ES2991706T3 - Compuestos de enamina para protección contra radiación UV - Google Patents

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Abstract

La presente invención describe compuestos de enaminocetona no cíclicos y sus aplicaciones relacionadas con la absorción de energía electromagnética, en particular la radiación UV. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de enamina para protección contra radiación UV
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos capaces de absorber energía para proporcionar de esta manera un efecto protector. Más en particular, esta invención se refiere a compuestos para absorber radiación electromagnética, usos de los mismos y composiciones que comprenden estos compuestos.
Antecedentes de la Invención
Cualquier referencia a la técnica anterior en la presente no se debe interpretar como una admisión de que esta técnica constituye un conocimiento general común en Australia o en otro lugar.
Los compuestos que absorben o protegen de la luz ultravioleta (UV) y de la luz visible han encontrado uso en un intervalo de aplicaciones donde es deseable la protección contra los rayos UV dañinos del sol. Esto incluye su uso en recubrimientos de vidrio y lentes, pinturas, envases, for
mulaciones y materiales de limpieza doméstica, incluyendo los tejidos, así como, quizás lo más notable, en formulaciones de protección solar para proteger la piel del usuario del daño provocado por la radiación UV.
Los compuestos adecuados para absorber la luz UV y, por lo tanto, ofrecer una función protectora, se describieron en el WO 2015/006803 a nombre del presente solicitante. Los compuestos divulgados en la presente mostraron un núcleo de enaminocetona cíclica con un intervalo de sustituciones diseñadas para proporcionar una variación útil en las características de absorción para proporcionar cobertura a través del intervalo de UV. En tanto que es efectivo con su propósito principal, la estabilidad de los compuestos a la exposición a la radiación electromagnética no se consideró ni analizó de ninguna forma.
Los protectores solares inorgánicos, tal como óxido de zinc, protegen de los rayos UV principalmente por dispersión de luz. Por el contrario, los agentes de protección solar orgánicos, tal como aquellos descritos en WO 2015/006803, absorben la luz UV y entonces deben emitir esta energía a fin de retornar al estado fundamental. Esta pérdida de energía se puede presentar por cualquiera o todas de una variedad de rutas tal como fluorescencia, fosforescencia, transferencia a otra molécula, isomerización, generación de calor o fragmentación. Si predominan las rutas destructivas, tal como la fragmentación y algunas isomerizaciones, entonces se destruye la capacidad de la molécula para continuar absorbiendo la luz UV o visible. En tanto que no se requiere que los compuestos protectores sean fotoestables indefinidamente, es importante que proporcionen una vida útil y, por lo tanto, resistan la degradación rápida. WO 03/092643 divulga preparaciones cosméticas que contienen derivados de acrilonitrilo que protegen la piel y el cabello humanos de la radiación UV.
Por lo tanto, sería deseable proporcionar compuestos que puedan absorber energía de una variedad de intervalos dentro del espectro electromagnético o que proporcionen una variedad de coeficientes de extinción molar o coeficientes de extinción masiva o que puedan demostrar una estabilidad mejorada a esta exposición para proporcionar una mayor vida útil operativa.
Además, existe una necesidad continua de compuestos, ya sea preferentemente fotoestabilizados o no, que proporcionen una estabilidad física mejorada. Por ejemplo, la incorporación de compuestos absorbentes en lentes y otros productos poliméricos en fase sólida requiere un alto nivel de estabilidad del compuesto a las condiciones de iniciación y curado del polímero.
Sumario de la invención
Se ha encontrado que ciertos compuestos de núcleo de enamina no cíclicos de acuerdo con las reivindicaciones proporcionan absorbancia a través de un intervalo útil del espectro electromagnético con una variación útil en los coeficientes de extinción molar o coeficientes de extinción de masa o valores de Amax o Acrit; y esta varianza puede, en un grado significativo, adaptarse con base en la elección de grupos funcionales que se extienden desde el núcleo de enamina. Además, se ha encontrado ventajosamente que estos compuestos demuestran tanto un grado útil de fotoestabilidad como una estabilidad física mejorada o robustez general a un intervalo de condiciones, incluyendo la incorporación en lentes. Finalmente, aunque proporcionan estas ventajas, los compuestos de la invención, debido al menos en parte a su núcleo no cíclico, también son fácilmente accesibles en un sentido sintético y se pueden preparar en un corto número de pasos a partir de bloques de construcción fácilmente disponibles.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o un isómero cis/trans del mismo:
en donde:
Ri es fenilo, que puede estar sustituido o insustituido;
R<2>es hidrógeno o fenilo;
R<3>y R<4>juntos forman una estructura cíclica que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen, esta estructura cíclica se selecciona de pirrolidina, piperidina, azepano, homopiperazina, y piperazina, cada una de las cuales se fusiona con uno o más de arilo Ca, cicloalquilo C<5>o Ca, heteroarilo C<5>o C6 o anillos heterocíclicos C<5>o Ce, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido;
R<5>se selecciona del grupo que consta de haloalquilo Ci a C<20>, haloalquenilo Ci a C<20>, un grupo que contiene flúor, alquilo Ci a C<20>, alquenilo C<2>a C<20>, éster, amida, alcanoilo Ci a C<20>, alquenoilo Ci a C<20>, arilo, cicloalquenilo C<5>a C<7>y heterocíclico, cada uno de cuyos grupos puede estar sustituido o insustituido;
en donde sustituido en las definiciones anteriores de Ri, R<3>, R<4>y R<5>se refiere a la sustitución con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo, en donde cada uno de estos sustituyentes pueden estar sustituidos con los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de esta lista.
La invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones, o una sal o isómero cis/trans del mismo, y un portador adecuado.
La invención también proporciona un uso de un compuesto de las reivindicaciones, o una sal o isómero cis/trans del mismo, como un compuesto de absorción de energía electromagnética.
La invención también proporciona un método para proteger una superficie de los rayos UV que incluye el paso de aplicar un compuesto de las reivindicaciones, o una sal o isómero cis/trans del mismo, a la superficie, opcionalmente la superficie se selecciona de una superficie de una tela, material de ropa, lente, plástico, madera, mampostería, y vidrio.
La invención también proporciona un compuesto de las reivindicaciones, o una sal o isómero cis/trans del mismo, para uso en un método para proteger un tejido de los rayos UV que incluye el paso de aplicar el compuesto, o una sal o isómero cis/trans del mismo, al tejido, tal como la piel de un mamífero.
Las diversas características y realizaciones de la presente invención, a las que se hace referencia en secciones individuales anteriores se aplican, según sea apropiado, a otras secciones, mutatis mutandis. Por consiguiente, las características especificadas en una sección se pueden combinar con características especificadas en otras secciones según sea apropiado.
Otras características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de las figuras
La figura i es una representación gráfica de la absorbancia de los compuestos i42 (referencia) y i43 (referencia) medida en una cubeta de i0 mm como soluciones al 0,00i% en metanol (i42 (referencia) es la traza superior en el punto pico de aproximadamente 330 nm);
La figura 2 es una representación gráfica del % de transmisión de los compuestos i42 (referencia) y i43 (referencia) medido en una cubeta de 2 mm como soluciones al 0 ,i% en metanol (i42 (referencia) es la traza más a la izquierda);
La figura 3 es una representación gráfica del % de transmisión del compuesto i42 (referencia) en diferentes composiciones de lente medidas como una lente de 2 mm de espesor de concentración al 0,1%. La solución denota el absorbente como una solución de metanol, CR-39 el absorbente en una lente CR-39 curada y NK el absorbente en una formulación de lente de éster de NK curada (la solución 1510 y 1510 NK son la mayoría de las trazas que quedan que se traslapan en gran medida hasta que la traza 1510 n K continúa fuera de la tabla, en tanto que la solución 1510 una se estabiliza y la traza 1510 CR es la traza más a la derecha que se estabiliza en la transmitancia más baja);
La figura 4 es una representación gráfica del % de transmisión del compuesto 143 (referencia) en diferentes composiciones de lente medidas como una lente de 2 mm de espesor de concentración al 0,1%. La solución denota el compuesto como una solución de metanol, CR-39 el compuesto en una lente CR-39 curada y NK el compuesto en una formulación de lente de éster de NK curada (las mesetas de trazas de 1522 NK en la transmitancia más baja a 500 nm, en tanto que la traza de solución de 1522 es la más a la izquierda);
La figura 5 es una representación gráfica del % de transmisión del compuesto 164 en solución versus cuando se incorpora en una lente CR-39 curada (la traza de solución de 164 es la que tiene la meseta más alta y la subida más pronunciada);
La figura 6 es una representación gráfica del % de transmisión del compuesto 213 en solución versus cuando se incorpora en una lente CR-39 curada (la traza de solución de 213 es la que tiene la meseta más alta y la subida más pronunciada);
La figura 7 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 143 (referencia) cuando se moldea en resina epoxi (la traza con la meseta más baja a 500 nm es el blanco, que con la siguiente más baja es 143 (referencia) epoxi y la traza de la solución de 143 (referencia) es la que se sale de la escala);
La figura 8 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 164 cuando se moldea en resina epoxi (la traza de epoxi de 164 es la que tiene la meseta más baja a 500 nm, en tanto que la traza de solución de<1 6 4>se sale de la escala);
La figura 9 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 164 en el barniz tanto antes como después de la irradiación (la traza de 164 es la que tiene la meseta más baja a 500 nm, la traza de 164-1 tiene la siguiente más baja y la traza de barniz es la meseta más alta a 500 nm);
La figura 10 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 164 en PMMA tanto antes como después de la irradiación (la traza de protección solar 164 de 3 semanas es la que tiene la meseta más baja a 500 nm, la traza de 164 de 2h tiene la siguiente más baja, la 164 de 1 h es la siguiente más baja y la traza de 164 es la meseta más alta a 500 nm);
La figura 11 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 142 (referencia) antes y después de la irradiación (la traza de 142 (referencia) tiene la meseta más alta a 500 nm); La figura 12 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 143 (referencia) antes y después de la irradiación (la traza de 143 (referencia) tiene la meseta más alta a 500 nm); La figura 13 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 164 antes y después de la irradiación (la traza de 164 tiene la meseta más alta a 500 nm);
La figura 14 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 213 antes y después de la irradiación (la traza de 213 tiene la meseta más alta a 500 nm); y
La figura 15 es una representación gráfica que muestra los espectros de transmitancia del compuesto 215 antes y después de la irradiación (la traza de 215 tiene la meseta más alta a 500 nm).
Descripción detallada
La invención se define de acuerdo con las reivindicaciones.
La presente invención se basa, al menos en parte, en el hallazgo de que las estructuras de enamina no cíclica proporcionan una absorción efectiva de radiación electromagnética a través de un amplio intervalo del espectro en tanto que al mismo tiempo ofrecen un nivel sorprendente de estabilidad tanto en el sentido físico como de fotoestabilidad. El uso de enaminocetonas cíclicas en la absorción de UV se conoce de WO 2015/006803, en el nombre del presente solicitante, y de publicaciones más antiguas tal como International Journal o f Cosmetic Science 20, 41-51 (1998) (Dunlap et al). Dunlap, en una de las primeras divulgaciones de estos compuestos de MAA declaró que el enfoque más prometedor para abordar los problemas de inestabilidad con el núcleo de enaminocetona era incorporar la función enamina, es decir, tanto el doble enlace como el átomo de nitrógeno de enamina, en la propia estructura del anillo. Dunlap afirmó que esta modificación demostró ser eficaz para impedir la escisión hidrolítica del cromóforo de enaminona. Por lo tanto, se ha aceptado que el núcleo de enamina de estos compuestos tuvo que construirse dentro del anillo para lograr una absorción efectiva y una estabilidad suficiente para permitir que se usen en aplicaciones de absorción. Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que no sólo este no es el caso, sino que de hecho muchos de los presentes compuestos de enamina no cíclica en realidad muestran una estabilidad significativamente mejorada con respecto a los compuestos cíclicos relacionados.
Se apreciará entonces que, aunque hasta cierto punto, los presentes compuestos podrían verse como formas de anillo abierto de los compuestos de enamina cíclica, de hecho muestran propiedades significativamente diferentes y ventajosas que no se podrían predecir a partir de una comparación con el análogo cíclico más cercano. Es decir, se ha demostrado que hay una falta de previsibilidad de que la deconstrucción de la estructura de anillo de enamina daría por resultado compuestos que aún absorben radiación electromagnética efectivamente y, particularmente, que muestran estabilidad útil y en algunos casos muy mejorada.
Los presentes compuestos pueden tener un grupo de retirada de electrones adyacente al grupo carbonilo. En tanto que se conoce que los grupos aceptores de electrones pueden reducir la densidad de electrones alrededor de los grupos funcionales adyacentes y, por lo tanto, disminuir la reactividad química, es importante darse cuenta de que la reactividad química no es lo mismo que, y ciertamente no es predictiva de, la fotoestabilidad. Los mecanismos subyacentes de reactividad química y fotoestabilidad (o liberación de energía de excitación después de la irradiación) son diferentes con una variedad de consideraciones diferentes. Por lo tanto, no se podría predecir razonablemente con ningún grado de certeza que un compuesto que tiene una reactividad química reducida debido a la presencia de un grupo aceptor de electrones también demostraría una fotoestabilidad mejorada y, al mismo tiempo, demostraría ser un absorbente efectivo de radiación electromagnética, tal como UV y luz visible.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o isómero cis/trans del mismo, como se define en las reivindicaciones.
R<1>es fenilo o fenilo sustituido.
En cualquiera de las realizaciones anteriores de R<1>, R<1>puede estar sustituido con una porción seleccionada del grupo que consta de halo, alquilo C<1>a C<12>, alcoxi C<1>a C<12>, alquenilo C<2>a C<12>y enamina para formar una presentación divalente de un compuesto adicional de fórmula I, cada uno de cuyos grupos puede estar sustituido o insustituido. Preferentemente, R<1>es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C<1>a C6 o alcoxi C<1>a C6.
En cualquiera de las realizaciones de la fórmula I, R<1>se puede seleccionar del grupo que consta de:
R<2>es hidrógeno o fenilo.
Preferentemente, cuando R<3>y R<4>juntos forman un heterociclo de nitrógeno C<5>fusionado con un anillo de benceno, entonces la estructura formada es una indolina que está opcionalmente sustituida.
En realizaciones, cuando R<3>y R<4>juntos forman un heterociclo de nitrógeno C<5>fusionado con un anillo de benceno, entonces el anillo de benceno puede estar sustituido con un grupo -C(O)-O-R<23>en donde R<23>se selecciona de alquilo C<1>a C<20>o una etiqueta polimérica que incluye PEG.
En cualquier realización del compuesto de fórmula I, la estructura o estructuras formadas por R<3>y R<4>pueden estar sustituidas con una porción seleccionada del grupo que consta de halo, nitro, ciano, alquilo C<1>a C<12>, alquenilo C<2>a C<12>, haloalquilo Ci a C<12>, -N-alquilo, alcanoato de alquilo Ci a C<12>, haloalquilo Ci a C6, arilo C<5>o C6, heteroarilo C<5>o C6, y heterocíclico C<5>o C6, para formar una presentación divalente de un compuesto adicional de fórmula I, cada uno de cuyos grupos pueden estar sustituidos o insustituidos, cuando R<3>y R<4>juntos forman un heterociclo de nitrógeno C<5>, C6 o C<7>fusionado con un anillo de benceno, entonces el anillo de benceno puede estar opcionalmente sustituido con alcanoato de alquilo C<1>a C<12>, éster de carboximetilo y trifluoroalquilo opcionalmente sustituidos.
En algunas realizaciones, R<3>y R<4>pueden formar juntos una estructura cíclica que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen como se define en la reivindicación 2.
En cualquier realización de las fórmulas estructurales del primer aspecto presentado en la presente, en tanto que R<7>y R8 a menudo se pueden ejemplificar como carboximetilo, se debe apreciar que se prevé que la longitud de esta cadena de alquilo de éster se puede extender para alterar las propiedades de solubilidad del compuesto en lugar de cambiar la absorbancia, como tal. Por lo tanto, se prevé que cualquier compuesto mostrado en la presente con un grupo carboximetilo que se extiende desde el sustituyente R<3>/R<4>podría tener la porción metilo del carboximetilo reemplazado con una cadena de alquilo o alquenilo C<2>a C<20>que puede ser ramificada o no ramificada. Se puede preferir una cadena de alquilo o alquenilo C<2>a C16, una cadena de alquilo o alquenilo C<2>a C<12>, o una cadena de alquilo o alquenilo C<2>a C8.
En una realización, el arilo C<5>o C6 es arilo sustituido con halo C<5>o C6.
Adecuadamente, los grupos halo del sustituyente R<5>son flúor.
Cuando R<5>es amida, entonces el nitrógeno de la amida puede formar parte de un heterociclo de nitrógeno. Preferentemente, el heterociclo de nitrógeno es un heterociclo de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido o fusionado con un anillo de arilo. En ciertas realizaciones, el heterociclo de nitrógeno es indolina que puede estar sustituida o insustituida.
En realizaciones de R<5>en donde R<5>comprende un grupo éster, entonces la estructura puede ser:
en donde R<12>se selecciona del grupo que consta de alquilo C<1>a C<12>, alcanoato de alquilo C<2>a C6, arilo C<5>o C6, cicloalquilo C<5>a C<7>y alquilarilo.
El alquilo C<1>a C<12>puede ser un grupo alquilo terciario.
En realizaciones en las que R<5>es arilo C<5>o C6 sustituido, incluyendo fenilo, entonces el o los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consta de alquilo C<1>a C6, nitro, ciano, y halo.
En una realización, R<5>es fenilo sustituido con flúor o fluoroalquilo o perfluoroalquilo seleccionado de fluoroalquilo C<1>a C<9>, fluoroalquilo C<1>a C6, fluoroalquilo C<1>a C<4>, perfluoroalquilo C<1>a C<9>, perfluoroalquilo C<1>a C6 y perfluoroalquilo C<1>a C<4>.
En una realización, R<5>es fenilo polifluoro-sustituido, es decir, el grupo fenilo está sustituido con al menos 2 átomos de flúor.
En una cualquiera de una o más realizaciones de la fórmula I, R<5>se puede seleccionar del grupo que consta de:
�
En cualquier realización del compuesto del primer aspecto, en donde R<5>es fenilo, entonces no es fenilo insustituido. Se ha encontrado que la sustitución del grupo fenilo en esta posición mejora en gran medida la fotoestabilidad. También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto de fórmula II, o una sal o isómero del mismo:
fórmula II
en donde R<1>, R<3>y R<4>son independientemente como se describe para la fórmula I;
Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>e Y<5>se seleccionan independientemente de un átomo de nitrógeno o de carbono; y
cada incidencia de R6 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, alquilo C<1>a C<12>, alcohol C<1>a C<12>, alquenilo C<2>a C<12>, alcoxi C<1>a C<12>, alcoxisilano, amida C<1>a C6, sulfonamida, y haloalquilo C<1>a C<12>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
También se describe, pero no se reivindica en ninguna realización del compuesto de fórmula II, cada incidencia de R6 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, Br, F, Cl, nitro, ciano, alquilo C<1>a C<9>, alcohol C<1>a C<9>, alquenilo C<2>a C<9>, alcoxi C<1>a C<9>, sulfonamida, y haloalquilo C<1>a C<9>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
También se describe, pero no se reivindica en ninguna realización del compuesto de fórmula II, cada incidencia de R6 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, Br, F, alquilo C<1>a C6, alcohol C<1>a C6, alcoxi C<1>a C6, -S(O)<2>N(Alquilo C<1>a C4)2, y haloalquilo C<1>a C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
También se describe, pero no se reivindica en realizaciones de fórmula II, R6 forma uno o más de un patrón de 2, 4, y 6 sustituciones con cualquiera de uno o más de los grupos listados anteriormente.
Se puede preferir un patrón de 4, o 2,4,6 sustituciones del grupo fenilo en ciertas realizaciones de fórmula I. También se describe, pero no se reivindica en ninguna realización del compuesto de la fórmula II, cada incidencia de R6 se selecciona independientemente de los siguientes:
H, hidroxilo, Br, OMe, OEt, F, metilo, etilo, propilo, -S(O)<2>NMe<2>, y
También se describe, pero no se reivindica en ninguna realización del compuesto de fórmula II, ya sea (i) Y<1>e Y<2>; o (ii) Y<3>e Y<4>o (iii) Y<5>son un átomo de nitrógeno. Los que no son átomos de nitrógeno serán átomos de carbono.
También se divulgan, pero no se reivindican, todos los Yi, Y<2>, Y<3>, Y<4>e Y<5>son átomos de carbono.
También se divulga, pero no se reivindica en realizaciones preferidas del compuesto de la fórmula II, Ri es fenilo o fenilo sustituido.
También descrito, pero no reivindicado en una realización particular del compuesto de fórmula II, se proporciona un compuesto de fórmula IIa, o una sal o isómero del mismo:
fórmula Ila
en donde, R<3>, R<4>y R6 son independientemente como se describe para cualquiera de la fórmula I y/o fórmula II. También se describe, pero no se reivindica en realizaciones, cada incidencia de R6 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, Br, F, alquilo Ci a C<4>, alcohol Ci a C<4>, alcoxi Ci a C<4>, y haloalquilo Ci a C<4>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
En una realización del primer aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula III, o una sal o isómero cis/trans del mismo:
fórmula III
en donde, R<3>y R<4>son independientemente como se describe en las reivindicaciones; y
R<9>se selecciona de arilo, alquilo Ci a C i<2>, alquilarilo Ci a C i<2>, cicloalquilo C<5>a C<7>, heterociclo C<5>o C6 y alquilalcanoato C<2>a C i<2>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
El alquilo Ci a C i<2>puede ser un grupo alquilo terciario.
En realizaciones del compuesto de fórmula III, R<9>se selecciona de arilo C<5>o C6, alquilo Ci a C<9>, alquilarilo Ci a C6, cicloalquilo C<5>o C6, heterociclo de nitrógeno C<5>o C6 y alquilalcanoato C<2>a C<9>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
En realizaciones del compuesto de fórmula III, R<9>se selecciona de fenilo, alquilo Ci a C<9>, alquilarilo Ci a C<4>, cicloalquilo C6, indolina y alquilalcanoato C<2>a C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido. En realizaciones preferidas del compuesto de fórmula III, R<9>se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido y un alquilo terciario.
El alquilo terciario puede ser ter-butilo.
En una realización del primer aspecto, se proporciona un compuesto de la fórmula IV, o una sal o isómero cis/trans del mismo:
en donde, R<3>y R<4>son independientemente como se describe en las reivindicaciones; y
R<10>y R<11>se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo C<1>a C<20>, alquenilo C<2>a
C<20>, alquinilo C<2>a C<20>, alquilamina C<1>a C<20>, arilo, heteroarilo, aroilo, cicloalquilo C<5>a C<7>, cicloalquenilo C<3>a Cs, alcanoiloxi C<2>a C<12>, haloalquilo y heterocíclico, todos cuyos grupos pueden estar sustituidos o insustituidos, o R<10>
y R<11>pueden formar juntos una estructura cíclica que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen, esta estructura
cíclica está opcionalmente sustituida.
En cualquier realización del compuesto de fórmula IV, R<10>y R<11>puede seleccionarse independientemente del grupo
que consta de hidrógeno, alquilo C<1>a C<12>, alquenilo C<2>a C<12>, alquinilo C<2>a C<12>, alquilamina C<1>a C<12>, arilo C<5>a C<7>,
biarilo, bicíclico, heteroarilo C<5>a C<7>, aroilo C<5>a C<7>, cicloalquenilo C<4>a C<7>y grupos pueden estar sustituidos o insustituidos, o R<10>y R<11>pueden formar juntos una estructura cíclica que incluye
el átomo de nitrógeno al que están unidos, esta estructura cíclica que se selecciona de heterociclos de nitrógeno
saturado C<5>a C<7>y heterociclos de nitrógeno insaturado C<5>a C<7>, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
En cualquier realización del compuesto de fórmula IV, R<10>y R<11>se puede seleccionar independientemente del
grupo que consta de hidrógeno, alquilo C<1>a C<9>, alquenilo C<2>a C<9>, alquilamina C<1>a C<9>, fenilo, naftilo, triazina, heterociclo de nitrógeno C<5>, C6 o C<7>y una presentación divalente de un compuesto adicional de fórmula I, II o III,
todos cuyos grupos pueden estar sustituidos o insustituidos, o R<10>y R<11>pueden formar juntos una estructura cíclica
que incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos, esta estructura cíclica que se selecciona de pirrolidina, piperidina, azepano, homopiperazina, piperazina, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido o
puede fusionarse con uno o más de arilo C<5>o C6, cicloalquilo C<5>o C6, heteroarilo C<5>o C6 o anillos heterocíclicos
C<5>o C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
Preferentemente, R<10>y R<11>pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, arilo o biarilo C6, alquilo C<1>a
C6, alquilamina C<1>a C<12>, cada uno de cuyos grupos puede estar sustituido o insustituido, y heterociclo de nitrógeno
C<5>, C6 o C<7>, cada uno de cuyos heterociclos puede estar opcionalmente condensado con un anillo de benceno
sustituido o insustituido.
Preferentemente, cuando R<10>y R<11>juntos forman un heterociclo de nitrógeno C<5>fusionado con un anillo de
benceno, entonces la estructura formada es una indolina que está opcionalmente sustituida.
También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto de fórmula V, o una sal o isómero del mismo:
fórmula V
en donde, R<3>y R<4>son independientemente como se describe para cualquiera de las fórmulas I, II, IIa, III y IV; y
cada incidencia de R<15>se selecciona independientemente de los grupos descritos para R6.
También descrito, pero no reivindicado en realizaciones del compuesto de fórmula V, cada incidencia de R<15>se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, halo, nitro, ciano, alquilo C<1>a C<12>,
alcohol Ci a C<12>, alquenilo C<2>a C<12>, alcoxi C<1>a C<12>, sulfonamida, y haloalquilo C<1>a C<12>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
También se describe, pero no se reivindica en ninguna realización del compuesto de fórmula V, cada incidencia de R<15>se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, Br, F, Cl, nitro, ciano, alquilo C<1>a C<9>, alcohol C<1>a C<9>, alquenilo C<2>a C<9>, alcoxi C<1>a C<9>, sulfonamida, y haloalquilo C<1>a C<9>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
También se describe, pero no se reivindica en ninguna realización del compuesto de fórmula V, cada incidencia de R<15>se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, hidroxilo, Br, F, alquilo C<1>a Ca, alcohol C<1>a Ca, alcoxi C<1>a Ca, -S(O)2N(alquilo C<1>a C4)2, y haloalquilo C<1>a Ca, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
También se describe, pero no se reivindica en realizaciones preferidas, cada incidencia de R<15>puede seleccionarse de hidrógeno y alquilo C<1>a C<9>opcionalmente sustituido.
En una realización del primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula VI, o una sal o isómero cis/trans del mismo:
en donde, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de los grupos como se describe en las reivindicaciones; R<17>, R<18>y R<19>se seleccionan independientemente de metilo, etilo y propilo; y
cada incidencia de R<1>a es como se define en las reivindicaciones.
Preferentemente, R<17>, R<18>y R<19>son metilo.
En realizaciones del compuesto de fórmula VI, cada incidencia de R<1>a se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo C<1>a C<12>, alcohol C<1>a C<12>, alquenilo C<2>a C<12>, y haloalquilo C<1>a C<12>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
En cualquier realización del compuesto de fórmula VI, cada incidencia de R<1>a se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, Br, F, Cl, nitro, ciano, alquilo C<1>a C<9>, alcohol C<1>a C<9>, alquenilo C<2>a C<9>, y haloalquilo C<1>a C<9>, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
En cualquier realización del compuesto de fórmula VI, cada incidencia de R<1>a se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, Br, F, alquilo C<1>a Ca, alcohol C<1>a Ca, y haloalquilo C<1>a Ca, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
En realizaciones, cada incidencia de R<1>a puede seleccionarse de hidrógeno y alquilo C<1>a C9 opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula VI, R<1>a es hidrógeno y R<3>y R<4>juntos forman un sistema de anillo de indolina opcionalmente sustituido.
El anillo de benceno de la indolina está adecuadamente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C<1>a Ca, alcohol C<1>a Ca, y carboalcoxi, opcionalmente carbometoxi y carboetoxi.
En realizaciones particulares de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI, R<3>y R<4>pueden formar juntos un grupo indolina, cada uno de cuyos grupos puede estar sustituido o insustituido.
Cuando se sustituye el grupo indolina, se puede sustituir en una o más de las posiciones 4, 5 y a.
Las sustituciones de indolina preferidas son con carboalcoxi con una cadena alquilo de menos de 6 carbonos, opcionalmente carbometoxi o carboetoxi. Un ejemplo preferido es 5-carbometoxiindolina.
También se divulga, pero no se reivindica, un compuesto de fórmula VII, o una sal o isómero del mismo:
fórmula VII
en donde, R<3>, R<4>y R<5>, según sea apropiado, se seleccionan independientemente de aquellos grupos como se describe para cualquiera de las fórmulas I, II, Ila, III, IV, V y VI.
En una realización, R<5>se selecciona de alquilo C<1>a C6 y fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, el grupo alquilo C<1>a C6 es un grupo ter-butilo.
Cuando el grupo fenilo está sustituido, entonces el sustituyente se puede seleccionar de uno cualquiera o más de aquellos grupos descritos para R<15>y/o R<16>.
Los compuestos del primer aspecto pueden ser absorbentes eficaces en las regiones UV-A, UV-B y visibles del espectro. Los beneficios de la protección de la luz UV para los seres humanos y diversos materiales son bien conocidos. Los peligros de la exposición a la luz visible han recibido menos atención, pero tienen consecuencias potencialmente igualmente graves. La sensibilidad a la luz visible, por ejemplo, es un fenómeno importante en enfermedades como la porfiria, la urticaria solar y otras fotodermatosis idiopáticas, tal como la erupción de luz polimorfa. Los pacientes que se someten a tratamientos de terapia fotodinámica también se vuelven sensibles a la luz visible durante unos pocos días debido a los medicamentos tópicos que los acompañan. La protección contra la luz visible también podría ser importante para los pacientes de piel más oscura que tienen trastornos pigmentarios. Finalmente, se cree que la luz visible es un agente causal en la degeneración macular del ojo relacionada con la edad, por lo que las lentes y gafas que ofrecen protección en este intervalo serían ventajosas. Como se analiza más adelante en la sección de ejemplos, se ha mostrado que los compuestos del primer aspecto son lo suficientemente estables como para sobrevivir a las condiciones de fundición de lentes relativamente duras y exigentes y para ser fotoestables cuando están dentro de la lente para ofrecer de esta manera una solución práctica a la dificultad de lograr una protección efectiva en estos lentes.
Los agentes de protección solar orgánicos habitualmente no ofrecen protección contra la luz visible, puesto que su espectro de absorción está limitado a bandas de ondas de UVB y UVA. Los agentes de protección solar inorgánicos, como el óxido de hierro, el dióxido de titanio y el óxido de zinc pueden ofrecer cierta protección contra la luz visible. Sin embargo, la protección espectral de estos agentes varía de acuerdo con su tamaño de partícula. Es una ventaja de la presente invención que la variación en las sustituciones de compuestos proporciona un intervalo de absorciones y, por lo tanto, una cantidad de compuestos presentados en la presente representan absorbentes efectivos en la región de luz visible. Se espera que la importancia percibida de estos compuestos absorbentes en un protección solar efectivo, o en una formulación protectora de la luz, sólo incremente con la comprensión por parte del público en general de los riesgos. Los compuestos de la presente invención, o combinaciones de los mismos, pueden proporcionar una solución efectiva.
Por lo tanto, en una realización del primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula VIII, o una sal o isómero del mismo:
fórmula VIII
en donde, cada incidencia de Ri6 se selecciona independientemente de los grupos descritos para R6;
R<20>se selecciona de haloalquilo C<1>a C6, fenilo opcionalmente sustituido, o R<20>comprende un grupo éster que tiene la siguiente estructura:
en donde R<12>se selecciona del grupo que consta de alquilo C<1>a C<12>, alcanoato de alquilo C<2>a C6 y arilo C<5>o C6; y
R<21>se selecciona de hidrógeno, -C(O)O-alquilo C<1>a C<20>que incluye carboximetilo, y una presentación divalente de un compuesto del primer aspecto.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula VIII son particularmente efectivos como compuestos absorbentes en las regiones IIV-A y visibles del espectro y, por lo tanto, pueden encontrar aplicaciones, como se analiza anteriormente, como compuestos absorbentes de energía de luz visible.
En realizaciones, el alquilo C<1>a C<12>de R<12>puede ser un grupo alquilo terciario.
Preferentemente, R<12>es un grupo alquilo C<1>a C6 con ramificaciones de alquilo C<1>a C<4>opcionales.
En realizaciones, R<16>es hidrógeno.
Adecuadamente, R<20>se selecciona de fluoroalquilo C<1>a C<3>, fenilo o R<20>comprende un grupo éster que tiene la siguiente estructura:
en donde R<12>es alquilo C<1>a C6.
En ciertas realizaciones de los compuestos de las reivindicaciones, R<1>, R<3>, R<4>y R<5>pueden formar una “presentación divalente” de otro compuesto de las reivindicaciones. Por esto se entiende que la presentación divalente se compone del primer compuesto de las reivindicaciones y un segundo compuesto de las reivindicaciones que se extiende desde uno de los grupos R mencionados. El segundo compuesto de las reivindicaciones se puede conectar al primero directamente como el grupo R apropiado o se puede unir mediante un grupo de enlace. Este grupo de enlace puede tomar la forma de un grupo arilo, alquilarilo, alcoxi o alcoxiarilo o una cadena de carbono corta (es decir, de 1 a 6 carbonos) que puede estar sustituida por sí misma. En ciertas realizaciones, una cadena de propilo es el grupo de enlace preferido. En una realización, la cadena de enlace de carbono comprende al menos un enlace de carbono-flúor. En ciertas realizaciones, al menos dos carbonos en la cadena tienen al menos un enlace de carbono-flúor. El segundo compuesto puede ser una repetición del primer compuesto para formar de esta manera una presentación divalente simétrica.
En una realización, el compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VIII, según sea apropiado, se selecciona del grupo que consta de:
��
��
��
��
��
y sales y/o isómeros cis/trans de los mismos, en donde “Pol” puede ser PEG o alquilo C6 a C<20>y en donde un enlace que se extiende desde dentro de una estructura de anillo indica que el enlace se puede conectar directamente a cualquiera de los átomos de anillo de esa estructura, según sea apropiado.
En una realización, el compuesto es como se define en la reivindicación 9.
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas I a VIII pueden demostrar una o más ventajas sobre la técnica anterior incluyendo pero no limitado a uno o más de mejorado o de otra manera deseable; absorbancia, estabilidad física, fotoestabilidad, Amax, Acrit, coeficiente de extinción molar, coeficiente de extinción de masa, pendiente y/o avance (como se define en la presente), solubilidad, peso molecular incrementado, coeficiente de partición, facilidad de síntesis, bajo costo de síntesis con relación a análogos cíclicos, y absorbancia efectiva en una región alternativa del espectro electromagnético es decir, pueden proporcionar acceso a una región del espectro no proporcionado por los compuestos de técnica anterior.
Con referencia ahora a la terminología utilizada genéricamente en la presente, el término "alquilo" significa un sustituyente alquilo de cadena recta o ramificada que contiene, por ejemplo, de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a aproximadamente 9 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferentemente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, aún más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos sustituyentes que se consideran incluidos dentro de estos intervalos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, y similares. El número de carbonos al que se hace referencia se refiere a la estructura principal de carbono y la ramificación de carbono, pero no incluye átomos de carbono que pertenezcan a ningún sustituyente, por ejemplo, los átomos de carbono de un sustituyente alcoxi que se ramifica de la cadena de carbono principal. En ciertas realizaciones, la referencia a un grupo alquilo puede ser referencia a un grupo alquilo terciario.
El término “alquilarilo” se refiere a una cadena de carbono que termina en un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" pueden ser cualquier grupo como se define en la presente. En ciertas realizaciones, la cadena de alquilo puede ser una cadena de alquilo C<1>a C6 y el grupo arilo puede ser un fenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido.
El término "alquenilo", como se usa en la presente, significa un sustituyente de alquenilo lineal que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y de, por ejemplo, 2 a 6 átomos de carbono (los alquenilos ramificados son de 3 a 6 átomos de carbono), preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono (los alquenilos ramificados son preferentemente de 3 a 5 átomos de carbono), más preferentemente de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de estos sustituyentes que se consideran incluidos dentro de estos intervalos incluyen vinilo, propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo, isobutenilo, ter-butenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, y similares.
El término "alquinilo", como se usa en la presente, significa un sustituyente de alquinilo lineal que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y de, por ejemplo, 2 a 6 átomos de carbono (los alquinilos ramificados son de 3 a 6 átomos de carbono), preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono (los alquinilos ramificados son preferentemente de 3 a 5 átomos de carbono), más preferentemente de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de estos sustituyentes que se consideran incluidos dentro de estos intervalos incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, n-butinilo, sec-butinilo, isobutinilo, ter-butinilo, pentinilo, isopentinilo, hexinilo, y similares.
El término "alquilalcanoato" se puede usar en la presente indistintamente con el término “éster” y se refiere a una porción éster que es uno que comprende hasta 20 átomos de carbono, preferentemente 12, más preferentemente 9, incluso más preferentemente 6 átomos de carbono como una estructura principal y en donde el componente de carboniloxi se puede ubicar en cualquier lugar a lo largo de la estructura principal de 20 carbonos. La estructura principal se puede sustituir particularmente con alquilo C<1>a C6 o alcoxi C<1>a C6. En ciertas realizaciones, el grupo al que se hace referencia puede ser uno con una cadena de alquilo solo en el extremo terminal del grupo, tal como carbometoxi. En ciertas realizaciones, los términos se pueden utilizar para referirse a un grupo que comprende una cadena de alquilo tanto antes del carbono de carbonilo como después del oxígeno de éter. En realizaciones, el término “éster” también puede incluir un grupo arilo después del oxígeno de éter.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de carbono monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados opcionalmente sustituidos. Cuando sea apropiado, el grupo cicloalquilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, cicloalquilo C<3>-C<6>es un grupo carbocíclico que tiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes pueden incluir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos de carbono monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un doble enlace. Cuando sea apropiado, el grupo cicloalquenilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, cicloalquenilo C<3>-C<6>es un grupo carbocíclico que tiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes pueden incluir ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un sustituyente carbocíclico aromático insustituido o sustituido, como se entiende comúnmente en la técnica. Se entiende que el término arilo se aplica a sustituyentes cíclicos que son planos y comprenden 4n+2 n de electrones, de acuerdo con la regla de Huckel. Fenilo es un grupo arilo preferido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo arilo que contiene de uno o más (particularmente de uno a cuatro) átomos no de carbono (particularmente N, O o S) o una combinación de los mismos, cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono o nitrógeno. Los anillos de heteroarilo también se pueden fusionar con uno o más anillos de hidrocarburo cíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, heteroarilos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo, tiofenos, pirroles, furanos); heteroarilos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos en las posiciones 1,2 o 1,3 (por ejemplo, oxazoles, pirazoles, imidazoles, tiazoles, purinas); heteroarilos de 5 miembros que tienen tres heteroátomos (por ejemplo, triazoles, tiadiazoles); heteroarilos de 5 miembros que tienen 3 heteroátomos; heteroarilos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, fenantrina, 5,6-cicloheptenopiridina); heteroarilos de 6 miembros con dos heteroátomos (por ejemplo, piridazinas, cinolinas, ftalazinas, pirimidinas, quinazolinas); heteroarilos de 6 miembros con tres heteroátomos tal como triazinas (por ejemplo, 1,3,5-triazina); y heteroarilos de 6 miembros con cuatro heteroátomos. "Heteroarilo sustituido" significa un heteroarilo que tiene uno o más grupos no interferentes como sustituyentes.
"Heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un anillo aromático o no aromático que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo y de esos átomos de 1 a 4 son heteroátomos, este anillo que se aísla o fusiona a un segundo anillo en donde estos heteroátomos se seleccionan independientemente de O, N y S. El heterocíclico incluye grupos heterocíclicos de manera parcial y completamente saturados. Los sistemas heterocíclicos se pueden unir a otra porción mediante cualquier número de átomos de carbono o heteroátomos del radical y pueden ser tanto saturados como insaturados. Los anillos heterocíclicos preferidos son heterociclos de nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de heterocíclico incluyen indolina, pirrolidinilo, pirrolinilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolinilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxanilo, dioxinilo, oxazinilo, azepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, oxepinilo y tiapinilo, imidazolinilo, tiomorfolinilo, y similares.
"Alcanoilo" significa grupos alcanoilo de una configuración recta o ramificada y del número especificado de átomos de carbono. A manera de ejemplo no limitante, el alcanoilo se puede seleccionar de acetilo, propionoilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo y hexanoilo.
Siempre que se indique un intervalo del número de átomos en una estructura (por ejemplo, un alquilo C<1>-C<20>, C<1>-C<12>, C<1>-C<10>, C<1>-C<9>, C<1>-C<6>, C<1>-C<4>, o C<2>-C<20>, C<2>-C<12>, C<2>-C<10>, C<2>-C<9>, C<2>-C<8>, C<2>-C<6>, C<2>-C<4>, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilalcanoato, haloalquilo, alcanoilo, etc.), se contempla específicamente que también se puede usar cualquier subintervalo o número individual de átomos de carbono que caiga dentro del intervalo indicado. Por lo tanto, por ejemplo, la citación de un intervalo de 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<20>), 1-12 átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<12>), 1-10 átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<10>), 1-9 átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<9>), 1-6 átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<6>), 1-4 átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<4>), 1-3 átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<3>), o 2-8 átomos de carbono (por ejemplo, C<2>-C<8>) como se usa con respecto a cualquier grupo químico (por ejemplo, alquilo, alcanoilo, etc.) al que se hace referencia en la presente abarca y describe específicamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13,14,15,16,17,18,19 y/o 20 átomos de carbono, según sea apropiado, así como cualquier subintervalo de los mismos (por ejemplo, 1-2 átomos de carbono, 1-3 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono, 1-5 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-7 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1 -9 átomos de carbono, 1 -10 átomos de carbono, 1 -11 átomos de carbono, 1 -12 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 2-3 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono, 2-5 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 2-7 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-9 átomos de carbono, 2-10 átomos de carbono, 2-11 átomos de carbono, 2-12 átomos de carbono, 2-18 átomos de carbono, 3-4 átomos de carbono, 3-5 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono, 3-7 átomos de carbono, 3-8 átomos de carbono, 3-9 átomos de carbono, 3-10 átomos de carbono, 3-11 átomos de carbono, 3-12 átomos de carbono, 4-5 átomos de carbono, 4-6 átomos de carbono, 4-7 átomos de carbono, 4-8 átomos de carbono, 4-9 átomos de carbono, 4-10 átomos de carbono, 4-11 átomos de carbono, y/o 4-12 átomos de carbono, etc., según sea apropiado).
En cualquiera de las realizaciones descritas, el término "sustituido" (tal como se denomina en "sustituido o insustituido, u" opcionalmente sustituido "y similares) se puede referir a la sustitución de esa porción con un grupo seleccionado del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo. Cada uno de estos grupos puede ser sustituido por los mismos o diferentes grupos. Las cadenas de carbono pueden ser C<1>a C<20>o C<2>a C<20>, según sea apropiado y estos intervalos incluyen todos los subintervalos de C<1>a C<12>o C<2>a C<12>, C<1>a C<9>o C<2>a C<9>, C<1>a C6 o C<2>a C6 y C<1>a C<4>o C<2>a C<4>. Cada estructura cíclica listada anteriormente puede ser C<4>a C<7>, preferentemente C<5>o C6 y se puede fusionar con una o más otras estructuras cíclicas.
Se apreciará por el experto en la técnica que los compuestos del primer aspecto, debido al doble enlace del núcleo de enamina, se presentarán como isómeros geométricos, tal como los isómeros cis/trans y E/Z. En tanto que se dibuja en una configuración en la presente por razones de conveniencia, se debe apreciar que todos los compuestos del primer aspecto pueden estar en la forma E o Z y cada estructura dibujada en la presente se considera explícitamente que se representa en ambas formas isoméricas E y Z. La síntesis de los compuestos del primer aspecto puede dar por resultado formas sustancialmente puras de isómero E o Z o una mezcla de formas E y Z, cuyas formas se pueden utilizar en cualquiera de los métodos y aplicaciones descritos en la presente en esa forma particular. De manera similar, se apreciará que en cualquier aspecto de la presente invención cuando los compuestos del primer aspecto se proporcionan en una composición o formulación, entonces cada compuesto puede estar presente ya sea sustancialmente en la forma isomérica E o sustancialmente en la forma isomérica Z o puede estar presente como una mezcla de ambas.
Algunos de los compuestos del primer aspecto pueden contener centros quirales, que pueden ser de configuración (R) o (S), o que pueden comprender una mezcla de los mismos. Por consiguiente, la presente invención también incluye estereoisómeros de los compuestos descritos en la presente, cuando sea aplicable, ya sea individualmente o mezclados en cualquier proporción. Los estereoisómeros pueden incluir, pero no se limitan a, enantiómeros, diastereómeros, mezclas racémicas, y combinaciones de los mismos. Estos estereoisómeros se pueden preparar y separar usando técnicas convencionales, ya sea al hacer reaccionar materiales de partida enantioméricos, o al separar isómeros de compuestos y profármacos de la presente invención.
Síntesis y estrategias de compuestos
En la siguiente descripción y ejemplos de síntesis, los compuestos que están fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
Compuestos fluorados
Los compuestos del primer aspecto pueden, en una realización, sintetizarse en un procedimiento en un solo recipiente sin la necesidad de aislamiento de las enaminas intermedias (Y y Z en el siguiente esquema 1). En el ejemplo de síntesis de los compuestos 142 y 143 mostrado en el esquema 1 a continuación, se eligió fenilacetaldehído para permitir la facilidad de formación de enamina por conjugación con el anillo aromático. Los materiales de partida son baratos y fácilmente disponibles a gran escala. También se describe un enfoque generalizado en el esquema 1 mediante el cual se puede ver cómo se puede introducir variación en los compuestos sintetizados a través del uso de un intervalo de grupos R, R' y R”” que incluyen alquilo, arilo e hidrógeno. Se debe observar que los rendimientos mostrados a lo largo de los esquemas sintéticos mostrados en la presente en general no se han optimizado, por ejemplo, a menudo sólo se recolectó el producto precipitado y no se persiguió el compuesto restante dentro de los licores, puesto que el propósito era simplemente obtener suficiente producto para las pruebas posteriores.
Esquema 1: Ruta sintética a los compuestos 142 y 143 y esquema generalizado.
Este enfoque general permitió el acceso a un amplio intervalo de compuestos de enamina no cíclicos con sustituyentes variables con base en la elección de reactivos. Las modificaciones del esquema y el uso de los intermedios para acceder a una variedad de productos proporcionan un medio para adaptar el producto final en términos de lipofilicidad, estabilidad y absorbancia máxima. Se observa que se pueden realizar alteraciones en la posición R<2>, en una realización, comenzando con 2-fenilacetofenona para colocar un grupo fenilo en R<2>. Se apreciará que los materiales de partida análogos pueden proporcionar variación en la posición de R<2>. Además, para la formación de enaminas donde la reactividad de los sustratos puede ser baja, entonces ligeramente alterada y condiciones más forzantes (por ejemplo, pero no limitado a, calentamiento en condiciones de deshidratación que incluyen condiciones de Dean-Stark o tamices moleculares y uso de ácido catalítico que puede ser un ácido de Bronsted o Lewis) y la separación de las dos etapas (para formar el aislado de enamina y entonces acilar esto con TFAA por separado) puede ser útil. Estos enfoques y condiciones de reacción se conocen en general en la técnica y se puede acceder a ellos en textos estándar y artículos de revistas que incluyen pero no se limitan a J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128, 11774- 11775, Highly Efficient Rh(l)-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Enamines Using Monodente Spiro Phosphonite Ligands and particularly the associated supporting information.
Sólo a manera de ejemplos seleccionados, las rutas sintéticas alternativas para acceder a una serie de compuestos de la invención se muestran en el esquema 2, a continuación, que conduce a los compuestos numerados.
Esquema 2: Rutas sintéticas a varios compuestos fluorados.
De nuevo, se apreciará que los enfoques sintéticos permiten una variación muy amplia en los diversos grupos de los compuestos finales. Un área clave de modificación es alrededor de R<3>y R<4>y el nitrógeno al que se unen estos grupos. En una realización, la variación en esta región se puede lograr a través del uso de un amplio intervalo de aminas, muchas de las cuales están disponibles comercialmente o, si es necesario, se pueden sintetizar de una manera directa. A manera de ejemplo no limitante solamente, la tabla 1 a continuación indica ciertas aminas empleadas en la síntesis de compuestos seleccionados de la invención y los compuestos resultantes formados. Se apreciará que si bien esta tabla se centra en la variación en las posiciones R<3>y R<4>, las otras posiciones se pueden variar de forma concertada de la manera indicada a lo largo de esta descripción y los ejemplos.
Tabla 1: Variaciones de reactivos de amina de ejemplo.
Compuestos de benzoilo y alcanoilo
En ciertas realizaciones, los compuestos del primer aspecto pueden mostrar una porción benzoilo o alcanoilo, es decir, R<5>puede comprender un grupo fenilo o un grupo alquilo de cadena corta. Estos compuestos se pueden sintetizar por una cantidad de enfoques y los ejemplos no limitantes se muestran en los siguientes esquemas.
En el esquema 3, la fenilacetofenona correspondiente, S, se hizo reaccionar con N,N-dimetilformamida dimetil acetal (D MF DMA) para proporcionar el compuesto intermedio de dimetilenamina 240. Esto podría someterse a un proceso de transaminación para proporcionar los compuestos finales deseados. En tanto que la transaminación en presencia de ácido p-toluenosulfónico funcionó satisfactoriamente para el compuesto 243, se encontró que la presencia de ácido acético en cambio dio mejores resultados para los compuestos 244 y 245.
Esquema 3: Rutas sintéticas a compuestos de benzoilo.
Los Esquemas 4 a 7 ejemplifican un enfoque similar para la síntesis de los derivados de compuestos de 2-metilo, 4-metilo, 2,4,6-trimetilo y metoxi benzoilo relacionados. Para estos compuestos, la fenilacetofenona correspondiente no estaba disponible comercialmente y, por lo tanto, se preparó mediante un acoplamiento de cloruro de bencilmagnesio y el benzaldehído sustituido, seguido por la oxidación del alcohol intermedio. A partir de una revisión de los esquemas se apreciará que la elección de la sustitución en el benzaldehído, de un amplio intervalo de alternativas disponibles comercialmente y fácilmente sintetizables, y la posterior selección del reactivo para introducir el grupo que contiene nitrógeno puede dar por resultado la generación de una diversidad de compuestos significativa.
Esquema 4: Síntesis de compuestos de 2-metilbenzoilo.
Esquema 5: Síntesis de compuestos de 2,4,6-trimetilbenzoilo.
Esquema 6: Síntesis de compuestos de 4-metilbenzoilo.
Esquema 7: Síntesis de compuestos de 2-metoxibenzoilo.
Todavía se muestra un enfoque adicional en el esquema 8, a continuación, para producir compuestos que muestran grupos sulfonilo. La fenilacetofenona sustituida, T se obtuvo mediante la reducción de la amida de Weinreb correspondiente. Una vez que T estuvo disponible, se siguieron las rutas estándar de formación de enamina y transaminación como se describe para acceder a los compuestos 264-266.
Esquema 8: Síntesis de fenilacetofenona T sustituida y compuestos correspondientes.
Los compuestos con funcionalidad benzoilo sintetizados y sus propiedades espectroscópicas se pueden ver en la tabla 2 en la que; avance denota el valor en nm donde la transmitancia aumenta más allá del 1 %; pendiente se refiere a la distancia en nm sobre la cual la transmitancia incrementa del 1 al 80% (un valor más alto indica una transición menos pronunciada de absorción a transmisión y en general es desfavorable); y a denota un promedio de múltiples mediciones. Como comentario general, se puede observar que los compuestos sustituidos con benzoilo dieron máximos de absorbancia similares al derivado de trifluoroacetilo correspondiente. Los compuestos 142, 245, 252, 255, 273, 264, 143, 244, 250, 254, 274, 265, 266, 144, 240, 268, 302, no están dentro del alcance de la invención y se considerarán sólo como ejemplos de referencia.
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A fin de probar adicionalmente el efecto de la sustitución sobre la fotoestabilidad en la serie de benzoilo, se prepararon los análogos sustituidos con orto-metoxi 275 y 276. Los derivados metoxi fueron intermedios entre el benzoilo no sustituido y los derivados orto - metilo en términos tanto de Amax como de Acrit. La fuerza de absorbancia fue mayor que la observada para los benzoilos no sustituidos y similar a los derivados de metilo. Se encontró que la fotoestabilidad del compuesto 276 era muy similar al derivado de o-metilo con un valor útil de 56%, en tanto que el compuesto 275 entró a 90 y 95% en dos pruebas separadas. Estos resultados se indican en la tabla 3 junto con los compuestos ejemplificados anteriormente, a manera de comparación.
Por lo tanto, en una realización del compuesto del primer aspecto, cuando R<5>es arilo, tal que se forma un compuesto de benzoilo, se prefiere que el anillo aromático del benzoilo (fenilo) esté sustituido. Los compuestos 245, 252 y 276 no están dentro del alcance de la invención y se deben considerar sólo como ejemplos de referencia.
Tabla 3: Propiedades de los compuestos de metoxibenzoilo y comparadores.
Se encontró que todos los compuestos eran solubles en la mayoría de los solventes orgánicos.
También se apreciará por un químico experto que los compuestos metoxi se pueden transformar en sus análogos de hidroxilo. Una posible ruta se muestra en el esquema 9 a continuación.
Esquema 9: Transformación de grupo metoxi.
A fin de probar adicionalmente el efecto de la sustitución sobre la fotoestabilidad en la serie de benzoilo, se prepararon los derivados de 5 carbometoxi indolina, que se puede ver que son los más fotoestables de las diversas aminas utilizadas, tanto de la serie de trimetilbenzoilo 282 como de la serie de 4-metilo 284 (esquema 13). Los datos seleccionados se muestran en la tabla 4a. Ambos compuestos son absorbentes muy fuertes con 282 que muestran una curva de transmitancia pronunciada y un avance de 402 nm para proporcionar un compuesto con propiedades de transmitancia UV similares al compuesto 129. El compuesto 282 demostró tener una longitud de onda crítica de 382 nm y presenta una caída muy pronunciada en la absorbancia a aproximadamente 390 nm. Se encontró que la fotoestabilidad era de 89 y 91 % en dos pruebas separadas.
El compuesto 285 es el derivado a base de difenilamina de la serie 2-metoxibenzoilo. El compuesto 283 se sintetizó para incorporar un grupo alquilo terciario en el compuesto en lugar de la porción fenilo. Posee una absorbancia muy fuerte en conjunto con una curva de transmitancia muy pronunciada. Esto dio un compuesto con un avance de 401 nm y una longitud de onda crítica de 384 nm, pero que todavía dio una solución incolora al 0,1 % en masa. Se encontró que la fotoestabilidad era de 87 y 88 % en dos pruebas separadas. Como con el compuesto 282, este compuesto se compara muy favorablemente con el compuesto 129, como un compuesto de absorción de comparador. Los datos seleccionados para los compuestos de t-alcanoilo se muestran en la tabla 4b. Los compuestos 129, 250, 285 y 294 no están dentro del alcance de la invención y se considerarán sólo como ejemplos de referencia.
Tabla 4a: Datos para compuestos de benzoilo seleccionados y comparadores.
structura e compuesto -
Compuestos de 1,2-dicarbonilo
Se preparó una serie de compuestos con funcionalidad 1,2-dicarbonilo con la síntesis en general realizada usando una modificación del procedimiento sintético estándar como se muestra en el esquema 9.
En el caso de clorooxoacetato de etilo (X = 0, R" = Et) este reactivo estaba disponible comercialmente. El derivado de f-butilo correspondiente (X = 0, R" = fBu) se pudo preparar con un rendimiento casi cuantitativo a partir de la reacción de cloruro de oxalilo y alcohol ter-butílico mediante una modificación de un procedimiento de literatura. Esto significaba que se podía lograr una amplia variación en esta posición. Además de estos reactivos con funcionalidad éster, también se prepararon compuestos con una funcionalidad de amida. Se pudo acceder a los productos a través de la formación del cloruro de ácido correspondiente.
Los esquemas 10 y 11, a continuación, muestran rutas ejemplares seleccionadas para una variedad de compuestos de 1,2-dicarbonilo del primer aspecto. El Esquema 11 indica que se puede preparar una variedad de dichos compuestos con funcionalidades éster. De manera similar, este enfoque se puede utilizar con una variación en el reactivo para generar en su lugar una funcionalidad amida, según el esquema 10.
Esquema 10: Síntesis de un compuesto de 1,2-dicarbonilo que muestra una funcionalidad amida.
Esquema 11: Síntesis de un compuesto de 1,2-dicarbonilo que presenta una funcionalidad éster.
La tabla 5 indica ejemplos no limitantes de agente de acilación y amina usados en la generación de ciertos compuestos de 1,2-dicarbonilo del primer aspecto. Se apreciará que estos ejemplos podrían ampliarse fácilmente y usarse combinaciones cruzadas adicionales de grupos para generar muchos más de estos compuestos.
Tabla 5. Análogos de 1,2-dicarbonilo.
Se probaron varios compuestos de 1,2-dicarbonilo y los resultados se muestran en la tabla 6. En términos generales, los compuestos sustituidos con 1,2-dicarbonilo dieron máximos de absorbancia similares a los análogos de trifluoroacetilo correspondientes. La fotoestabilidad siguió una tendencia similar a la observada para los análogos de benzoilo (aunque con valores más altos) con el derivado de N-etil,N-fenilo 248 mostró una buena fotoestabilidad con un 78% restante después de la irradiación. La fotoestabilidad más alta se observó para los compuestos derivados tanto de W,W-difenilamina (237, 83% restante) como de indolina (231, 80% restante). En términos generales, esta tendencia se continuó con los otros derivados preparados. Como también se observó en la serie de benzoilo, la introducción de una porción éster en la posición 5 del anillo de indolina, como en el compuesto 256, dio por resultado un incremento modesto en la fotoestabilidad (85% a partir de 80%), Amax y un aumento en la eficiencia de la absorbancia que dio por resultado un compuesto con un valor E de más de 1200. También se observó un incremento en la pendiente de la curva de transmitancia. Los compuestos 144, 260, 261, 142, 248, 271,259, 143, 237, 270 y 257 no están dentro del alcance de la invención y se considerarán sólo como ejemplos de referencia.
Tabla 6: Propiedades de compuestos de 1,2-dicarbonilo seleccionados y comparadores.
La tabla 7, a continuación, muestra datos para más compuestos de 1,2-dicarbonilo y datos físicos adicionales para algunos de aquellos ejemplificados en la tabla 6. Los compuestos 277 y 278 se sintetizaron en gran medida para investigar el efecto de la porción éster/amida en las propiedades de los compuestos de 1,2-dicarbonilo. Al pasar del éster a la amida, se observó un ligero incremento en la pendiente de la curva de transmitancia junto con una disminución de Amax de aproximadamente 5 nm. Los resultados de fotoestabilidad para 277 dieron un resultado de 95% de estabilidad. Esto confirma que las modificaciones a la porción amida se pueden utilizar para alterar positivamente la fotoestabilidad. El compuesto 278 es un compuesto que contiene éster preparado a partir de 2-etilhexanol. En tanto que este compuesto no presenta un alcohol de 3° como lo hace el compuesto 269, se postuló que la cadena lateral voluminosa del alcohol también podría incrementar la fotoestabilidad. Como se ha observado anteriormente, cambiar el éster no afecta en gran medida la posición de absorbancia o el coeficiente de extinción molar. 278 tiene una menor eficiencia de absorbancia (E) debido a la masa molecular incrementada. La fotoestabilidad del absorbente 278 se midió como 88%, que es intermedio entre el éster etílico correspondiente (256, 85%) y el éster t-butílico (269, 94% de promedio), pero todos representan niveles útiles de fotoestabilidad.
Tabla 7: Datos físicos y espectroscópicos para compuestos seleccionados.
Rutas generales de síntesis de compuestos
El Esquema 13, más adelante, muestra una serie de rutas sintéticas que dan por resultado compuestos del primer aspecto de un intervalo de clases diferentes. Este esquema muestra que, utilizando los enfoques establecidos en la presente y aquellos conocidos en la técnica, se puede lograr un amplio intervalo de compuestos de enamina. El esquema 13 es solo indicativo y no limita de ninguna manera las clases de compuestos que se pueden sintetizar.
Entre los compuestos sintetizados usando algunas de las rutas del esquema 13 había algunos ejemplos adicionales de ésteres de 1,2-dicarbonilo que están con funcionalidad alcoholes de 3°, además de un compuesto con funcionalidad fenol. El compuesto con funcionalidad éster 279 demostró poseer una absorbancia muy fuerte al igual que el éster bencílico 280, que también presentaba una curva de transmitancia pronunciada que daba por resultado una longitud de onda crítica de 370 nm y ningún color residual. La sustitución con un fenol, 281 dio por resultado una resistencia de absorbancia más débil, pero todos los compuestos demostraron una fuerte fotoestabilidad.
Tabla 8: Datos físicos y espectroscópicos para compuestos seleccionados
Se encontró que todos los compuestos eran solubles en la mayoría de los solventes orgánicos.
Compuestos misceláneos
Varios otros compuestos del primer aspecto se sintetizaron con grupos funcionales no benzoilo o dicarbonilo. La síntesis del compuesto 249 que tiene un grupo cianoacetilo que retira electrones se muestra en el esquema 14. El compuesto 238 se preparó de manera similar.
Esquema 14: Síntesis del compuesto que porta cianoacetilo 249.
Las propiedades de estos compuestos se muestran en la tabla 9 con compuestos de comparador. Ambos derivados de cianoacetilo mostraron un valor ligeramente inferior para Amax y Acr con valores similares para la fuerza de absorbancia en comparación a sus análogos de trifluoroacetilo. En ambos casos, la baja solubilidad significó que no se pudo medir la fotoestabilidad. Esto no impediría el uso de los compuestos en muchas aplicaciones donde la solubilidad no está en cuestión. Los compuestos 143 y 238 no están dentro del alcance de la invención y se deben considerar sólo como ejemplos de referencia.
Tabla 9: Propiedades de compuestos misceláneamente funcionalizados y comparadores.
Se apreciará que los esquemas anteriores y el análisis de la síntesis en los ejemplos, representan rutas de reacción para acceder a un intervalo de clases de compuestos del primer aspecto. Se apreciará además por el experto en la técnica que estos esquemas de reacción son sólo representativos y la simple modificación de las rutas ejemplificadas, por ejemplo, el reemplazo de un reactivo con un reactivo análogo que presenta una variación en las cadenas laterales, será evidente para acceder a compuestos adicionales del primer aspecto.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones, o una sal o isómero cis/trans del mismo, y un portador adecuado.
En una realización, los compuestos pueden proporcionar una solubilidad o estabilidad mejorada en composiciones estándar, que incluyen composiciones de protección solar. Esta solubilidad se puede medir generando, por ejemplo, una solución al 3% del compuesto pertinente en EtOH: triglicérido cáprico/caprílico: benzoato de alquilo C<12>-C<15>2: 1: 1.
En una realización, la composición es una composición de protección solar. La composición de protección solar puede ser adecuada para la protección de uno o más de UV-A, UV-B y luz visible.
La composición puede contener agentes dispersantes, emulsionantes o agentes espesantes para ayudar en la aplicación de una capa uniforme de los compuestos activos. Los agentes dispersantes adecuados para las formulaciones incluyen aquellos útiles para dispersar agentes absorbentes de luz UV y visible orgánicos en una fase acuosa, fase oleosa, o parte de una emulsión, que incluye, por ejemplo, quitosano.
Se pueden usar emulsionantes en la composición para dispersar uno o más de los compuestos u otros componentes de la composición. Los emulsionantes adecuados incluyen agentes convencionales tal como, por ejemplo, alcoholes etoxilados (oleth-2, oleth-20, etc.), estearato de glicerol, alcohol estearílico, alcohol cetílico, fosfato de copoliol de dimeticona, hexadecil-D-glucósido, octadecil-D-glucósido, alcohol cetearílico y fosfato de dicetilo y ceteth-10-fosfato (CrodafosMR CES), uno o más ésteres etoxilados de derivados naturales, por ejemplo, ésteres polietoxilados de aceite de ricino hidrogenado; o un emulsionante de silicona tal como poliol de silicona; un jabón de ácido graso libre o etoxilado; un alcohol graso etoxilado; un éster de sorbitán libre o etoxilado, un ácido graso etoxilado; o un glicérido etoxilado.
Los emolientes se pueden utilizar en la composición de protección solar que incluye ésteres de cetilo, tal como etilhexanoato de cetilo, neopentanoato de isoestearilo, sebacato de diisopropilo, aceite de coco y siliconas.
Se pueden usar humectantes que incluyen glicoles tal como propilenglicol y butilenglicol, así como glicerina.
Modificadores de reología tal como diversos compuestos poliméricos de acrilato CarbopolMR, acrilatos de alquilo, así como neutralizadores y conservadores como son estándar en la técnica.
Los agentes espesantes se pueden utilizar para incrementar la viscosidad de la composición de protección solar. Los agentes espesantes adecuados incluyen estearato de glicerilo, carbómeros, copolímeros de acrilato/acrilonitrilo, goma de xantano y combinaciones de estos. La cantidad de espesante dentro de la composición de protección solar, sobre una base de sólidos sin agua, puede variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5%, preferentemente de 0,01 a aproximadamente 1% y óptimamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5% en peso.
Los ingredientes adjuntos opcionales menores para la composición de protección solar pueden incluir conservadores, agentes impermeabilizantes, fragancias, agentes antiespumantes, extractos de plantas (Aloe vera, hamamelis, pepino, etc.) opacificantes, agentes acondicionadores de la piel y colorantes, cada uno en cantidades efectivas para lograr sus respectivas funciones.
Las formulaciones de protección solar pueden contener opcionalmente un ingrediente que potencia las propiedades impermeables tal como, compuestos que forman una película polimérica, tal como dimeticona copoliol fosfato, diisoestearoil trimetilolpropano siloxisilicato, quitosano, dimeticona, polietileno, polivinilpirrolidona (PVP), polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, copolímero de PVP/eicoseno y ácido adípico/dietilenglicol/polímero cruzado de glicerina, etc. Los agentes impermeabilizantes pueden estar presentes a niveles de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% en peso.
Existe un conocimiento considerable en la técnica en términos de formulaciones de protección solar y textos estándar y artículos de revistas también pueden proporcionar orientación. Uno de esos textos que puede resultar útil es The Chemistry and Manufacture of Cosmetics. Un artículo apropiado para referirse puede ser Cosmetics & Toiletries, vol. 116, Núm.9, septiembre de 2001 y Tanner. R.P, Dermatol. Clin. 2006 Ene; 24(1):53-62.
EusolexMR UV-PearlsMR (suministrado comercialmente por Merck) puede proporcionar que los presentes compuestos absorbentes se encapsulen en microcápsulas, lo que permite opciones alternativas en la formulación. Esta encapsulación puede proporcionar una absorción dérmica reducida, un menor potencial de alergia, y una fotoestabilidad mejorada adicional. La tecnología de microencapsulación empleada atrapa los compuestos en un vidrio de sílice de solución coloidal. Merck suministra productos tal como dispersiones acuosas que contienen aproximadamente 37% (p/p) del absorbente de UV. Los líquidos blancos contienen EusolexMR UV-PearlsMR de aproximadamente 1,0 |jm de diámetro en promedio que son transparentes cuando se aplican a la piel.
Por lo tanto, en una realización, los compuestos del primer aspecto están presentes en una composición como compuestos encapsulados. La encapsulación puede ser mediante cualquier método conocido de encapsulación, pero preferentemente es por un enfoque de encapsulación de solución coloidal. Adecuadamente, la encapsulación es una encapsulación de solución coloidal basada en sílice. Para compuestos con propiedades de absorción altamente deseables pero menos que la fotoestabilidad óptima, la encapsulación puede mejorar la fotoestabilidad en un territorio comercialmente aceptable.
Las composiciones de protección solar pueden contener adicionalmente una o más sustancias protectoras de UV adicionales, por ejemplo, triazinas, 1,3-dicetonas, tales como avobenzona, oxanilidas, triazoles o amidas que contienen grupos vinilo o cinamidas. Estas sustancias protectoras se describen, por ejemplo, en GB-A-2.286.774 o alternativamente se conocen de Cosmetics & Toiletries (107), 50 et seq. (1992).
Las composiciones pueden contener 0,1 a 15, preferentemente 0,5 a 10% en peso, con base en el peso total de la composición, de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI. Las composiciones se pueden preparar por mezcla física de los compuestos con el auxiliar por los métodos habituales, tal como, por ejemplo, al agitar simplemente los componentes individuales conjuntamente. Las composiciones se pueden formular como una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua, como una loción de aceite en alcohol, como una dispersión vesicular de un lípido anfifílico iónico o no iónico, como un gel, barra sólida o como una formulación de aerosol. Como una emulsión de agua en aceite o aceite en agua, cualquier auxiliar compatible contiene preferentemente de 5 a 50% de una fase oleosa, de 5 a 20% de un emulsionante y de 30 a 90% de agua. En este caso, la fase oleosa puede contener cualquier aceite adecuado para formulaciones cosméticas, por ejemplo, uno o más aceites de hidrocarburos, una cera, un aceite natural, un aceite de silicona, un éster de ácido graso o un alcohol graso. Los mono- o polioles preferidos son etanol, isopropanol, propilenglicol, hexilenglicol, glicerol y sorbitol.
En una realización, la composición de protección solar puede comprender más de un compuesto de las reivindicaciones o un compuesto de las reivindicaciones y un agente de protección solar absorbente de UV conocido o agente protector tal como avobenzona, EHT, octinoxato y octocrileno.
El agente protector puede ser un aditivo, tal como octocrileno y compuestos similares, que tienen efectos protectores sobre los compuestos de la invención. En tanto que muestra una modesta absorción UV en sí mismo, el octocrileno se utiliza principalmente en formulaciones de protección solar debido al efecto estabilizador y protector que tiene sobre otros activos absorbentes de UV. La comprensión actual sugiere que los niveles de energía de estos estabilizadores deben coincidir con el activo absorbente de UV/luz para permitir una estabilización eficiente y, por lo tanto, no se puede suponer que los agentes protectores como el octocrileno funcionen con cualquier clase particular de compuestos absorbentes. Debido a la falta de comprensión de la relación protectora y, por lo tanto, a la falta de predicción fiable, es necesario probar los compuestos con el aditivo protector y ver si se obtiene el beneficio. De manera ventajosa, se ha encontrado por esta prueba que los presentes compuestos de fórmula la, lb, II y/o V se "emparejan" apropiadamente con octocrileno y por lo tanto reciben el beneficio protector adicional. Otros agentes protectores que pueden estar presentes en la composición incluyen MBC, MBBT, BEMT, DHHB, 2,6-naftalato de dietilhexilo (DE<h>N, CORAPAN<mr>TQ), dietilhexil siringilideno malonato (DESM, OxynexMR ST) y benzotriazolil dodecil p-cresol (TINOGARDMRTL).
En una realización alternativa, la composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones es una composición de recubrimiento, una composición de plástico o una composición de pintura.
La pintura protectora de UV o las composiciones de recubrimiento generales pueden ser útiles en aplicaciones externas tal como en pinturas de automoción, pinturas de mampostería y madera y composiciones protectoras de UV para barcos y otras aplicaciones marinas.
La composición de pintura puede contener un diluyente o solvente tal como agua, destilado de petróleo, un éster, un éter de glicol, un aglutinante o componente formador de película que incluye resinas sintéticas o naturales tal como alquidos, acrílicos, vinil-acrílicos, acetato de vinilo/etileno (VAE), poliuretanos, poliésteres, resinas de melamina, epoxi o aceites, y puede comprender un pigmento o tinte para proporcionar coloración y/u otros aditivos opcionales tal como catalizadores, espesantes, estabilizadores, emulsionantes, texturizadores, promotores de adhesión, estabilizadores UV, aplanadores (agentes de desbrillo), fungicidas, agentes de control de flujo, agentes tensioactivos y modificadores de reología.
En una realización alternativa adicional, la composición puede ser una composición formadora de película de vidrio o plástico. Estas composiciones pueden ser útiles en la formación de películas de vidrio o plástico protectoras de luz UV y/o visible útiles para impedir el daño por luz UV y/o visible al material encerrado. Pueden ser útiles para formar o recubrir: vidrio para automóviles, vidrio arquitectónico y plásticos, tal como PVC, utilizados en aplicaciones similares. Las composiciones pueden, en una realización, dar por resultado lentes oftálmicas protectoras de luz UV y/o visible que incluyen lentes de contacto correctivas y anteojos. Estas composiciones se conocen en la técnica, pero no han comprendido los compuestos de la presente invención hasta este punto.
En realizaciones adicionales, la composición que comprende al menos un compuesto de las reivindicaciones, o una sal del mismo, puede ser una formulación industrial. Estas formulaciones pueden formar componentes de líquidos lavavajillas, geles o tabletas, envases de alimentos, recubrimientos para señalización y similares.
Estas formulaciones pueden comprender una gama de emulsionantes, silicatos, blanqueadores, activadores, catalizadores, agentes para el cuidado de metales, agentes de alcalinidad, dispersantes poliméricos, agentes antiredisposición, polímeros sulfonados o carboxilados, enzimas, agentes tensioactivos iónicos y agentes tensioactivos no iónicos, tal como se conocen en la técnica.
Componentes activos detergentes que se pueden seleccionar de blanqueador, activador de blanqueo, catalizador de blanqueo, agentes tensioactivos, fuentes de alcalinidad, enzimas, dispersantes poliméricos, agentes anticorrosión (por ejemplo, silicato de sodio) y agentes de cuidado. Los componentes detergentes altamente preferidos incluyen un compuesto formador, una fuente de alcalinidad, un agente antirredeposición, un polímero sulfonado, una enzima y un agente blanqueador adicional.
El blanqueador se selecciona preferiblemente de peróxidos inorgánicos que incluyen perboratos y percarbonatos, perácidos orgánicos que incluyen ácidos monoperoxicarboxílicos preformados, tal como ácido ftaloil amido peroxi hexanoico y peróxidos de diacilo
Los formadores adecuados para uso en esta composición detergente industrial incluyen formadores que forman complejos iónicos de dureza solubles en agua (formadores secuestrantes) tal como citratos y polifosfatos, por ejemplo, tripolifosfato de sodio y tripolifosfato de sodio hexahidratado, tripolifosfato de potasio y sales mixtas de tripolifosfato de sodio y potasio y formadores que forman precipitados de dureza (formadores precipitantes) tal como carbonatos, por ejemplo, carbonato de sodio.
Otros coadyuvantes adecuados incluyen compuestos basados en aminoácidos o un compuesto basado en succinato. Los ejemplos de compuestos basados en aminoácidos adecuados incluyen MGDA (ácido metil-glicinadiacético), y sales y derivados de los mismos y GLDA (ácido glutámico-N,N-diacético) y sales y derivados de los mismos. La GLDA (sales y derivados del mismo) es especialmente preferida de acuerdo con la invención, siendo especialmente preferida la sal tetrasódica del mismo. Los coadyuvantes adecuados particulares incluyen; por ejemplo, ácido aspártico-ácido N-monoacético (ASMA), ácido aspártico-ácido N,N-diacético (ASDA), ácido aspártico-ácido N-monopropiónico (ASMP), ácido iminodisuccínico (IDA), ácido N-(2-sulfometil)aspártico (SMAS), ácido N-(2-sulfoetil)aspártico (SEAS), ácido N-(2- sulfometil)glutámico (SMGL), ácido N-(2-sulfoetil)glutámico (SEGL), ácido N-metiliminodiacético (MIDA), ácido a-alanina-N, N-diacético (a-ALDA), ácido serina-N,N-diacético (SEDA), ácido isoserina-N,N-diacético (ISDA), ácido fenilalanina-N, N-diacético (PHDA), ácido antranílico-N, ácido N-diacético (ANDA), ácido sulfanílico-N, ácido N-diacético (SLDA), taurina-N, ácido N-diacético (TUDA) y sulfometil-N,N-diacético (SMDA) y sales alcalinas de amonio o sales de los mismos.
Las composiciones detergentes y de limpieza en la presente pueden comprender componentes de detergencia tradicionales y también pueden comprender solventes orgánicos que tienen una función de limpieza y solventes orgánicos que tienen una función de portador o diluyente o alguna otra función especializada. Las composiciones generalmente se construirán y comprenderán uno o más componentes activos de detergente que se pueden seleccionar de agentes de blanqueo, agentes tensioactivos, fuentes de alcalinidad, enzimas, espesantes (en el caso de composiciones líquidas, de pasta, de crema o de gel), agentes anticorrosión (por ejemplo, silicato de sodio) y agentes de ruptura y de unión (en el caso de polvo, gránulos o tabletas).
En aún una realización adicional, la composición puede ser un tratamiento para el pelo de un mamífero, tal como un ser humano o animal de compañía. La composición para el cuidado del cabello puede ser una composición colorante u otra composición cosmética o puede ser una composición protectora UV específicamente diseñada para la aplicación al cabello. La composición puede proteger directamente el cabello del daño UV o los compuestos del primer aspecto contenidos en esta también pueden proporcionar protección UV a los tintes u otros componentes de la composición de tratamiento de cabello. Los tintes y otros componentes que se pueden incluir en la composición incluyen agentes tensioactivos aniónicos y/o catiónicos, fragancias, repelentes de plagas, vitaminas, protectores solares y agentes refrescantes son bien conocidos en la técnica y se prevé que la composición comprenda uno o más compuestos del primer aspecto junto con uno o más de estos componentes y un portador adecuado.
Un tercer aspecto de la presente invención reside en el uso de un compuesto de las reivindicaciones, o una sal o isómero cis/trans del mismo, como un compuesto de absorción de radiación electromagnética.
Preferentemente, el uso o el método de acuerdo con las reivindicaciones tiene el compuesto como un componente de una composición de protección solar. El compuesto de las reivindicaciones puede estar presente en la composición de protección solar con un intervalo de agentes de formulación estándar que incluyen agua, varios emulsionantes, estabilizantes y agentes tensioactivos.
De manera alternativa, el uso o el método de las reivindicaciones tiene el compuesto como un componente de una composición de recubrimiento. El compuesto de las reivindicaciones puede estar presente en la composición de recubrimiento con una variedad de agentes de formulación estándar que incluyen uno o más de los agentes descritos anteriormente. La composición de recubrimiento puede ser un recubrimiento de dispositivo médico, cuidado del cabello, pintura, tinción, protección contra la luz UV y/o visible, tinción, protección marina o formulación de matriz polimérica en donde el compuesto de las reivindicaciones proporciona protección contra la luz UV y/o visible o propiedades protectoras contra la luz UV y/o visible adicionales a la formulación.
Por ejemplo, la composición de recubrimiento puede ser una formulación de pintura para el exterior de un edificio, embarcación marina o para estructuras de madera expuestas. La composición de recubrimiento también puede ser un recubrimiento de matriz para señalización y similares que se exponen a los rayos solares durante períodos extendidos de tiempo y que muestran información que es deseable proteger del desvanecimiento. Se puede utilizar para recubrimientos de dispositivos médicos como se describe para el segundo aspecto.
Además, el uso o el método de las reivindicaciones puede emplear el compuesto de las reivindicaciones como un componente de un vidrio protector de luz UV y/o visible y/o película polimérica protectora de luz UV y/o visible. El vidrio se puede preparar de una manera estándar en la industria. La película polimérica se puede elegir de una gama de materiales de película estándar, tal como películas basadas en poliolefina. Los compuestos de la presente invención se pueden incorporar por entrecruzamiento durante la formación de la película o se pueden asociar con los compuestos formadores de película, tal como se mantiene de manera suelta dentro de la matriz polimérica.
En una realización, el uso o el método de las reivindicaciones puede emplear el compuesto de las reivindicaciones como un componente de un material de envasado y/o fotoblanqueable y/o indicador de exposición a la luz. Los compuestos de la invención pueden tener su color alterado por exposición a luz UV y/o visible. Pueden cambiar de incoloro a exhibir un color o viceversa.
En una realización, el uso o el método de las reivindicaciones puede tener el compuesto en o sobre una lente oftálmica. Esto puede ser en términos de los compuestos absorbentes de luz UV y/o visible que se vierten en una formulación de lente donde el absorbente se adiciona al monómero de lente a granel antes del vaciado. De manera alternativa, el compuesto absorbente de luz UV y/o visible se puede incluir como parte de una capa de recubrimiento o mediante imbibición. La lente puede ser una lente de vidrio o plástico. A manera de ejemplo no limitante solamente, se ha mostrado que los compuestos 142, 143, 164 y 213 son lo suficientemente estables para esta incorporación y para mantener niveles útiles de absorción a partir de entonces.
Las lentes de plástico se pueden teñir sumergiéndolas en un tinte soluble calentado que comprende los compuestos absorbentes de luz UV y/o visible. Este tinte penetra una distancia uniforme en las superficies de la lente, proporcionando un tinte de color y transmitancia uniformes e incorporando el compuesto absorbente de luz UV y/o visible. Las lentes de vidrio se pueden teñir por la adición de un compuesto químico al vidrio fundido. El compuesto absorbente de luz UV y/o visible, si es estable en esas condiciones, se puede adicionar en este proceso.
Algunas lentes de vidrio se tiñen por la aplicación de un recubrimiento a una o ambas superficies de lente. Estos recubrimientos consisten en una capa delgada de un compuesto de vidrio coloreado o un óxido metálico que se aplica usando un proceso de deposición al vacío. Los compuestos absorbentes de luz UV y/o visible de la invención se pueden incorporar durante este proceso estándar.
En realizaciones en las que el compuesto absorbente de luz UV y/o visible de acuerdo con las reivindicaciones se incluye en la lente durante la formación del mismo, se puede copolimerizar con un monómero formador de lente. Muchos monómeros de formación de lente se conocen en la técnica e incluyen monómeros que contienen tanto acrílico como silicona, entre otros. Los ejemplos no limitantes de monómeros formadores de lente preferidos son bisalilcarbonato de dietilenglicol, metacrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 5-fenilpentilo; metacrilato de 2-benciloxietilo; y metacrilato de 3-benciloxipropilo; y acrilatos correspondientes de los mismos. Los presentes compuestos también se pueden usar en la formación de materiales plásticos por lo que su presencia dentro de la matriz de plásticos, ya sea en el sentido de capturarse en la misma o de unirse químicamente a la estructura principal de plásticos, imparte propiedades protectoras de la luz UV y/o visible.
Por lo tanto, se apreciará que los presentes compuestos pueden ser moléculas absorbentes de radiación electromagnética para aplicaciones de fotoprotección humana y de materiales, incluyendo como componentes de composiciones de recubrimiento, composiciones de vidrio, composiciones de plásticos, composiciones formadoras de película, composiciones de pintura; componentes de o recubrimientos para lentes y gafas; recubrimientos de superficie para automóviles, madera, mampostería, metales, plásticos y vidrio; y componentes de composiciones para aplicaciones marinas.
En algunas realizaciones, cuando R<5>es fenilo, entonces no está para-sustituido con un grupo nitro;
En algunas realizaciones de un compuesto de las reivindicaciones, R<5>puede no ser CCI<3>.
En algunas realizaciones de un compuesto de las reivindicaciones, R<5>puede no ser fenilo halo-sustituido.
En algunas realizaciones de un compuesto de las reivindicaciones, R<5>no comprende un doble enlace adyacente al carbono de carbonilo al que R<5>está unido.
La invención se describirá ahora por, pero no se limita a, los siguientes ejemplos.
Parte experimental
En la siguiente descripción y ejemplos de síntesis, los compuestos que están fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
Ejemplo 1 - Seleccionar procedimientos para la preparación de compuestos
Se ha mostrado un número de rutas sintéticas en los esquemas analizados anteriormente. Por lo tanto, sólo se proporciona un procedimiento detallado para los compuestos 142 y 143. Los datos de caracterización se obtuvieron para todos los compuestos, pero, de manera similar, no se incluyen por el bien de la brevedad.
Método 1 Preparación de 4-(etil(fenil)amino)-1,1,1-trifluoro-3-fenilbut-3-en-2-ona, 142
Una solución de 2-fenilacetaldehído (0,643 ml, 5,78 mmol) en CHCI3 (Volumen: 10 ml) se trató con tamices 4A (0,5 g, 4,13 mmol) y entonces N-etilanilina (0,505 ml, 4,13 mmol) (cantidad ajustada para tener en cuenta la falta de pureza en fenilacetaldehído). Después de agitar a temperatura ambiente (TA) durante 2 h, el análisis de una alícuota muestra principalmente producto con sólo pequeñas cantidades de anilina y aldehído de partida. Una porción de esta mezcla de N-etil-N-estirilanilina en CHCI3 que contenía 20% de N-etilanilina y 10% de 2-fenilacetaldehído (0,45 g, 2,015 mmol) se trató con trietilamina (0,562 ml, 4,03 mmol) y entonces gota a gota con TFAA (0,313 ml, 2,217 mmol) y se dejó agitar a TA durante la noche. La RMN de una alícuota sugiere que sólo quedan trazas de enamina. La mezcla se diluyó con agua/DCM, se agitó y la fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 antes del secado (MgSCU) y la evaporación a un aceite de olor dulce anaranjado (710 mg). El material crudo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc I éter de petróleo al 0-5% para proporcionar 142 como un aceite amarillo pálido que en reposo solidificó a un sólido blanquecino (362 mg, 56%).
5H (CDCI<3>, 400 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,24-6,95 (m, br, 10H), 3,51-3,46 (m, br, 2H), 0,98-0,94 (m, br, 3H). 5c (CDCI<3>, 100 MHz) 150,6, 131,2, 128,9, 127,5, 127,0, 126,2, 13,3. HRMS (El): calculado, para C<18>H<16>NOF<3>[M+], 319,1179. Encontrado, 319,1178 [M+], UV Amax 331 nm, £ 34708 M 'W .
Preparación de 4-(difenilamino)-1,1,1-trifluoro-3-fenilbut-3-en-2-ona, 143
Preparado de acuerdo con el procedimiento anterior para la preparación de 4-(etil(fenil)amino)-1,1,1 -trifl uoro-3-fenilbut-3-en-2-ona, 142 como un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 43%.
5H (CDCI<3>, 400 MHz) 8,12 (s, 1H), 7,17-7,05 (m, br, 6H), 6,92-6,87 (m, br, 7H), 6,80-6,77 (m, 2H). 5c (CDCI<3>, 100 MHz) 180,0 (m), 148,8, 132,5, 131,2, 129,3, 127,6, 127,0, 126,6, 115,1. HRMS (El): calculado para C<22>H<16>NOF<3>[M+], 367,1179. Encontrado, 367,1180 [M+], UV Amax 351 nm, £ 27893 M'1 cm'1.
La siguiente tabla 11 proporciona información sobre el perfil de absorción de los compuestos 142 y 143.
Tabla 11: Datos para los compuestos 142 y 143.
El compuesto 142 demostró poseer una fuerte absorbancia UV con un Amax de 331 nm y un Acrit de 365 nm. Como se esperaba, el Amax y el Acrit de 143 fueron más altos, probablemente como resultado de la influencia del segundo anillo de arilo, dando una absorbancia significativa en la región visible. En tanto que la fuerza de la absorbancia fue menor que esa observada para 142, presumiblemente como resultado de la dificultad para obtener la coplanaridad del cromóforo con el volumen estérico agregado de un segundo sustituyente aromático, se debe observar que esto puede no ser un problema para el uso de absorbentes de diarilo tal como 143 debido al bajo costo de su preparación. El absorbente prototipo 142 también demostró ser excepcionalmente fotoestable con el 99% del material restante después de la irradiación durante 1 hora. Las propiedades de absorbancia y transmisión de 142 y 143 también se observan en las figuras 1 y 2, respectivamente.
Ejemplo 2 - procedimientos generales para el vaciado de lente
Se utilizaron dos formulaciones de lentes. El primero (CR-39) estaba compuesto de di(etilenglicol) bis(alilcarbonato) con 3% en peso de peróxido de benzoilo como iniciador. La segunda formulación de lente (NK) se compuso de 4 partes de éster NK BPE 100N (dimetacrilato de bisfenol A etoxilado) a 1 parte de éster NK 9G (dimetacrilato de PEG 400) con 0,4% en peso de AIBN como iniciador.
Una junta tórica de Viton (RS parte núm. 129-088,13,94 mm id, 2,62mm de espesor; las pruebas iniciales sugieren una alternativa de caucho de nitrilo de bajo costo, RS parte núm. 128-912 también funcionaría satisfactoriamente) se unió a un portaobjetos de microscopio de vidrio estándar usando una cantidad mínima de superpegamento. Una vez que el pegamento se secó, la matriz de lente (3 g de la matriz del lente se trató con 3 mg de absorbente, 0,1% en peso y se agitó hasta que se completó la disolución. 3 g de la matriz fue suficiente para preparar 3-4 lentes) se adicionó mediante pipeta al interior hasta que se formó un menisco convexo en la parte superior de la junta tórica. La mezcla entonces se dejó reposar durante 15 minutos, tiempo durante el cual se dispersaron las burbujas formadas. Entonces se enrolló lentamente un segundo portaobjetos de microscopio en la parte superior del primero para formar un sello y expulsar cualquier aire. Teniendo cuidado de mantener la presión, el molde de la lente se sujetó a los lados con dos pinzas "Bulldog" y se curó en un horno a 70 °C durante 18 horas. Una vez que se completó el proceso de curado, los dos portaobjetos del microscopio se separaron y la lente se retiró de la junta tórica antes de lavar con acetona y secar/pulir con un tejido blando. Las lentes formadas de esta manera tenían aproximadamente 2 mm de espesor y 15 mm de diámetro.
Se observa que tanto el compuesto 142 como el 143 son estables a las condiciones de vaciado de lentes con aparentemente muy poca o ninguna descomposición en el moldeo de lentes tanto en CR-39 (iniciado con peróxido de benzoilo) como en NK-Ester (iniciado por AIBN) y, lo que es más importante, sin coloración observable de las lentes de prueba. Los espectros de transmitancia de las lentes obtenidas para ambos medios en contraste con las soluciones simples se pueden ver en las figuras 3 (compuesto 142) y 4 (compuesto 143).
Se sintetizó un intervalo de compuestos fluorados adicionales, de la manera utilizada para los compuestos 142 y 143, y se probaron y sus estructuras y propiedades se exponen en la tabla 12. Los compuestos 142 y 143 se incluyen con propósitos de comparación.
Tabla 12: Datos para compuestos seleccionados del primer aspecto. (N/A significa compuesto no probado)
Como se puede ver al alejarse de un sustituyente de nitrógeno aromático (142 versus 144) se observa una disminución en Amaxis, pero se conserva la fotoestabilidad observada con el compuesto original. Los resultados muestran éxito en la alteración de la posición de absorbancia mediante el cambio de sustituyentes y demuestran que la estructura de enamina no cíclica central se puede utilizar para proporcionar absorbentes de radiación electromagnética con un intervalo de perfiles de absorción. De particular interés son los compuestos 163 y 164 que muestran un incremento en Amax activado que restringe sólo el sustituyente de nitrógeno en un anillo, es decir, no el enlace doble. Como el compuesto 164 mostró una cantidad de propiedades deseables para un desarrollo adicional, también se vació en las mismas lentes CR-39 como se describe anteriormente para los compuestos 142 y 143, para evaluar su estabilidad en estas condiciones. Además, también se evaluó el análogo de dimetilo 213 (estructura en la tabla 14). La formulación de CR-39 constó de (di(etilenglicol) bis(alilcarbonato) con peróxido de benzoilo (3% en peso) y un ciclo de curado de 70 °C durante 18 horas, como se describe anteriormente. Ambos compuestos 164 (figura 5 en donde la línea de meseta más alta es el experimento en solución y el experimento de CR más bajo) y 213 (figura 6 en donde la línea de meseta más alta es el experimento en solución y el experimento de CR más bajo) mostraron una buena correlación entre los espectros de transmisión de fase de solución y los observados en las lentes con sólo una disminución muy ligera de la pendiente de la curva observada. Esto indica una buena estabilidad a las condiciones de curado de la lente y eficacia en aplicaciones de lentes.
172 se sintetizó con un grupo alilo colgante que se podría utilizar para incorporar el compuesto dentro de una matriz polimérica para un intervalo de aplicaciones que incluyen lentes, vidrio, recubrimientos y similares. Los compuestos probados para la fotoestabilidad muestran un excelente perfil de estabilidad.
Ejemplo 3 - Procedimientos generales para la prueba de compuestos en resina epoxi
A fin de probar la estabilidad de una serie de compuestos a un sistema de curado de resina epoxi habitual, se obtuvieron paquetes de adhesivo epoxi (Parfix 5 minutos de adhesivo epoxi diario, 24 ml). Esta es una resina epoxi estándar de 2 partes con la primera parte compuesta por un producto de reacción polimérico viscoso de Bisfenol-A I epiclorhidrina. La segunda parte es una solución viscosa al 30% de un endurecedor de aminofenol, T (mostrado a continuación). Las resinas epoxi curadas por aminas de 1° y 2° también están disponibles.
Para probar la estabilidad de los compuestos a las condiciones de curado, se preparó un 0,1 % en peso (1 mg de absorbente por gramo de resina) y se adicionó a un molde que comprende una junta tórica de vitón de 2 mm de espesor superpegada a un portaobjetos de microscopio. Los intentos de tapar esto con un segundo portaobjetos de microscopio dieron por resultado que la pieza de prueba se uniera firmemente a ambas capas de vidrio y, por lo tanto, una vez que se llenó el molde, la resina se niveló con un cuchilla de paleta y se dejó curar en la oscuridad durante la noche (las piezas de prueba se tocaron con fuerza después de aproximadamente 10 minutos). Debido a las dificultades para solubilizar los compuestos en el endurecedor de resina mixta I en el tiempo de trabajo limitado conforme la resina se curaba; los dos barriles de la jeringa de aplicación se separaron con un bisturí que permite la aplicación por separado de ambas partes del sistema de resina.
Como se encontró que los compuestos son en general más solubles en el componente de resina polimérica de epiclorhidrina de Bisfenol-A I, se preparó una solución al 2% de los compuestos en este y entonces se diluyó con una cantidad igual del endurecedor. Esto se mezcló a fondo e inmediatamente se adicionó a los moldes como se describe anteriormente. En tanto que las piezas de prueba así obtenidas tenían baja transmitancia, esto se debía a la presencia de aire atrapado en la resina (la resina es muy viscosa, se cura rápidamente y necesita ser agitada vigorosamente para asegurar la mezcla, lo que hace imposible remover el aire que se introduce cuando se usa un equipo de laboratorio simple), pero este enfoque es suficiente puramente para determinar si los compuestos habían sobrevivido al proceso de curado.
Los resultados de la prueba de epoxi se pueden ver en la figura 7, en la que la meseta inferior representa el resultado de epoxi negro, el siguiente más alto el resultado de epoxi y la línea que sale del gráfico es el resultado de la fase de solución (compuesto 143) y la figura 8, en la que la línea de meseta es el resultado de epoxi (compuesto 164). Todas las muestras retienen un bloqueo de luz significativo más allá del observado para la resina epoxi en blanco, lo que indica que los compuestos permanecen intactos después del curado. El compuesto 143 muestra una estrecha coincidencia entre el espectro de fase de solución y ese medido en resina epoxi. Esto sugiere que se presentó poca o ninguna descomposición.
Ejemplo 4 - Incorporación de compuestos en recubrimientos
Como modelo para el uso de los compuestos del primer aspecto en recubrimientos, se aplicó una solución al 1% en masa (10 mg en 1 g) de los compuestos en barniz de poliuretano basado en aceite de British Paints a la superficie de un portaobjetos de microscopio y se dejó secar durante la noche en la oscuridad. Entonces se midió la transmitancia del portaobjetos antes de irradiar la muestra con una lámpara de arco de xenón (como para las muestras de película delgada de fase de solución) durante dos horas y se volvió a medir la transmitancia. Las ligeras variaciones en el espesor de las películas obtenidas serían suficientes para dar por resultado variaciones en la transmitancia, por lo que se consideró de igual importancia observar la pendiente de las muestras antes y después de la irradiación, puesto que cualquier cambio aquí era probablemente un indicador de descomposición. El propio barniz bloquea la transmisión de luz hasta aproximadamente 350-370 nm.
El compuesto 164 se probó y pareció estar en gran medida indemne por la irradiación con una pendiente casi idéntica tanto antes como después de la exposición a UV como se ve en la figura 9 en donde la línea superior es el control de barniz, la línea de meseta más baja es esa del compuesto antes de la radiación y la traza media después de la irradiación.
Ejemplo 5 - Incorporación de compuestos en una matriz polimérica
A fin de determinar la estabilidad de los compuestos en una matriz de polímero, se vaciaron películas delgadas en poli(metacrilato de metilo) (PMMA). Esto se logró al adicionar el compuesto en cuestión a una solución de PMMA (PM 240.000) en DCM y al propagar la solución resultante sobre un portaobjetos de vidrio antes de la evaporación durante la noche para dar la película deseada. La película entonces se intercaló entre 2 portaobjetos de vidrio para impedir la deformación y se irradió. Se encontró que una película en blanco bloqueaba la luz hasta aproximadamente 250 nm y el microscopio de vidrio se deslizaba hasta aproximadamente 295 nm (la lámpara de xenón utilizada para la irradiación se filtró con Pyrex y, por lo tanto, bloquearía estas longitudes de onda en cualquier caso). De esta manera se prepararon películas del compuesto 164. Las películas se irradiaron durante 1 h, 2 h y también se dejaron fuera expuestas a la luz solar directa y a las condiciones atmosféricas durante 3 semanas (hora de verano de Melbourne).
Como se puede ver en la figura 10 (desde la línea de meseta superior hacia abajo es (i) 164 en PMMA antes de la irradiación; (ii) después de 1 h de irradiación; (iii) 2 h de irradiación; y (iv) 3 semanas de exposición al sol), el barniz 164 muestra un traslape satisfactoriamente cercano de todos los espectros para los diferentes períodos de exposición que indican una buena incorporación en la película delgada de la matriz sin deterioro de compuesto.
A fin de medir la fotoestabilidad a largo plazo, las muestras de película de PMMA se evaluaron en un meteorómetro de QUV usando bombillas de tipo A con irradiancia solar a 70 °C durante 8 horas, seguido de calentamiento en la oscuridad en una atmósfera húmeda a 50 °C durante 4 h. La película entonces se intercaló entre 2 portaobjetos de vidrio para impedir la deformación y se irradió. Las muestras se evaluaron por una comparación visual y medición de espectros de transmitancia. Los compuestos 142, 143, 164, 213 y 215 mostraron pocos signos de descomposición después de la irradiación. Esto indica claramente la idoneidad de los compuestos del primer aspecto para su incorporación en matrices y películas poliméricas. Los espectros de transmisión relevantes se muestran en la figura 11 (142), la figura 12 (143), la figura 13 (164), la figura 14 (213) y la figura 15 (215), en donde en todas estas figuras la línea de meseta inferior representa el resultado después de la radiación y la línea superior antes de la irradiación.
Se muestran datos compuestos adicionales en las tablas (13 a 15) a continuación:
Tabla 13: Datos de compuestos seleccionados para compuestos fluorados
Tabla 15: Datos para compuestos fluorados seleccionados
Protocolo de fotoestabilidad
Los compuestos del primer aspecto pueden demostrar una estabilidad mejorada después de la exposición a radiación electromagnética, como se muestra en los datos de fotoestabilidad presentados. Se utilizó el siguiente enfoque para probar esto.
Se preparó 1 ml de una solución al 3% del compuesto de prueba (30 mg de compuesto de prueba en 1 ml de solvente) en una mezcla de solventes compuesta por 50% de EtOH y 25% de triglicérido cáprico/caprílico y 25% de benzoato de alquilo C<12>-C<15>. Se adicionaron cuidadosamente 50 |<j>L de esta solución (que contenía 1,5 mg del compuesto de prueba) al centro de un portaobjetos de microscopio de vidrio y los componentes volátiles se dejaron evaporar en la oscuridad durante al menos 3 horas para dar una película líquida. Las películas preparadas se expusieron entonces durante 1 hora a una lámpara de arco de xenón Eimac 150W filtrada a través de Pyrex (corriente de suministro de 15 Amp, muestras a 19 cm de la lámpara) previamente se dejó calentar durante 15 minutos antes de la exposición de la muestra. La irradiación se realizó en una campana extractora de humos donde el flujo de aire fue suficiente para mantener la muestra T <30 °C. La exposición de una hora representó una dosis de radiación calculada (utilizando un medidor) de aproximadamente 100 MED.
A fin de calcular la fotoestabilidad de los compuestos de prueba, los portaobjetos expuestos se colocaron en un vaso de precipitados y se enjuagaron con 2x5 ml de EtOH, 1X5 ml de MeOH. Entonces, los lavados combinados se adicionaron a un matraz volumétrico de 100 mL y se completaron hasta un volumen total de 100 mL con metanol. Entonces se midió la absorbancia UV en una cubeta de 10 mm. El porcentaje de estabilidad se mide como la relación de absorbancia a Amax para la muestra irradiada en comparación a la muestra no irradiada.
Las películas delgadas son un buen sustituto para probar la estabilidad de un candidato en, por ejemplo, una formulación de protección solar, puesto que usan emolientes cosméticos como disolvente y se forman a concentraciones cosméticamente pertinentes.
Las formas de sal de los compuestos del primer aspecto se pueden preparar por reacción del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico, usando métodos estándar detallados en la literatura.
Los ejemplos de formas de sal aceptables de los compuestos útiles de acuerdo con la invención incluyen sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido adecuadas de acuerdo con la presente invención incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos y pueden incluir aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico e isetiónico. Otras sales de adición de ácido útiles incluyen ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico y similares. Los ejemplos particulares de formas de sal incluyen, pero no se limitan a, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftalenosulfonatos, y mandelatos.
El uso de los términos “uno” y “una” y “el” y “la” y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (en especial en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se va a interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, salvo que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente por el contexto. Los términos “que comprende", “que tiene”, "que incluye”, y “que contiene” se van a interpretar como términos abiertos (es decir, que significan “que incluye, pero no se limita a,”) salvo que se indique lo contrario. La cita de intervalos de valores en la presente se propone simplemente que sirva como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, salvo que se indique lo contrario en la presente, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si se citara individualmente en la presente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden realizar en cualquier orden adecuado salvo que se indique lo contrario en la presente o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como”) proporcionado en la presente, se propone simplemente que ilumine mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención salvo que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la especificación se va a interpretar como que indica cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.
Salvo de que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que comúnmente se entendería por aquellos expertos en la técnica a la que pertenece esta invención.
Las realizaciones preferidas de esta invención se describen en la presente, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Las variaciones de aquellas realizaciones preferidas pueden llegar a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica después de leer la descripción anterior.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal o un isómero cis/trans del mismo:
    fórmula I donde: R<1>es fenilo, que puede estar sustituido o insustituido; R<2>es hidrógeno o fenilo; R<3>y R<4>juntos forman una estructura cíclica que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen, esta estructura cíclica se selecciona de pirrolidina, piperidina, azepano, homopiperazina, y piperazina, cada una de las cuales se fusiona con uno o más de arilo C6, cicloalquilo C<5>o C6, heteroarilo C<5>o C6 o anillos heterocíclicos C<5>o C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido o insustituido; R<5>se selecciona del grupo que consta de haloalquilo C<1>a C<20>, haloalquenilo C<1>a C<20>, un grupo que contiene flúor, alquilo C<1>a C<20>, alquenilo C<2>a C<20>, éster, amida, alcanoilo C<1>a C<20>, alquenoilo C<1>a C<20>, arilo, cicloalquenilo C<5>a C<7>y heterocíclico, cada uno de cuyos grupos puede estar sustituido o insustituido; donde sustituido en las definiciones anteriores de R<1>, R<3>, R<4>y R<5>se refiere a la sustitución con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo, en donde cada uno de estos sustituyentes pueden estar sustituidos con los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de esta lista..
  2. 2. El compuesto o sal o isómero cis/trans del mismo de la reivindicación 1, donde R<3>y R<4>juntos forman una estructura cíclica que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen, esta estructura cíclica se selecciona del grupo que consta de:
    R<7>y R8 se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, F, Br, Cl, alquilo Ci a C<20>, fluoroalquilo Ci a C6, nitro, alcoxi C<1>a C6, -C(O)O-alquilo C<1>a C<9>, -C(O)O-alquilo C<1>a C<4>-carbamato, carboximetilo, carboxietilo, una presentación multivalente de otro compuesto de fórmula I, y -C(O)O-PEG, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo, en donde cada uno de estos sustituyentes pueden estar sustituidos con los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de esta lista.
  3. 3. El compuesto o sal o isómero cis/trans del mismo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R<5>se selecciona del grupo que consta de haloalquilo C<1>a C<12>, haloalquenilo C<2>a C<12>, arilo C<5>o C6, perhaloalquilo C<1>a C<12>, alquilo C<1>a C<12>, alquenilo C<1>a C<12>, alcanoilo C<1>a C<12>, fenilo, éster, amida, y heterocíclico C<5>a C<7>, todos cuyos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo, en donde cada uno de estos sustituyentes pueden estar sustituidos con los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de esta lista.
  4. 4. El compuesto o sal o isómero cis/trans del mismo de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde R<5>se selecciona del grupo que consta de fluoroalquilo C<1>a C6, fluoroalquenilo C<2>a C6, fluoroarilo C<5>o C6, perfluoroalquilo C<1>a C6, alquilo C<1>a C6, alquenilo C<1>a C<9>, alcanoilo C<1>a C<9>, cianoalquilo C<1>a C6, fenilo, éster C<1>a C<9>, amida C<1>a Cg, y heterocíclico C<5>a C<7>, todos cuyos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo, en donde cada uno de estos sustituyentes pueden estar sustituidos con los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de esta lista.
  5. 5. El compuesto o sal o isómero cis/trans del mismo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde Rs se selecciona del grupo que consta de:
  6. 6. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 de la fórmula VI, o una sal o un isómero cis/trans del mismo:
    donde R<17>, R<18>y R<19>se seleccionan independientemente de metilo, etilo y propilo; y R<16>se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo C<1>a C<12>, alquenilo C<2>a C<12>, alcoxi C<1>a C<12>, y haloalquilo C<1>a C<12>, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo, en donde cada uno de estos sustituyentes pueden estar sustituidos con los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de esta lista.
  7. 7. El compuesto o sal o isómero cis/trans del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, donde R<16>es hidrógeno y R<3>y R<4>juntos forman un sistema de anillo de indolina que no está sustituido o está sustituido con uno 0 más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo, en donde cada uno de estos sustituyentes pueden estar sustituidos con los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de esta lista.
  8. 8. El compuesto o sal o isómero cis/trans del mismo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R<3>y R<4>juntos forman un grupo indolina que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquilalcanoato, arilo, alquilarilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, aroilo, alcanona, cicloalquilo, cicloalcanona, cicloalquenilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, carboxilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo, N-alquilo, N-arilo y N-heterociclilo, en donde cada uno de estos sustituyentes pueden estar sustituidos con los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de esta lista.
  9. 9. El compuesto o sal o isómero cis/trans del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consta de:
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