CS214826B2

CS214826B2 - Method of making the substituted pyranons

Info

Publication number: CS214826B2
Application number: CS802358A
Authority: CS
Inventors: Barry P Clark; William J Ross; Alec Todd
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1979-04-05
Filing date: 1980-04-04
Publication date: 1982-06-25
Also published as: PH14895A; GB2123814A; PT71050A; NL8002025A; NZ193343A; DE3012597A1; AT368499B; SE8002515L; IT1143086B; SU976850A3; RO81048A; ES490122A0; CA1142944A; FI801020A7; RO81048B; ZA801977B; IT8048348A0; DK142180A; GB2047697B; LU82334A1

Description

Tento vynález se týká nových pyranonu a jejich použití jako farmaceutických prostředků.

Jisté pyran-4-ony jsou již v literatuře popsány. Například jsou sloučeniny tohoto typu popsány v Justus Liebigs Ann. Chem. 453, 148 (1927), J. Chem. Soc. 3663 (1956), Arch. Pharm. 308, 489 (1975), Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 4, 527 (1965) a v J. Org. Chem. 28, 2266 (1963) a 30, 4263 (1965'). Farmaceutické vlastnosti těchto sloučenin však nebyly zkoumány a v žádném případě nebyla těmto sloučeninám připisována jakákoliv užitečná biologická účinnost.

Nyní j-sme objevili nové pyran-4-ony se zcela odlišnou chemickou strukturou, které jsou užitečné jako farmaceutické prostředky, zvláště při léčení hypersensitivity.

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných pyranonu obecného vzorce I

v němž

R1 znamená. skupinu COOR⁵, CONHR5, kyanovou, 5-tetrazo'lylovou nebo 5-tetrazolylaminokarbonylovou, kde R⁵ - znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až - 6 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

R⁶~(Z)m , v němž m znamená Číslo 0- nebo· 1,

Z znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu SO, SOz nebo CO a

R⁶ znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou vybranou z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny -s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, -alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny -a skupiny NHR7, kde R⁷ znamená -acylovou skupinu se 2 až -6 atomy uhlíku a

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a jejich solí.

Při způsobu podle vynálezu se na sloučeninu obecného· vzorce II

v němž

R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo - skupinu (R⁸)2N znamená nasycený ' heterocyklický kruh a

R², R3, R4 a R5 'mají výše uvedený význam, působí kyselinou, popřípadě se převede skupina ·· COOR⁵ na ·· jiný - R1 substituent nebo se zavede alespoň jeden substituent do skupiny R6. Popřípadě se působí farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo -organickou kyselinou nebo zásadou za vzniku solí - sloučenin- obecného- vzorce Y.

Nasyceným heterocyklickým kruhem ve skupině (R⁸)2N je například kruh morfolínový, piperidinový nebo pyrrolidinový. Zpracování -se provádí bud za přítomnosti vody nebo za bezvodých podmínek. -S -výhodou se používá minerální kyselina, jako -například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, při teplotě od 0 do 100 °C, zvláště od 10 do 50 °C.

Alkylovou skupinou s 1 až 6 -atomy uhlíku se rozumí skupiny s jak přímým, tak i rozvětveným řetězcem, např. -methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, -sek.butylová, terc.butylová, pentylová a hexylová skupina. Nejvýhodnějšími skupinami jsou methylová a ethylová skupina. Acylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí -odpovídající acylové -skupiny odvozené ze -shora uvedených alkylových skupin - s 1 - až 6 atomy uhlíku. V tom případě, kdy R1 znamená skupinu COOR5 a R5 znamená -alkylovou skupinu, je tomu třeba rozumět -tak, že alkylovými skupinami se rozumí i substituované alkylové skupiny. Ty jsou považovány za -ekvivalentní vzhledem k tomu, že je to často nutné pouze k napojení na esterovou skupinu, která -se snadno štěpí na volnou kyselinu. Mezi příklady takových substituovaných alkylových skupin patří acetoxymethylová, methylthiomethylová, -methylsulfinylmethylová a -methylsulfonylmethyová skupina.

Termín atom haogenu znamená atom fluoru, -chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom chloru nebo bromu.

Jestliže se jedná o substituovanou fenylovou -skupinu, pak může- být na jádře jeden nebo více -substituentů, jako například 1 až 3 -substituenty, s výhodou jediný -substituent. Cykloalkylovou skupinou -se 3 až -6 atomy uhlíku se rozumí cyklopropylová nebo- cyklohexylová skupina. Jestliže substituentem je -alkoxylová -skupina s- 1 až 4 atomy uhlíku, aikyithioskupina -s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4- atomy uhlíku a -alkyisulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, pak alkylovou -skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku může být kterýkoliv ze shora uvedených příkladů, s výhodou methylová nebo ethylová skupina. Skupina obecného- -vzorce NHR⁷ znamená s výhodou acetamidovou -skupinu.

Mezi sloučeniny -shora uvedeného obecného vzorce patří i soli sloučenin, -například sloučenin, -v nichž R1 znamená skupinu COOH nebo Stetrazodylovou skupinu, nebo sloučenin, v nichž na substituent - R6 je napojena kyselá nebo bazická skupina. Adičními solemi -s kyselinami jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické -kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina broniovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová nebo- kyselina fosforečná, organické - kyseliny, jako jsou organické karboxylové kyseliny, např. kyselina glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, -salicylová, -o-acetoxybenzoová, -nikotinová nebo isonikotinová, nebo' organické sulfonové kyseliny, -například methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansuifonová, -p-toluensulfonová nebo 2-naftalensulfonová kyselina. Soli kyselin jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, netoxické soli s vhodnými -minerálními bázemi, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, zvláště draselné nebo sodné soli, hydroxidy kovů žíravých zemin, zvláště vápenaté -soli, nebo s organickými bázemi, jako jsou -aminy. Vedle farmaceuticky přijatelných -solí patří sem i jiné soli, jako jsou například soli s kyselinou -pikrovou nebo s kyselinou šťavelovou. Tyto sloučeniny mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin -nebo- při výrobě jiných, například farmaceuticky přijatelných solí, anebo jsdu užitečné pro účely identifikace, charakterizace nebo čištění.

Některé z výhodných skupin - sloučenin obecného vzorce I jsou ty, které mají následující rysy:

a) R1 znamená skupinu COOR⁵, CONHR⁵nebo 5-tetrazolylovou -skupinu,

b) R1 znamená -skupinu COOR⁵ kde R5 znamená -atom vodíku nebo alkylovou skupinu s- 1 až 6 atomy uhlíku,

c) jak R2, tak i R4 znamená atom vodíku,

d) R3 znamená -skupinu obecného vzorce

R⁶- (Z)_m , v němž m znamená číslo 0 nebo m znamená číslo- 1 a

Z znamená atmo kyslíku nebo skupinu CO,

e) R6 znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 ' atomy uhlíku, methoxylové skupiny, benzyloxyskupiny a hydroxylové skupiny a

f] R⁴ znamená atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jednou z výhodných skupin sloučenin je skupina sloučenin obecného vzorce III

v němž R1 znamená skupinu COOR⁵ nebo CONHR⁵, kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R³ znamená skupinu obecného vzorce

R⁶-Z)m , kde rn znamená číslo 0 nebo 1, Z znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu CO a R6 znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, 'methylovou, methoxylovou nebo ' hydroxylovou skupinou, nebo jejích solí.

Další výhodnou skupinou je skupina sloučenin obecného vzorce II, v němž R3 znamená skupinu obecného vzorce

R6—(ZJ_m , kde m znamená číslo 0 nebo 1, Z znamená atom kyslíku nebo skupinu CO a R6 znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, methylovou, methoxylovou nebo hydroxylovou skupinou.

Jestliže je žádoucí vyrobit . 'sloučeninu obecného vzorce I, v němž R⁴ znamená atom halogenu, pak se může zpracovávat sloučenina obecného vzorce III, v němž R4 znamená atom vodíku s halogenem, který způsobí uvolnění halogenovodíku a uzavření kruhu. Vyrobí se tak konečný produkt obecného vzorce I, který je halogenovaný.

Sloučeniny obecného vzorce III se výhodně vyrábějí bez isolace zpracováním sloučeniny obecného vzorce IV (R⁸)2N R3 0 \ I /

C = C—c / \ R2 CH2R⁴ (IV), v němž R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s di alkylesterem kyseliny šťavelové obecného vzorce (COOR5)2 za ' přítomnosti báze. Produkt této reakce se pak může okyselit. K uzavření kruhu dochází bez isolace meziproduktu obecného vzorce ' III. Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové sloučeniny a jsou součástí tohoto vynálezu.

Zpracování dialkylesteru kyseliny šťavelové se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí ' s výhodou v organickém rozpouštědle, jako je alkoholické nebo' etherové rozpouštědlo, např. ethanol, ether nebo· dimethoxyethan, s výhodou při teplotě od 0 do 100 °C. Reakce vyžaduje přítomnost báze, jako je například alkoxid alkalického kovu.

Meziprodukt obecného' vzorce IV snadno vyrábí dvěma alternativními cestami. Při první z nich se keton obecného vzorce V

R3—CH2—CO—CH2—R⁴ (V) zpracovává s dialkylacetalem dialkylamidu obecného vzorce VI (R8)2N—C(R2) (OR9)2 (VI) , v nichž R⁹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní obecné symboly mají shora uvedený význam. Zpracování se s výhodou provádí při 'teplotě v rozmezí od 0 do: 100 °C. Acetal amidu obecného' vzorce VI se vyrábí známými způsoby, jako je alkylace amidů obecného' vzorce

R²CON(R⁸)2 s například trialkyloxoniumfluorboritanem obecného vzorce [R9j3OBF4 a následuje zpracování výsledných komplexů s alkoxidy alkalického kovu.

Druhá cesta výroby sloučenin obecného vzorce IV spočívá v acylaci sloučeniny obecného vzorce VII

R3—CH = CR2N(R8)2 (VII) za podmínek typických acylačních reakcí, například -při teplotě od '0 do 150 °C. Vhodná jsou acylační činidla, obecného vzorce R⁴CHžCOX, v němž X znamená atom halogenu, zvláště atom chloru, nebo ' obecného vzorce (R⁴CH2CO)2O. Enaminy ' obecného vzorce VII se mohou vyrábět zpracováním příslušného acetaldehydu s dialkylaminem za přítomnosti báze, například uhličitanem draselným.

Výhodné je, že ' sloučeniny vyrobené shora uvedeným postupem, v němž R1 znamená skupinu COOR⁵, kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou snadno převádět na sloučeniny s jinými R¹ substituenty následujícím postupem:

Sloučeniny, v nichž R1 znamená skupinu

COOR5, kde R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou převádět na odpovídající volnou kyselinu, kde R¹ znamená skupinu COOH, hydrolýzou za přítomnosti kyseliny, jako je minerální kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo zpracováním s halogenidem boritým v inertním rozpouštědle, s jodidem lithným v dimethylformamldu nebo s jodidem sodným ve směsi methylethylketonu a pyridinu. Takové způsoby jsou velmi dobře známy odborníkům. Sloučeniny, v nichž R¹ znamená skupinu COOR⁵, kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou vyrábět z volné kyseliny esterifikací volné karboxylové kyseliny příslušným alkoholem nebo zpracováním s alkylhalogenidem za přítomnosti báze. Soli volné kyseliny se ovšem mohou vyrábět jednoduše zpracováním s alkálií.

Sloučeniny, v nichž R¹ znamená skupinu CONHR⁵, se mohou vyrábět zpracováním sloučeniny, v níž R¹ znamená skupinu COOR⁵, kde R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s amoniakem nebo příslušným aminem obecného vzorce R⁵NH2. Nebo se mohou vyrábět zpracováním amoniaku nebo aminu obecného vzorce R⁵NH2 s příslušným acylchloridem, který lze vyrobit zpracováním volného karboxylového derivátu s thionylchloridem. Takové reakce jsou odborníkům velmi dobře známé.

Sloučeniny, v nichž R¹ znamená skupinu CN, se mohou vyrábět dehydratací amidů, v nichž R¹ znamená skupinu CONH2. Vhodným dehydratačním činidlem je například trifenylfosfin v tetrachlormethanu.

Sloučeniny, v nichž R¹ znamená 5-tetrazolylovou skupinu, se mohou vyrábět zpracováním příslušného shora vyrobeného kyanového derivátu s například ázidem sodným a chloridem amonným v dimethylformamidu. Soli se mohou vyrábět standardními technikami z 5-tetrazolylových derivátů přidáním báze.

Výhodné je také to, že mnoho sloučenin obecného vzorce I lze mezi sebou převádět zavedením skupin do· R⁶ jádra jednoduchými a dobře známými chemickými reakcemi. Jestliže je ve skupině R⁶ požadován nitrosubstituent, pak se nesubstituovaná sloučenina může nitrovat konvenčními způsoby směsí koncentrované kyseliny dusičné a sírové. Nitrosloučenina se může dále převádět na jiné substituenty, jako je například aminový nebo acylaminový. Aminovou sloučeninu lze diazotovat a výslednou diazoniovou sůl převádět na jiné produkty. Například rozkladem v alkoholu se vyrábí odpovídající alkoxysloučenina. Nebo zpracováním s halogenidem měďným se vyrábí odpovídající halogenovaná sloučenina. Hydroxysloučeniny se mohou vyrábět štěpením odpovídajících methoxysloučenin, například bromidem boritým. Alkylsulfonyl- a alkylsulfinylarylderiváty lze vyrábět oxidací odpovídajících alkylthiosloučenin zpracováním například s m-chlorperbenzoovou kyselinou. Podobně se mohou vyrábět sloučeniny obecné ho vzorce I, v němž Z znamená skupinu SO nebo SO2, oxidací analogické thiosloučeniny.

Vynález se týká také farmaceutického prostředku, vyznačujícího se tím, že sestává ze sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a s ní spojeného farmaceuticky přijatelného nosiče.

Dalším rysem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I jako· farmaceutického prostředku, zvláště jeho použití při léčení hypersensitivity.

Pyranony obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné při profylaktickém a terapeutickém léčení hypersensitivních nemocí včetně astma a při zmírňování astmatických stavů. Mají též velmi nízkou toxicitu.

Tato účinnost byla demonstrována na morčatech „testem vyjmutých plic morčete“, který popsali Mongar a Schild: Journal of Physiology (London) 131, 207 (1956) nebo Brocklehurst: Journal of Physiology (London) 151, 416 (1960) nebo Herxheimerovým testem popsaným v Journal of Physiology (London) 117, 251 (1952). Vykazují například vyšší než 15% inhibici uvolnění mediátoru při „testu vyjmutých plic morčete“. Při Herxheimerově testu založeném na alergickém bronchospasmu vyvolaném u morčat, který se velmi podobá astmatickým záchvatům u člověka, jsou sloučeniny účinné v dávkách o*d 25 do 200 mg/kg.

Sloučeniny lze podávat různými způsoby. Speciálním rysem sloučenin je však to, že jsou účinné při orálním podávání. Sloučeniny lze tedy podávat orálně nebo rektálně, povrchově nebo parenterálně, např. injekčně, což je obvyklá používaná forma farmaceutického prostředku. Takové prostředky se vyrábějí způsobem dobře známým farmaceutickým odborníkům. Obvykle sestávají z alespo-ň jedné účinné sloučeniny nebo soli podle vynálezu ve spojení s jejím farmaceuticky přijatelným nosičem. Při výrobě prostředků podle tohoto vynálezu se účinná složka obvykle smísí s nosičem nebo se nosičem obalí. Může být ve formě tobolky, taštičky, papíru nebo jiné nádobky. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, pak to může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který funguje jako- pojivo, excipient nebo prostředí pro účinnou složku. Prostředek může být tedy ve formě tablet, pastilek, taštiček, elixírů, suspenzí, aerosolů (ve formě pevných látek nebo v kapalném prostředí), mastí, které obsahují například až 10 hmotnostních proč, účinné sloučeniny, tobolek z měkké nebo z tvrdé želatiny, čípků, injekčních suspenzí a sterilně zabalených prášků.

Některé příklady vhodných nosičů jsou laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, sirup, methylcelulosa, methylester a propylester hydroxybenzoové kyseliny, talek, stearát hořečnatý nebo minerální olej. Jak je dobře známé odborníkům, prostředky podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby se dosáhlo rychlého·, trvalého nebo zpožděného uvolňování účinné složky po podání pacientovi.

Prostředky se s výhodou formulují v jednotkových dávkách. Každá dávka obsahuje od 5 do 500 mg, obvykleji 25 až 200 mg účinné složky. Termínem ,,jednotková dávka“ se rozumí fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro· lidi a zvířata. Každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinného materiálu, které je vypočteno tak, aby se dosáhlo žádoucího terapeutického efektu, spolu s žádaným farmaceutickým nosičem.

Aktivní sloučeniny jsou účinné v širokém rozsahu dávek. Například denní dávky jsou obvykle v rozmezí 0,5 až 300 mg/kg, při léčení dospělých lidí se denní dávky pohybují obvykleji v rozmezí od 5 do 100 mg/kg. Tomu je však nutno rozumět tak, že skutečné podávané množství sloučeniny stanoví lékař v závislosti na závažných okolnostech, kam patří podmínky léčení, po-dávaná sloučenina a cesta podávání. Shora uvedený rozsah dávkování tedy nijak neomezuje rozsah tohoto vynálezu.

Následující příklady ilustrují vynález.

příklad Z

Přikladl

4-Dimethylamino-3-fenyl-3-buten-2-on

Míchaná směs benzylmethylketonu (26,8 mililitru) a dimethylacetalu dimethylformamidu (30,0 ml) se zahřívá 1 1/2 hodiny při 95 až 100 °C v destilační aparatuře na olejové lázni. Pomalu se oddestilovává methanol. Zbylé těkavé podíly se oddestilují ve vakuu. Výsledný olej se krystaluje ze směsi ether — lakový benzín (40 až 60 °C). Vyrobí se titulní sloučenina, t. t. 66 ^CC.

Příklady 2 až 15

Dále uvedené sloučeniny se vyrábějí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 1

t. t., °C

2	—-	4-C1	81
3	—	2-СНзО	49 až 52
4	—	4-СНз	olej
5	O	Η	99 až 101
6	O	4-C1	113 až 115
7	0	4-СНз	91 až 93
8	0	4-СНзО	112 až 114
9	0	2-СНзО	142
10	s	н	74 až 76
11	s	4-С1	98 až 100
12	s	4-СНзО	74 až 76
13	SO2	4-СНз	123 až 124
14	co	4-С1	122
15	co	4-СНзО	126

Příklad 16

4-Dimethylamino-3- (4-methoxy fenyl) -3-buten-2-on

Míchaná směs 1- (4-methoxyfenyl) -2-propanonu (8,2 g) a diethylacetalu dimethylformamidu (9,5 ml) se zahřívá 30 minut na olejové lázni na 95 až 100 °C. Těkavý materiál se odstraní ve vakuu. Odparek se krystaluje ze směsi ether-lakový benzín (40 až 60 °C). Vyrobí se titulní sloučenina, t. t. 56 až 58 °C.

Příklad 17

Ethylester 4-oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny

К míchanému roztoku ethoxidu sodného, který se připraví rozpuštěním sodíku (5,5 gramu) v ethanolu (150 ml), se přidá roztok 4-dimethylamino-3-fenyl-3-buten-2-onu (30,3 g) a diethylesteru kyseliny šťavelové (43,5 ml) v ethanolu (75 ml). Míchaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Potom se ochladí na 20 až 25 °C a okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou (159 ml). Směs se míchá další čtyři hodiny, potom se ochladí na 5 °C, zředí se vodou (300 ml) a pevný produkt se rekrystaluje ze směsi ethanolu s vodou. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 110 až 112 ^CC.

Příklad 18 až 26

Dále uvedené sloučeniny se vyrábějí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 17.

t. t„ °C

příklad

18	—	2-CH3O	69 až 71
19	—	4-CHs	101 až 102
20	O	H	91 až 93
21	O	4-C1	127 až 129
22	O	4-CHs	77 až 79
23	s	4-C1	91 až 92
24	SO2	4-CH3	151 až 153
25	co	4-C1	108 až 109
26	co	4-CHsO	81 až 84

Příklad 27

4-diethylamino-3-fenyl-3-buten-2-on

Roztok diethylstyrylaminu (1,75 g) v anhydridu kyseliny octové (5 ml) se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Pak se předestiluje ve vakuu (2,7 Pa) při teplotě lázně 150 °C. Produkt se krystaluje ze směsi ether—lakový benzín (40 až 60 °C) za snížené teploty. Vyrobí se krystaly titulního produktu, které tají za teploty místnosti.

Tato sloučenina se zpracuje s diethylesterem kyseliny šťavelové způsobem popsaným v příkladu 17. Vyrobí se produkt, ethylester 4-oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny, identický s látkou vyrobenou v příkladu 17.

Příklad· 28

4- oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Ethylester 4-oxo-5-fRnyl-4H-pyran-2-karboxlové kyseliny (4,9 g) se zahřívá s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (12 ml) na vodní lázni po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí. Pevný titulní produkt se rekrystaluje ze směsi ethylacetát—dimethylformamid, t. t. 225 až 227 °C za rozkladu.

Příklad 29

5- (4-chlorf enylthio) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Roztok ethylesteru 5-(4--^ l^^i^i^:^i^ny Othio)-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny (5,0 gramů) v dioxanu (40 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (20 ml) se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se roztok oddestiluje ve vakuu. Pevný odparek se vysuší a rekrystaluje se ze směsi ethyl acetátu s lakovým benzínem (60 až 80 °C). Vyrobí se titulní produkt, t. t. 165 až 167 °C za rozkladu.

Příklad 30

5- (4-mettiy lfeny Isulfony 1] -4-oox-4H-ppran-2-karboxylová kyselina

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 29, t. t. 210 °C za rozkladu.

Příklad 31

5- ((44eettlOxyIeny1) - 4-4ox-4H-ppran -2-karboxylová kyselina

Ethylester 5- (4-methoxyf eny 1) -4-oxo-4H-pyray-2-karbnxylové kyseliny (t. t. 121 až 123 °C) se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 17. Hydrolýzou způsobem popsaným v příkladu 29 se vyrábí titulní produkt, t. t. 232 až 234 °C za rozkladu.

Příklad 32

5- [ 2-methoxyf enoxy) -4-nxn-4H-pyray-2-karboxylová kyselina

Ethylester 5- (2-methoxyfenoxy) -4-oxo-4H-pyran^-karboxylové kyseliny (t. t. 74 až 76 °C) se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 17. Hydrolýzou způsobem popsaným v příkladu 29 se vyrábí titulní kyselina, t. t. 202 až 203 °C.

Příklad 33

4-oxo-5-fenylthio-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Ethylester 4-oxo-5-fenylthio-4H-pyaan-2-karboxylové kyseliny (t. t. 79 až 81 °C) se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 17. Hydroýzou způsobem popsaným v příkladu 29 se vyrábí titulní kyselina, t. t. 178 až 181^CC.

Příklad 34

Propylester 5- (4-methoxyfenylthio) -4-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny

Ethyl ester 5- (4-пуИЫо) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny (t. t. 90 až 92 °C) se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 17. Hydrolýzou způsobem popsaným v příkladu 29 se vyrábí kyselina, t. t. 190 až 193 °C. Roztok této kyseliny (5,4 g) v tetrachlormethanu (50 ml), propanolu (2,9 ml) a triethylaminu (2,7 ml) se vaří 7 hodin pod zpětným chladičem., Ochladí se, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom zředěným roztokem uhličitanu sodného, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se krystaluje ze směsi ethylacetát—Jakový benzín (60 až 80 °C), Vyrobí se titulní · produkt,· t. · t. 91 až 93 °C.

Příklad 35

N-methyl-4-oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karboxamid

Míchaná suspenze 4-oxo-5-fenyl-4H-pyPříkladR5

36CHs

37C4H9 ran-2-karboxylové kyseliny (4,3 g) v suchém benzenu (50 ml) a thionylchloridu (10 ml) se vaří 12 hodin pod zpětným chladičem. Jasný roztok se zředí lakovým benzínem (60 až 80°C) (50 ml) a ochladí se. Získají se krystaly chloridu kyseliny, t. t. 175 °C.

K míchané, ochlazené suspenzi chloridu kyseliny (2,5 g) v suchém pyridinu (15 ml) se přidá roztok methylaminu (0,338 g) v suchém pyridinu (4,5 ml). Roztok se míchá za teploty místnosti jednu hodinu, potom se ochladí a zředí se vodou (50 ml). Pevný titulní produkt se vysuší a rekrystaluje ze směsi chloroform—lakový benzín (60 až 80 °C), t. t. 196 až 198 cc.

Příklady 36 a 37

Dále uvedené sloučeniny se vyrábějí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 35.

R	Teplota tání, °C
CH3O	182 až 184
H	157 až 160

Příklad 38

4-oxo-5-f enyl-N- (5-tetrazoflyl) -4H-pyran-2-karboxamid

Míchaná suspenze hydrátu 5-aminotetrazolu (0,9 g) v benzenu (50 ml) se zahřívá tak dlouho pod Dean-Starkovým odlučovačem vody, dokud se neoddestílovává žádná · další voda. Směs se ochladí a zfiltruje. Pevná látka se okamžitě rozpustí v suchém pyridinu (20 ml). K ochlazenému míchanému pyridinovému roztoku se přidá najednou pevný chlorid 4-oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny (2,0 g, vyrobený jak je popsáno v příkladu 35). Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, potom se ochladí a zředí vodou (50 ml). Pevný titulní produkt se rekrystaluje z dimethylformamidu, t. t. vyšší než 300 °C.

Příklad 39

N-butyl-4-oxo-5-fenoxy-4H-pyran-2-karboxamid

Ethylester 4-oxo-5-fenoxy-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny se hydrolyzuje na kyselinu (t. t. 204 až 206°C za rozkladu) způsobem popsaným v příkladu 29. Míchaná suspenze této kyseliny (3,6 g) v suchém benzenu (40 ml) a thionylchloridu (7,7 ml) se vaří 12 hodin pod zpětným chladičem. Výsledný jasný roztok se ve vakuu oddestiluje. Zbylý olej se rozpustí v benzenu, roztok se Oddestiluje, znovu se rozpustí v benzenu a roztok se opět oddestiluje. Získá se surový chlorid kyseliny, který se zpracuje s butylaminem (1,5 ml) v suchém pyridinu způsobem popsaným v příkladu 35. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 149 až 151 °C.

Příklad 40

5- (4-methoxyf eny JÍ) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxamid

K míchané suspenzi ethylesteru 5-(4-me-thoxyfe nyl) ^-oxo-éH-pyyan^-karboxylové kyseliny (12,4 g) v ethanolu (120 ml) se při 5 až 10 °C přidá studený koncentrovaný roztok amoniaku (30%, 80 ml). Směs se míchá dalších 30 minut při 0 až 5 °C. Pevný titulní produkt se pak promyje vodou a vysuší, t. t. 262 až 263 °C za rozkladu.

Příklad 41

5- (4-methoxyfenyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karbonitril

Suspenze 5- (4-me thoxy f e ny 1) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxamidu [8,0 g) a trifenylfosflnu (17,1 g) v tetrachlormethanu (80 ml), methylenchloridu (160 ml) a triethylaminu (4,55 ml) se míchá 3,5 hodiny za teploty místnosti. K míchanému roztoku se za chlazení přidá 2N kyselina chlorovodíková (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Pevný odparek se krystaluje ze směsi chloroform— lakový benzín (60 až 80 °C). Vyrobí se titulní produkt, t. t. 165 až 167 °C.

Příklad 42

4- oxo-5-fcnyl-4H-ppran-2-k arbonitril

K míchané suspenzi ethylesteru 4-oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny (4,8 gramu) v ethanolu (40 ml) se při 10 až 15 °C přidá koncentrovaný roztok amoniaku (40 ml). Směs se míchá 30 minut při 10 až 15 °C. Pevný produkt se pak rekrystaluje ze směsi dimethylformamid—ethanol. Vyrobí se 4-o:^(^-^-^-ff^]^^^]^-^‘^]^H-^p^i^an-2-^:karboxamid, t. t. 245 až 248 °C za rozkladu.

Suspenze tohoto amidu (3,5 g) a trifenylfosfinu (8,54 g) v tetrachlormethanu (10 ml), methylenchloridu (20 ml) a triethylaminu (2,3 ml) se míchá 4 hodiny za teploty místnsti. Přidá se led (60 g), 2 N kyselina chlorovodíková (30 ml), následuje přidání dostatečného množství chloroformu tak, aby se rozpustil všechen pevný materiál. Vrstva rozpouštědla se promyje vodou, vysuší a oddestiluje. · Odparek se krystaluje ze směsi chloroform—lakový benzín (60 až 80 °C) a pak z ethanolu. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 177 ' až 179 °C.

Příklad 43

5- fenr^2-tetrazolyl-5-rl-4H-pyran-4-on

Směs 4-oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karbonitrilu (2,0 g), azidu sodného (1,0 g) a chloridu amonného (0,8 g) v dimethylformamidu (20 ml] se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Přidá se led (20 g) a jasný roztok se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Získá se pevná látka, která se rekrystaluje z ethanolu. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 237 až 238 °C za rozkladu.

Příklad 44

5- (4-methoxyfenyl) -2-tetrazolylf5-rl-éH-pyran-é-on

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 23, t. t. 242 až 245 °C za rozkladu.

Příklad 45

Ethylester 5- (2-hy droxyf enyy) -4^е-4H-pyran-2-karboxrlové kyseliny

K míchanému roztoku ethylesteru 5-(2-methoxyfenyl) -4-ox yran-Z-karboxylové kyseliny (3,2 g) v methylenchloridu (100 ml] se při 5 až 10°C přikape bromid boritý (3,0 ml). Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, potom se ochladí na 5 °C a opatrně se zředí vodou (50 ml). Pevný . titulní produkt se rekrystaluje z ethanolu, t. t. 187 až 189 °C.

P řlklad ' 46

Ethylester 5- (4-hy droxy f eny i ) -4fOXO-4Hf -pyranf2fkarboxrlové kyseliny

Ethylester 5- (4-methoxyfenoxy) -4f0X0f4H-pyran-2-karboxylové kyseliny (t. t. 106 až 107 °C) se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 45. Vyrobí se produkt, jehož methoxyskupina se štěpí způsobem popsaným v příkladu 45. Získá se titulní produkt, t. . t. 206 až 208 °C.

Příklad 47

Ethylester 5- (2-hydroxyf enoxy) -4-oxo-4H-^]^i^ran-2'^^arboxylové kyseliny

Tato sloučenina se vyrábí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 45, t. t. 111 až 113 °C.

P ř í k 1 a d 48

5- (4-hydroxyf enoxy) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Přikapáváním bromidu boritého (8,8 ml) do míchaného roztoku ethylesteru 5-(4-methoxyfenoxy ) -4-(^0-414^^0-2-^ boxy love kyseliny (4,35 g) v methylenchloridu (50 ml) pod zpětným chladičem způsobí mírný var. Roztok se pak vaří další dvě hodiny pod zpětným chladičem, ochladí a opatrně se zředí vodou (25 ml). Pevný titulní produkt se rekrystaluje z vody, t. t. 257 až 258 cq . za rozkladu.

Příklad 49

5- (2-hydroxyfenoxy) f4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 48, t. t. 193 až 194 · °C ' za rozkladu.

Příklad 50

5- (4-methoxybenzoyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Zpracování ethylesteru 5- (4-methoxybenzoyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny s bromidem boritým za podmínek popsaných v příkladu 45 způsobuje preferenční štěpení esterové skupiny. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 185 až 190 °C za rozkladu.

Příklad 51

3- (3,4-dimethoxyfenyl) -4-dimethylamino-3-buten-2-on

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 1, t. t. 94 °C.

Příklad 52

Ethylester 5- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 17, t. t. 141 až 143 °C.

Příklad 53

5- (3,4-dimethoxyfenyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 29, t. t. 210 až 212 °C za rozkladu.

Příklad 54

Ethylester 5- (3,4-dihydroxyfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 45, t. t. 206 až 208 °C.

Příklad 55

5- (3,4-dihydroxyfenyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 29, t. t. 284 až 285 °C za rozkladu.

Příklad 56

5- (3,4-dimethoxyfenyl) -N-methyl-4-oxo-4H-pyran-2-karboxamid

Chlorid kyseliny 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové (t. t. 130^CC) se vyrábí a zpracovává s methylamínem způsobem popsaným v příkladu 35. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 213 až 215 °C.

Příklad 57

5- (3,4-dibenzyloxyfenyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Směs ethylesteru 5- (3,4-dihydroxyfenyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny (3,0 gramy), bezvodého uhličitanu draselného (6,0 g) a benzylbromidu (3,0 ml) v suchém dimethylformamidu (30 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Směs se pak zfiltruje< Filtrát se ochladí, okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a zředí vodou (80 ml). Pevný produkt se rekrystaluje z ethanolu. Vyrobí se ethylester 5-(3,4-dibenzyloxyfenyl ) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny, t. t. 122 až 125 °C.

Míchaný roztok tohoto ethylesteru (7,5 g) a suchého jodidu lithného (15 g) v suchém dimethylformamidu (120 ml) se zahřívá 6 hodin v olejové lázni na 165 až 170 °C pod dusíkem. Roztok se ochladí, okyselí se 1N kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a pevný produkt se rekrystaluje z ethanolu. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 206 až 208 °C.

Příklad 58

Ethylester 5- (4-terc.butyl-benzoyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny

3- (4-terc.butyl-benzoyl) -4-dimethylamino-3-buten-2-on se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 16. Bez dalšího čištění se používá к výrobě titulní sloučeniny (t. t. 82 až 85 °C) způsobem popsaným v příkladu 17.

Příklad 59

5- (4-terc.butyl-benzoyl) -4-oxo~4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Tato sloučenina se vyrábí štěpením ethylesteru, jak je popsáno v příkladu 48, t. t. 133 až 145 °C.

Příklad 60

3- (4-terc.buty 1-f enoxy) -4-dimethylamino-3-buten-2-on

Tato sloučenina se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 1, t. t. 98 °C.

Příklad 61

5- (4-terc.butyl-f enoxy) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Ethylester 5- (4-terc.butyl-f enoxy) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny (t. t. 108 až 110 ^CC) se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 17. Hydrolýzou, jak je popsána v příkladu 29, se vyrobí titulní produkt, t. t. 190 až 193 °C za rozkladu.

Příklad 62

3- [ 4- (cyklohexyl) fenoxy ] -4-dimethylamino-3-buten-2-on

К roztoku jodidu sodného (1,0 g) v suchém acetonu (50 ml) se přidá čerstvě předestilovaný chloraceton (31 ml). Směs se nechá stát jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se během jedné hodiny přidá k míchané vroucí směsi 4-(cyklohexyl) fenolu (52,8 g) a bezvodého uhličitanu draselného (52 g) v suchém acetonu (100 ml). Míchaná směs se vaří dalších 5 hodin pod zpětným chladičem, zfiltruje a oddestiluje. Získá se hnědý olej, který krystaluje ze směsi etheru s lakovým benzínem (40 až 60 °C); získá se l-[4-(cyklohexyl)fenoxy]-2-propanon (t. t. 58 °C).

Z tohoto ketonu se titulní sloučenina vyrábí způsobem, který je popsán v příkladu 1, t. t. 137 °C.

Příklad 63

5-[4-( cyklohexyl) fenoxy ] -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Ethylester 5-(4-( cyklohexyl) f enoxy ] -4-oxo-4H-ppran-2-kařboxylové kyseliny (t. t. 159 °C) se vyrábí způsobem popsaným v příkladu 17. Hydrolýzou popsanou v příkladu 29 se vyrobí titulní produkt, t. t. 187 až 190° Celsia.

Příklad 64

5- (4-butylf enyl) -4-oxo-4H-pyran-2-karboxylová kyselina

Míchaný roztok 4-butylbenzaldehydu (13,5 gramu), nitroethanu (9,0 ml) a butylaminu (1,6 ml) v ethanolu (20 ml) se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Odparek, po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi, se předestiluje ve vakuu. Vyrobí · se l-(4-butylfenyl)-2-nitropropen, t. v. 124 až 125 °C při 20 Pa.

K míchané směsi tohoto nitropropenu (7,6 g), železného prachu (13,6 g), chloridu železitého (0,1 g) a vody (50 ml), která je udržována na teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, se během 6 hodin po malých dávkách přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6,5 ml). Směs se pak předestiluje s . vodní párou a destilát se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší a odpaří. Odparek se předestiluje ve vakuu. Vyrobí se l-( 4-butylfenyl )-2-propanon.

Tento keton (4,6 g) se zpracovává s dimethylacetálem dimethylformamidu (4,0 ml), jak je popsáno v příkladu 1. Vyrobí se 3-(4-butylfenyl) -4-dimethylamino-3-buten-2-on, který se bez dalšího čištění použije k výrobě ethylesteru 5-(4-butylfenyl )-4-oxo-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny (t. t. 65° Celsia) způsobem popsaným v příkladu 17.

Tento ester se hydrolyzuje způsobem popsaným v příkladu 29. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 193 až 195 °C.

Příklad 65

Ethylester 3-brom-4-oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny

Suspenze ethoxidu sodného · se vyrobí přidáváním ethanolu (1,6 ml) k míchané suspenzi hydridu sodného [1,3 g, 50% disperze, promytá lakovým benzínem (40 až 60 °C)] v etheru (50 ml) pod dusíkem. K míchanému roztoku ethoxidu sodného ve formě suspenze se při 5 až 10 °C přidá roztok 4-dimethylamino-3-fenyl-3-buten-2-onu (4,8 g) ' a diethylesteru kyseliny šťavelové (5,2 ml) v etheru (50 ml). Výsledný jasný roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, pak se ochladí a zpracuje se s ledovou kyselinou octovou (2,5 ml) a vodou (50 ml). Přidá se ethylacetát, aby se rozpustila pevná látka, která se vytvořila při . zpracování. Rozpouštědlová vrstva se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Pevný odparek se rekrystaluje ze · směsi ethylacetát—lakový benzín (60 až 80 °C). Vyrobí se ethylester 6-dimethrIamino-2,4-dloxo-5-fenrI-5-hexenové kyseliny, 1.1. 110 °C.

K míchanému roztoku tohoto hexanoátu (4,1 . g) v chloroformu (50 ml) se při —20 až — 30°C přikape roztok bromu (0,73 ml) v chloroformu (10 ml). Tento roztok se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti, pak se promyje vodou a odpaří. Zbylá pevná látka se krystaluje ze směsi ethanol—voda. Vyrobí se titulní produkt, t. t. 134 °C.

Následující příklady ilustrují farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I. Jako účinná složka se používá ethylester 4-oxo-5-fenyl-4H-pyran-2-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina však může být zaměněna za jinou účinnou pevnou sloučeninu podle vynálezu.

Příklad 66

Tablety, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné složky, se vyrábějí následujícím způsobem:

účinná složka škrob laktčza polyvinylprгroIidon (jako 10% roztok ve vodě) sodná sůl glykolátu škrobu stearát hořečnatý	50 mg 200 mg 200' mg 20 mg 20. mg 10 mg
celkem	500 mg

Škrob, laktóza a účinná složka se prosejí a řádně se promíchají. S výslednou směsí se smíchá roztok polyvinylpyirrolidonu. Tato směs se pak proseje sítem 12 mesh. Takto vyrobené granule se vysuší při přibližně 55 °C a prosejí se . sítem 16 mesh. K těmto granulím se přidá stearát hořečnatý a sodná sůl glykolátu škrobu, předem proseté sítem 60 mesh. Po smíchání se na tabletovacím stroji vyrobí tablety, z nichž každá váží 500 mg.

Příklad 67

Tobolky, z nichž každá obsahuje 50 mg medikamentu, se vyrábějí následujícím způsobem:

účinná složka škrob laktóza stearát hořečnatý	50 mg 42 mg 45 mg 3 mg
celkem	140 mg

LaktCza, škrob, stearát hořečnatý a účinná složka se prosejí sítem 44 mesh. Pak se naplní do tobolek z tvrdé želatiny po 140 mg.

Příklad 68

Čípky, z nichž každý obsahuje 25 mg účinné složky, se vyrábějí následujícím způsobem:

účinná složka 25 mg glyceridy nasycené mastné kyseliny do 2000 mg

Účinná složka se proseje sítem 60 mesh. Pak se suspenduje v glyceridech mastné kyseliny, které se předem roztaví minimálně nutným množstvím tepla. Směs se pak vlije do čípkové formy o kapacitě 2 g a nechá se ztuhnout.

Claims

Způsob výroby substituovaných pyranonů obecného vzorce · I v němž

R1 znamená skupinu COOR5, CONHR5, kyanovou, 5-tetrazolylovou nebo 5-tetrazolylaminokarbonylovou, kde R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ znamená skupinu obecného vzorce

R⁶—(Z),_n , v němž m znamená číslo 0 nebo 1,

Z znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu SO, SOz nebo CO a

R^e znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou vybranou z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsul finylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny a skupiny NHR7, kde R7 znamená acylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, a

R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce (II) v němž

R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupina (R⁸)zN znamená nasycený heterocyklický kruh, a

R2, R3, R4 a R⁵ mají výše uvedený význam, působí kyselinou, popřípadě se převede skupina CoOr⁵ na jiný R1 substituent nebo se zavede alespoň jeden substituent do skupiny R⁸, popřípadě se ještě působí farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo zásadou za vzniku solí sloučenin obecného/ vzorce I.