxyde de sodium et à une température de 5 à 10° C, on ajoute une solution de 4*8 g de 4-diméthyl-5 amino-3-phényl-3“butén-2-one et de 5*2 ml d’oxalate de diéthyle dans 50 ml d’éther, puis on agite la solution claire obtenue pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite, on la refroidit et on la traite avec 2,5 ml d’acide acétique glacial et 50 ml d’eau.
10 On ajoute de l'acétate d'éthyle pour dissoudre le solide formé, puis on lave la couche de solvant avec de l’eau, on la sèche et on l’évapore. On recristallise le résidu solide dans un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther de pétrole 60-80°C pour obtenir le ! 15 6-diméthylamino-2,4-dioxo-5-phényl-5-hexénoate d’éthy le d’un point de fusion de 110°C.
A une solution agitée de 4*1 g de cet hexénoate dans 50 ml de chloroforme et à une température de -20°C à -25°C, on ajoute goutte à goutte une 20 solution de 0,73 ml de brome dans 10 ml de chloroforme.
On agite la solution pendant une heure et demie à la température ambiante, on la lave avec de l’eau et on l’évapore. On cristallise le solide résiduel dans un mélange d’éthanol et d’eau pour obtenir le produit 25 sous rubrique d'un point de fusion de 134°C.
Les exemples suivants illustrent des formulations pharmaceutiques contenant des composés de — > . formule (I). L'ingrédient actif utilisé est le 4-oxo- I 5-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle. Toutefois, 30 ce composé peut être remplacé par d’autres composés solides actifs suivant l’invention.
EXEMPLE 66
On prépare des comprimés contenant chacun 50 mg d’ingrédient actif de la manière suivante : 35 Ingrédient actif 50 mg '/ Amidon 200 mg
Jj Lactose 200 mg
SI
* « 28 fr k
Polyvinylpyrrolidone (solution 20 mg aqueuse à 10%)
Glycolate d’amidon sodé 20 mg
Stéarate de magnésium 10 mg 5 - TOTAL 500 mg
On fait passer l’amidon, le lactose et l’ingrédient actif à travers un tamis, puis on les mélange intimement· On mélange la solution de polyvinyΙ-ΙΟ pyrrolidone avec le mélange obtenu et on fait passer cette combinaison à travers un tamis à mailles n° 12 (nonnes britanniques)· On sèche les granules ainsi obtenus à une température d’environ 55° C et on les fait passer à travers un tamis à mailles n° 16 (normes 15 britanniques)· Ensuite, on ajoute le stéarate de ma gnésium et le glycolate d’amidon sodé (que l’on a fait passer préalablement à travers un tamis à mailles n° 60 (normes britanniques)) aux granules qui, après mélange, sont comprimés dans une machine formant des 20 comprimés pesant chacun 500 mg.
EXEMPLE 67
On prépare des capsules contenant chacune 50 mg de médicament :
Ingrédient actif 50 mg 25 Amidon 42 mg
Lactose 45 mg
Stéarate de magnésium 3 mg TOTAL 140 mg 30 On fait passer le lactose, l’amidon, le stéarate de magnésium et l’ingrédient actif à travers un tamis à mailles n° 44 (normes britanniques) et on remplit des gélules dures avec le mélange ainsi obtenu en quantités de 140 mg· 35 *
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V
EXEMPLE 68
On prépare des suppositoires contenant chacun 25 mg d'ingrédient actif de la manière suivante: Ingrédient actif 50 mg 5 Glycérides d’acides gras saturés, pour compléter à 2000 mg
On fait passer l’ingrédient actif à travers un tamis à mailles n° 60 (normes britanniques) et on le met en suspension dans les glycérides d’acides gras 10 saturés que l’on a préalablement fait fondre en utili sant la chaleur minimale nécessaire. On verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoires d’une capacité | nominale de 2 g, puis on laisse refroidir, j I 15 ji I 1 I / * i ! i
Claims (12)
1 I 5 /r2 Ηθ\ Q ' \ Ç (R )2N COOR^ g dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec un acide, pour procéder 10 ensuite éventuellement à la transformation du groupe C00R~* en un autre substituant R* ou à l’introduction d'un ou plusieurs substituants dans le groupe R^,
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydro-35 gène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone. / 1 c 31 a
3· Composé suivant la revendication 2, 5 caractérisé en ce que R1 représente COOR^, CONHR~* ou un groupe 5-tétrazolyle,
4· Composé suivant l’une quelconque des __ revendications 2 et 3j caractérisé en ce que R répond 5. la formule : R6-U) - m où m représente 0 ou 1 et Z représente 0 ou CO*
5* Composé suivant la revendication 2, dans lequel R1 représente COOR^ ou CONHR** où R^ repré- 10 sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte- 2 nant 1 à 6 atomes de carbone, R représente un atome o d'hydrogène et RJ représente un groupe de formule R^-(Z) — où m représente 0 ou 1, Z représente 0, S ou CO et R^ représente un groupe phényle éventuellement 15 substitué par un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe hydroxy.
6. Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec 20 un support pharmaceutiquement acceptable*
7# Composition pharmaceutique comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un support pharmaceutiquement ac- 25 ceptable,
- 8* Composition pharmaceutique suivant , „ l'une quelconque des revendications 6 et 7 sous une y forme de dosage unitaire*
9· Procédé de préparation d'un composé 30 suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : /35 iii * 32 , * « U 'VV*4
10, Composé répondant à la formule : (RV\ ? s° 15 r = C - R2 ^ CH2r4 dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un g groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, R 20 représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de 2 ? carbone, tandis que R et R ont les significations définies dans la revendication 1,
11, Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est utilisé comme produit 25 pharmaceutique,
12, Composé suivant l'une quelconque des " revendications 2 à 5* caractérisé en ce qu'il est uti- t - lisé pour le traitement d'états d'hypersensibilité immé diate, 3° / ÿ y t S 35 *v/ ' /
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