PL123700B1 - Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one Download PDFInfo
- Publication number
- PL123700B1 PL123700B1 PL1980223229A PL22322980A PL123700B1 PL 123700 B1 PL123700 B1 PL 123700B1 PL 1980223229 A PL1980223229 A PL 1980223229A PL 22322980 A PL22322980 A PL 22322980A PL 123700 B1 PL123700 B1 PL 123700B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- group
- acid
- melting point
- Prior art date
Links
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical class O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- -1 benzyloxy, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propanone Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1 WFWKNGZODAOLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGKSITLWMZJTHC-UHFFFAOYSA-N tribromo-$l^{3}-bromane Chemical compound BrBr(Br)Br UGKSITLWMZJTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSOOYAAXBIYNQY-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-(2-nitroprop-1-enyl)benzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(C=C(C)[N+]([O-])=O)C=C1 LSOOYAAXBIYNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIHXMHKNTLBIPJ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroprop-1-ene Chemical class CC=C[N+]([O-])=O RIHXMHKNTLBIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIREUPIXAKDAY-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzaldehyde Chemical compound CCCCC1=CC=C(C=O)C=C1 ARIREUPIXAKDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHMVZYHIJQTQC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCCCC1 OAHMVZYHIJQTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMUAVNOJXJKPNJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-phenylpyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 QMUAVNOJXJKPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBNDCDUSVGXJM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-phenylsulfanylpyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HBBNDCDUSVGXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDIAAZMYYAUIB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=COC(C(O)=O)=CC1=O GQDIAAZMYYAUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQNPPVDAHALT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butylphenyl)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=COC(C(O)=O)=CC1=O HDBQNPPVDAHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNOQNHLYZTQD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)sulfanyl-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(SC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 JOMNOQNHLYZTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHHKLGLDBWISJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC(=O)C(OC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XQHHKLGLDBWISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUXAZRICRZIONY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=COC(C(O)=O)=CC1=O VUXAZRICRZIONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZGGQOJNWIYLJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-oxopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=COC(C(O)=O)=CC1=O ORZGGQOJNWIYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OKVDJUIQORRIED-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5-phenylpyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 OKVDJUIQORRIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIBSADNOQIVNPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenoxy)-4-oxopyran-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C(OC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 XIBSADNOQIVNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DPLUMPJQXVYXBH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-phenylethenamine Chemical compound CCN(CC)C=CC1=CC=CC=C1 DPLUMPJQXVYXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- UOHMMEJUHBCKEE-UHFFFAOYSA-N prehnitene Chemical group CC1=CC=C(C)C(C)=C1C UOHMMEJUHBCKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/40—Oxygen atoms attached in positions 3 and 4, e.g. maltol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piranonu-4.Pewne pochodne piranonu-4 opisano juz w li¬ teraturze a, na przyklad, zwiazki tego typu przed¬ stawiono w Annalen, 453, 148 (1927), J. . Chem.Soc. 3663 (1956), Arch. Pharm. 308, 489 (1975), Angew, Chem. Internat. Edit. 4, 527 (1965) i w J. Org. Chem. 28, 2266 (1963) i 30, 4263 (1965). Jed¬ nakze nie zbadano farmakologicznych wlasciwosci tych zwiazków i w zadnym przypadku nie omó¬ wiono pozytecznego dzialania biologicznego.Obecnie stwierdzono, ze nowe pochodne pirano¬ nu-4 o calkiem innej budowie chemicznej, sa przy¬ datne jako srodki farmaceutyczne, szczególnie w leczeniu stanów naglej nadwrazliwosci.Sa to zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach we¬ gla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, R8 oznacza grupe o wzorze R8-/Z/m-, w "którym m oznacza liczbe 0 lub 1, Z oznacza atom tlenu lulb siarki, grupe SO, SOa lub CO, a R8 oznacza rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstaw¬ nikami sposród takich, jak atom chlorowca, gru¬ pa alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, alkoksylowa o 1^4 ato¬ mach wegla, benzyloksylowa, hydroksylowa, ni¬ trowa, ^alkilotio o 1—4 atomach wegla, alkilosul- finylowa o 1-^4 atomach wegla, alkilosulfonylowa 2 o 1—4 atomach wegla, aminowa i grupa NHR7, gdzie R7 oznacza rodnik acylowy o 2—6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla lub atom chlorowca, 5 oraz ich sole.Rodniki alkilowe o 1-^-6 atomach wegla lub acyilowe o 2—6 atoniach wegla obejmuja rodniki o lancuchu prostym i rozgalezionym, jak na przy¬ klad metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, io Il-rz.-butyl, Ill-rz.-butyl, n-pentyl i n-heksyl, przy czym najkorzystniejsze sa metyl i etyl, i po¬ chodzace od nich odpowiednie rodniki acylowe.W przypadku, gdy R1 oznacza grupe COOR5, a R5 oznacza rodnik alkilowy, nalezy rozumiec, ze tym 15 pojeciem objete sa równiez podstawione rodniki alkilowe i nalezy je uwazac za równowazne, ma¬ jac na uwadze to, ze czesto jest po prostu konie¬ czne przylaczenie grupy estrowej, która latwo roz¬ szczepia sie dajac wolny kwas, a przykladami ta- 20 kich podstawionych rodników alkilowych jest ace- toksymetyl, metylotiometyl, metylosulfinylometyl i metylosulfonylornety1.Okreslenie atom chlorowca odnosi sie do atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu, a zwlaszcza chlo- 25 ru lub bromu.Podstawiony rodnik fenylowy moze zawierac je¬ den lub kilka podstawników w pierscieniu, na przyklad 1 do 3 podstawników, a korzystnie je¬ den podstawnik. Grupa cykloalkilowa o 3—6 ato- 30 mach wegla jest korzystnie cyklopropyl lub cy- 193 700123 700 kloheksyl, a w przypadku podstawników takich jak grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, al- kilotio o 1—4 atomach wegla, alkilosulfinylowa o 1—4 atomach wegla lub alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla moze byc kazdy sposród wyzej wy¬ mienionych, a korzystnie jest nim metyl lub etyl.Grupa o wzorze NHR7 jest korzystnie grupa ace- tamidowa.Zwiazki przedstawione ogólnym wzorem 1 obej¬ muja sole, na przyklad takich zwiazków, gdzie R1 oznacza grupe COOH albo zwiazków, w których do podstawnika R6 przylaczona jest grupa kwa¬ sowa- lub zasadowa. Kwasowymi solami addycyj¬ nym1! sa , korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwa¬ sami, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi, na .pjzyklad z kwasem chlorowodorowym, bromo- wodotfowym, azotowym, siarkowym lub fosforo¬ wym, albo z kwasami organicznymi, takimi jak organiczne kwasy karboksylowe, na przyklad gli- kolowym, maleinowym, hydroksymaleinowym, fu- marowym, jablkowym, winowym, cytrynowym, sa¬ licylowym, o-acetoksybenzoesowym, nikotynowym lub izonikotynowym, albo organicznymi kwasami sulfonowymi, na przyklad metanosulfonowym, eta- nosulfonowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, p-to- luenosulfonowym lub naftalenosulfonowym-2. So¬ lami zwiazków zasadowych sa korzystnie farma¬ ceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole z odpo¬ wiednimi zasadami nieorganicznymi, takie jak so¬ le z wodorotlenkami metali alkalicznych, zwlaszcza sole potasowe lub sodowe, lub z wodorotlenkami metali ziem alkalicznych, zwlaszcza sole wapnio¬ we, albo z zasadami organicznymi takimi, jak aminy. Oprócz soli dopuszczalnych w farmacji, zakresem wynalazku objete sa inne sole, na przy¬ klad, z kwasem pikrynowym lub szczawiowym; moga one. sluzyc jako pólprodukty w procesie oczyszczania zwiazków albo wytwarzania innych, na przyklad, farmaceutycznie dopuszczalnych soli, albo sa^ przydatne, w celu identyfikacji, charakte¬ ryzacji lub oczyszczania.We wzorze 1 korzystne sa grupy obejmujace je-, dma luib ikiika nastepujacych cech: R1 oznacza COOR5, gdzie R5 stanowi atom wodoru luib alkil o 1—6 atomach wegla; R2 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R8 oznacza grupe o_ wzorze R8-/Z/m-, gdzie m oznacza 0 ilub lb a Z stanowi O lub CO; R6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1—3 pod¬ stawnikami sposród takich jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, metoksylo- wa, benzyloksylowa i hydroksylowa; R4 oznacza atom wodoru lub alkil o 1—6 atomach wegla.Korzystna grupe zwiazków przedstawia wzór 2, w którym R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, a R3 oznacza grupe o wzorze Re-/2/m, gdzie m oznacza 0 lub 1, Z oznacza O, S lub CO, a R6 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony atomem chlorowca, grupa metylowa, me- toksylowa lub hydroksylowa, lub ich sole.Sposród tych zwiazków o wzorze 2 korzystne sa te, gdzie R8 oznacza grupe o wzorze R«-/Z/m-, w której m oznacza 0 lub 1, Z oznacza O lub CO, a R* oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, grupa metylowa, me- toksylowa lub hydroksylowa.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo- 5 rze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo /R8/N oznacza nasycony pierscien heterocykliczny, taki jak morfolinowy, piperydynowy lub pirolidynowy, a R2, R3, R4 i R5 io maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem. Reakcje mozna prowadzic w srodowi¬ sku wodnym lub bezwodnym, korzystnie stosujac kwas mineralny, taki jak na przyklad kwas chlo¬ rowodorowy lub siarkowy, w temperaturze 0°C— 15 100°C, szczególnie 10°C—50°C.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom chlorowca, zwiazek o wzorce 3^ w którym R4 oznacza atom wodoru, mozna poddac reakcji z chlorowcem, co powodu- 20 je wyzwalanie chlorowcowodoru i zamkniecie pier¬ scienia, dajac chlorowcowany produkt o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 3 dogodnie wytwarza sie, bez wyodrebniania, droga reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik 25 alkilowy o 1—6 atomach wegla, ze szczawianem dwualkilowym o wzorze {COOR5)2 w obecnosci za¬ sady. Produkt tej reakcji mozna nastepnie zakwa¬ sic i dokonac zamkniecia pierscienia bez wyodreb¬ niania zwiazku o wzorze 3. Zwiazki o wzorze 4 sa 30 nowe.Reakcje szczawianu dwualkilowego ze zwiazkiem o wzorze 4 korzystnie prowadzi sie w organicz¬ nym rozpuszczalniku takim, jak rozpuszczalnik al¬ koholowy lub eterowy, na przyklad etanol, eter 36 lub dwumetyloksylen, korzystnie w temperaturze 0°C—100°C. Reakcja wymaga obecnosci zasady ta¬ kiej, jak alkanolan metalu alkalicznego.Zwiazek o wzorze 4 mozna latwo otrzymac dwo¬ ma róznymi sposobami. Postepujac wedlug pierw- 40 szego, keton o wzorze R3—CHa—CO—CH2—R4 pod¬ daje sie reakcji z acetalem dwualkilowym dwu- aikiloamiidu o wizorze /R8/jN-^C/R¥ORVi, w któ¬ rym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla. Reakcje korzystnie prowadzi sie w tempe- 45 raturze w zakresie 0°C—100°C. Acetale amidu o wzorze /R8/2N—C/RV/OR9y2 wytwarza sie znanymi metodami, jak alkilowanie amidów o wzorze R2CON/RV2' na przyklad fluoroboranami trójalki- looksoniowymi o wzorze /RtyaOBF* a nastepnie 50 traktowanie otrzymanego kompleksu alkanolanami metali alkalicznych.Drugi sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 4 polega na acylowaniu zwiazku o wzorze R3—CH=CR2N/R8/2 w typowych warunkach reak- 55 cji acylowania, na przyklad w temperaturze 0°C— 150°C. Odpowiednie sa srodki acylujace o wzorze R4CH2COX, gdzie X oznacza atom chlorowca, zwla¬ szcza chloru, albo /R4CH2CO/0. Enaminy o wzo¬ rze R3—CH^CH2—N/R8/a mozna otrzymac przez 60 reakcje odpowiedniego acetaldehydu z dwualkilo- amina w obecnosci zasady, na przyklad weglanu potasowego.Zwiazki wytwarzane powyzszym sposobem, w których Ri oznacza grupe COOR5, gdzie R5 0zna- 65 cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 6 ato-123 700 5 6 mach wegla, mozna latwo przeksztalcac w zwiaz¬ ki z innymi podstawnikami R1, jak nastepuje.Zwiazki, w których R1 oznacza COOR5, gdzie R5 stanowi rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, mozna przeksztalcic w odpowiedni wolny kwas, w którym R1 oznacza COOH, droga hydrolizy w obecnosci kwasu, takiego jak kwas mineralny, na przyklad kwas chlorowodorowy, albo droga reak¬ cji z trójhalogenkiem boru w obojetnym rozpu¬ szczalniku, z jodkiem litu w dwumetyloformami- dzie, lub z jodkiem sodu w mieszaninie ketonu metylowoetyilowego i pirjrtdyny. Takie metody sa do¬ brze znane. Zwiazki, w których R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 stanowi rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, mozna otrzymac z wolnego kwa¬ su przez estryfikacje wolnej grupy karboksylowej, odpowiednim alkoholem albo traktowanie halogen¬ kiem alkilu w obecnosci zasady. Sole wolnego kwa¬ su mozna wytwarzac po prostu przez reakcje z al¬ kaliami.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopu¬ szczalna sól i farmaceutycznie dopuszczalny nos¬ nik, przydatnych szczególnie do leczenia stanów naglej nadwrazliwosci.Piranony o wzorze 1 i ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole sa przydatne w profilaktyce i le¬ czeniu chorób na tle nadwrazliwosci wlaczajac astme i w lagodzeniu stanu dychawicznego (sta¬ tus asthmaticus). Wykazuja one niska toksycz¬ nosc.Dzialanie tych zwiazków wykazano w tescie na wycinkach pluc swinek morskich, opisanym przez Mongara i Schilda w Journal of Physiology (Lon¬ don) 131, 207 (1956) albo Brocklehursta w Jour¬ nal of Physiology (London) 151, 416 (1960) albo w tekscie „Herxheimer" opisanym w Journal of Physiology (London) 117, 251 (1952). Na przyklad, zwiazki te wykazuja wieksze niz 15% zahamowa¬ nie uwalniania mediatora w tescie na wycinkach pluc swinek morskich. W tescie „Herxheimer", w którym wywoluje sie alergiczny skurcz oskrze¬ lowy u swinek morskich bardzo podobny do ata¬ ku astmatycznego u ludzi, zwiazki wykazaly ak¬ tywnosc w dawkach od 25 mg/kg do 200 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane rózny¬ mi drogami, chociaz sa one szczególnie skuteczne przy podawaniu doustnym. Mozna je podawac doustnie i doodbytniczo, miejscowo i pozajelito- wo, np. przez iniekcje, zzawyczaj w postaci pre¬ paratów farmaceutycznych. Preparaty te sporzadza sie sposobami powszechnie przyjetymi w farma¬ cji. Zawieraja one co najmniej jeden czynny zwia¬ zek lub sól w polaczeniu z farmaceutycznie dopu- SBCzadnym nosnikiem. Podczas przygotowywania ta¬ kich preparatów substancje czynna zwykle mie¬ sza sie z nosnikiem lub rozciencza nosnikiem albo zamyka w nosniku, który moze miec fofme kap¬ sulki, torebki, papierowego lub innego pojemnika.Jezeli nosnik sluzy jako rozcienczalnik, moze to byc substancja stala, pólstala lub ciekla, stano¬ wiaca zaróbke lub srodek rozpraszajacy dla sub¬ stancji czynnej.Takie preparaty moga byc w postaci tabletek, pastylek, torebek, oplatków, eliksirów, suspensji. aerozoli, masci zawierajacych na przyklad 100°/o wagowych zwiazku czynnego, miekkich i twardych kapsulek zelatynowych, czopków, zawiesin do inie¬ kcji i sterylnie pakowanych proszków.Przykladami odpowiednich nosników sa lakto¬ za, dekstroza, cukier, sorbitol, mannitol, skrobia, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tra- gakant, zelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksy- benzoesan metylowy i propylowy, talk, steary¬ nian magnezowy lub olej mineralny. Preparaty mozna sporzadzac tak, co jest dobrze znane, aby spowodowac szybkie, przedluzone lub opóznione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjen¬ towi.Korzystnie preparaty wytwarza sie w postaci dawek jednostkowych zawierajacych 5—500 mg. zazwyczaj 25—200 mg substancji czynnej. Okresle¬ nie „dawka jednostkowa" oznacza fizycznie odo¬ sobnione jednostki odpowiednie Jako jednostko¬ we dawki dla ludzi i zwierzat, przy czym kazda jednostka zawiera z góry okreslona ilosc substan¬ cji czynnej, wywolujaca pozadane dzialanie lecz¬ nicze, w polaczeniu z wymaganym nosnikiem far¬ maceutycznym.Zwiazki czynne sa skuteczne w szerokim zakre¬ sie dawek i na przyklad dawki dzienne wynosza normalnie 0,5—300 mg/kg w-* leczeniu doroslych ludzi, zazwyczaj 5—100 mg/kg. Ilosc zwiazku, któ¬ ra rzeczywiscie nalezy podac, okresla lekarz, bio¬ rac pod uwage istotne okolicznosci, jak stan pod¬ legajacy leczeniu, dobór zwiazku do podawania i wybrana droga podawania, tak wiec powyzsze zakresy dawek nie stanowia ograniczenia.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czyni przyklady I—XIX dotycza wytwarzania sub- stratów, a przyklady XX—LII dotycza wytwarzania produktów.Przyklad I. 4-Dwumetyloamino-3-fenylobuten- -3-on-2.Mieszanine 26,8 ml ketonu benzylowometylowe- go i 30,0 ml acetalu dwumetylowego dwumetylo- formamidu, mieszajac, ogrzewa sie w aparacie de¬ stylacyjnym na lazni olejowej w temperaturze 95—100°C w ciagu 11/2 godziny, powoli oddesty- lowujac metanol. Pozostale substancje lotne usu¬ wa sie pod próznia, a otrzymany olej krystalizu¬ je sie z mieszaniny eteru i benzyny lakowej (40—60°C) otrzymujac zadany zwiazek o tempera¬ turze topnienia 66°C.Przyklady II—XV. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I wytwarza sie zwiazki o wzorze 5 wymienione w tablicy 1.Przyklad XVI. 4-Dwumetyloamino-3-/4-meto- ksyfenylo/-buten-3-on-4 Mieszanine 8,2 g l-/4-metoksyfenylo/-propano- nu-2 i 9,5 ml acetalu dwuetylowego dwumetylo- formamidu, mieszajac, ogrzewa sie na lazni ole¬ jowej w temperaturze 95—100°C w ciagu 30 minut.Substancje lotne oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i benzyny lakowej (40—60°C), otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 56—58°C.Przyklad XVII. 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4- -dwumetyloaminobuten-3-on-2. ip 15 20 25 30 35 40 45 50 55123 700 Tablica 1 Przyklad II III IV V VI ' VII VIII IX X XI XII XIII XIV i XV | z _ — — o o o o o s s s SOj co co R 4r^Cl 2—CH30 4^-CH3 H 4^-Cl 4^-CH3 4r-CH30 2—CH3O H 4^-Cl 4^-CH30 4^-CH3 4^-Cl 4—CH30 Temperatura topnienia °C 81 49—52 olej 99—101 113—115 91—93 112—114 142 74—76 98—100 74—76 123—124 122 126 sano w przykladzie XX, wytwarza sie zwiazki o wzorze 6 wymienione w tablicy 2.Tablica 2 Ten zwiazek o temperaturze topnienia 94°C wy¬ twarza sie postepujac, jak opisano w-przykladzie I.Przyklad XVIII. 3V4-III-rz.-butylofenoksy/- -4-dwumetyloamino-buten-3-on-2.Ten zwiazek o „temperaturze topnienia 98°C wytwarza sie postepujac, jak w przykladzie I.Przyklad XIX. 3-[4-/Cykloheksylo/fenoksy]-4- -dwumetyloamino-buten-3-on-2. 31 ml swiezo przedestylowanego chloroacetonu dodaje sie do roztworu 1,0 g jodku sodu w 50 ml suchego acetonu. Mieszanine pozostawia sie na 1 godzine w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie ja w ciagu 1 godziny do mieszaniny- 52,8 g 4-/cykloheksylo/fenolu i 52 g bezwodnego weglanu potasowego w 100#~ml suchego acetonu, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna. Mieszanine o- grzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu dal¬ szych 5 godzin, mieszajac, po czym saczy sie i od¬ parowuje. Otrzymany brazowy olej krystalizuje sie z mieszaniny eteru i benzyny lakowej (40— 60°C), otrzymujac l-[4-/cykloheksylo/fenoksy]-pro- panon-2 o temperaturze topnienia 58°C.Poddajac ten keton reakcji, jak w przykladzie I otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 137°C.Przyklad XX. 4-Keto-5-fenylo-4H-piranokar- boksylan-2 etylu.Roztwór 30,3 g 4-dwumetyloamino-3-fenylobuten- -3-onu-4 i 43,5 ml szczawianu dwuetylowego w 75 ml etanolu dodaje sie, mieszajac, do roztworu etanolanu sodowego otrzymanego przez rozpusz¬ czenie, 5,5 g sodu w 150 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pód chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, chlodzi do temperatury 20—25°C i zakwasza dodajac 150 ml 5N roztworu kwasu chlorowodorowego.Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, chlodzi do temperatury 5°C i rozciencza 300 ml wody.Substancje stala rekrystalizuje sie z mieszaniny etanolu i wody, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 110^112°C.Przyklady XXI-nXXIX. Postepujac, jak opi- 10 15 35 45 50 55 60 Przyklad XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII 1 XXVIII 1 XXIX z __. — o o " O s SOa CO co _ R 2^CH30 4—CH3 H 4^C1 4—CH3 4—Cl 4—CH3 4—Cl 4—CHsO Tempera¬ tura top¬ nienia °C 69—71 101—102 91—93 127—129 77—79 91—92 151—153 108—109 1 81—84 Przyklad XXX. 4-Dwumetyloamino-3-fenylo- buten-3-on-2.Roztwór 1,75 g dwuetylostyryloaminy w 5 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny, a nastepnie destyluje pod próznia (2,7 Pa) w aparacie typu kolba na kolbie, przy temperatu¬ rze pieca 150°C. Otrzymana substancje krystali¬ zuje sie z mieszaniny eteru i benzyny lakowej (40—60°C) w niskiej temperaturze, otrzymujac kry¬ sztaly zwiazku tytulowego, który topi sie w tem¬ peraturze pokojowej. "\ Zwiazek ten poddaje sie reakcji ze szczawianem dwuetylowym postepujac, jak opisano w przykla¬ dnie XX, otrzymujac 4-keto-5-fenylo-4H-pirano- karboksylan-2 etylu, identyczny z produktem o- trzymanym w przykladzie XX.Przyklad XXXI. Kwas 4-keto-5-fenylo-4H- -piranokarboksylowy-2. 4,9 g 4-keto-5-fenylo-4H-piranokarboksylanu-2 etylu i 12 ml stezonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 11/2 go¬ dziny. Mieszanine chlodzi sie, a substancje stala krystalizuje z mieszaniny octanu etylu i dwume- tyloformamidu, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 225—227°C (z rozkladem).Przyklad XXXII. Kwas 5-/4-chlorofenylotio/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2. , Roztwór 5,0 g 5-/4-chlorofenylotio/-4-keto-4H-pi- ranokarboksylanu-2 etylu w 40 ml dioksanu i 20 ml stezonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie odparowuje pod próznia. Stala pozostalosc suszy sie i rekrystali- zuje z mieszaniny octanu etylu i benzyny lako¬ wej (60—80°C) otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 165—167°C (z rozkladem).Przyklad XXXIII. Kwas 5-/4-metylofenylo- sulfonylo/-4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Postepujac, jak opisano w przykladzie XXXII Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 210°C {z rozkladem).Przyklad XXXIV. Kwas 5-,/4-metoksyfenylo/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Sposobem opisanym w przykladzie XX wytwarza123700 10 sie 5-/4-metoksyfenylo/-4-keto-4H-piranokarboksy- lan-2 etylu o temperaturze topnienia 121—123°C, który nastepnie hydrolizuje sie, jak w przykla¬ dzie XXXII, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 232—234°C Przyklad XXXV. Kwas 5-/2-metoksyfenoksy/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Sposobem opisanym w przykladzie XX wytwa¬ rza sie 5-/2-metoksyfenoksy/-4-keto-4H-piranokar- boksylan-2 etylu o temperaturze topnienia 74— io 76°C, który nastepnie hydrolizuje sie, jak w przy¬ kladzie XXXII, otrzymujac kwas o temperaturze topnienia 202—203°C.Przyklad XXXVI. Kwas 4-keto-5-fenylotio- -4H-piranokarboksylowy-2. 15 Sposobem opisanym w przykladzie XX wytwarza sie 4-keto-5-fenylotio-4H-piranokarboksylan etylu o temperaturze topnienia 79—81°C, który hydroli¬ zuje sie jak w przykladzie XXXII, otrzymujac kwas o temperaturze topnienia 178—181°C. » Przyklad XXXVII. 5-/4-metoksyfenylotio/-4- -keto-4H-pirano^arboksylan-2 propylu.Sposobem opisanym w przykladzie XX wytwa¬ rza sie 5-/4-metoksyfenylotio7-4-keto-4H-piranokar- boksylan-2 etylu o temperaturze topnienia 90— 25 92°C, który hydrolizuje sie do kwasu o tempera¬ turze topnienia 190—193°C, jak w przykladzie XXXII. Roztwór 5,4 g tego kwasu w 50 ml cztero¬ chlorku wegla, 2,9 ml n-propanolu i 2,7 trójetylo- aminy ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod 30 chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, chlodzi, prze¬ mywa rozcienczonym roztworem kwasu chlorowo¬ dorowego, a nastepnie roztworem weglanu sodo¬ wego, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i benzyny lakowej 35 (60—80°C), otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 91—93°C.Przyklad XXXVIII. 5-/2-HydroksyfenyloM- -keto-4H-piranokarboksylan-2 etylu. 3,0 ml trójbromku boru wkrapla sie do roztworu 40 3,2 g 5V2-metoksyfenylo/-4-keto-4H-piranokarbo- ksylanu-2 etylu w 100 ml chlorku metylenu, mie¬ szajac w temperaturze 5—10°C. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie chlodzi i ostroznie rozciencza 50 ml wody. 45 Substancje stala rekrystalizuje sie z etanolu, otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 187— 189°C. * Przyklad XXXIX. 5-/4-Hydroksyfenoksy/-4- -keto-4H-piranokarboksylan-2 etylu. *• Postepujac, jak w przykladzie XX wytwarza sie 5-i/4-metoksyfenoksy/-4-keto-4H-piranokarboksy- lan-2 etylu o temperaturze topnienia 106—107°C, a grupe metoksylowa rozszczepia sie, jak w przy¬ kladzie XXXVIII, otrzymujac produkt o tempera- » turze topnienia 206—208°C.Przyklad XL. 5-/2-Hydroksyfenoksy/-4-keto- -4H-piranokarboksylan-2 etylu.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 111—113°C wytwarza sie postepujac podobnie, jak w przykla- *o dzie XXXVIII.Przyklad XLI. Kwas 5-/4-hydroksyfenoksy/- 4-keto-4H-piranokarboksylowy-2. 8,8 ml trójbromku bromu wkrapla sie do roztwo¬ ru 4,35 g 5-/4-metoksyfenoksy/-4-keto-4H-pirano- *$ karboksylanu-2 etylu w 50 ml czterochlorku we¬ gla, mieszajac i lagodnie ogrzewajac pod chlodni¬ ca zwrotna. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cjagu dalszych 2 godzin, a nastepnie chlodzi i ostroznie rozciencza 25 ml wody. Substan¬ cje stala rekrystalizuje sie z wody, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 257—258°C (z rozkladem).Przyklad XLII. Kwas 5/2-hydroksyfenoksy/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 193—194°C (z rozkladem) wytwarza sie postepujac, jak w przykladzie XLI.Przyklad XLII. Kwas 5-/4-metoksybenzoilo/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Traktujac 5-/4-metoksybenzoilo/-4-keto-4H-pira- nokarboksylanu-2 etylu trójbromkiem bromu w warunkach opisanych w przykladzie XXXVIII od- szczepia sie grupe estrowa, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 185—190°G (z rozkladem).Przyklad XLIII. 5-/3,4-Dwumetoksyfenylo/-4- -keto-4H-piranokarboksylan-2 etylu.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 141— 143°C wytwarza sie postepujac jak w przykladzie XX.Przyklad XLIV. Kwas 5-/3,4-dwumetoksyfe- nyloM-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 210— 212°C (z rozkladem) wytwarza sie, postepujac jak w przykladzie XXXII.Przyklad XLV. 5-/3,4-Dwumetoksyfenylo/-4- -keto-4H-piranokarboksylan-2 etylu.Ten zwiazek ó temperaturze topnienia 206—208°C wytwarza sie, postepujac jak w "przykladzie XXXVIII.Przyklad XLVI. Kwas 5V3,4-dwuhydroksyfe- nylo/-4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 284—285°C (z rozkladem) wytwarza sie postepujac, jak w przy¬ kladzie XXXII.Przyklad XLVII. 5-/4-III-rz. butylobenzoiloA -4-keto-4H-piranokarboksylan-2.Postepujac jak w przykladzie XVI wytwarza sie 3-/4-III-rz.-butylobenzoilo/-4-dwumetyloaminobu- ten-3-on-2, który stosuje sie bez oczyszczania w reakcji opisanej w przykladzie XX, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 82—85°C.Przyklad XLVIII. Kwas 5-/4-III-rz.-butylo- benzoilo/-4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 133— 145°C wytwarza sie przez rozszczepienie estru ety¬ lowego, jak opisano w przykladzie XLI.Przyklad XLIX. Kwas 5-/4-III rz.-butylofeno- ksy/-4-keto-4H-piranokarboksylowy-2. _ Postepujac, jak w przykladzie XX wytwarza sie 5-/4-III-rz.-butylofenoksy/-4-keto-4H-piranokarbp- ksylan-2 etylu o temperaturze topnienia 108—110°C, który hydrolizuje sie, jak w przykladzie XXXII, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 190— 193°C (z rozkladem).Przyklad L. Kwas 5-{4-/cykloheksylo/feno- ksy] -4-keto-4H piranokarboksylowy-2.Postepujac, jak w przykladzie XX wytwarza sie 5-[4-/cykloheksylo/fenoksy]-4-keto-4H-piranokar- boksylan-2 etylu Q temperaturze topnienia 159°C,123 700 11 12 który hydrolizuje sie, jak w przykladzie XXXII, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 187— 190°C.Przyklad LI. Kwas 5-/4-butylofenylo/-4-keto- -4H-piranokarboksylowy. * Mieszanine 13,5 g 4-butylobenzaldehydu, 9,0 ml nitroetanu i 1,6 ml butyloaminy w 20 ml etanolu, mieszajac, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, a potem odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod próznia, w otrzymujac l-/4-butylofenylo/-2-nitropropen o tem¬ peraturze wrzenia 124—125°C/20 Pa.Do mieszaniny 7,6 g tego nitropropenu, 19,6 pylu zelaznego i 0,1 g chlorku zelazowego w 50 ml wo¬ dy, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna, dodaje sie 15 6,5 ml stezonego kwasu chlorowodorowego malymi porcjami w ciagu 6 godzin. Mieszanine destyluje sie z para wodna, a destylat ekstrahuje sie ete¬ rem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, a pozostalosc destyluje sie pod próznia, otrzymujac l-/4-butylo- 2° fenylo/-propanon-2. 4,6 g tego ketonu poddaje sie reakcji z 4,0 ml dwumetylowego acetalu dwumetyloformamidu, jak w przykladzie I, otrzymujac 3-/4-butylofenylo/-4- -dwumetyloaminobuten-3-on-2, który stosuje sie » bez oczyszczania do wytwarzania 5-/4-butylofeny- lo/-4-keto-4H-piranokarboksylanu-2 etylu o tempe¬ raturze topnienia 65PC, postepujac jak w przy¬ kladzie; XX.Ester ten hydrolizuje sie, jak w przykladzie *• XXXII otrzymujac produkt o temperaturze top¬ nienia 193—195°C.Przyklad LII. 3-Bromo-4-keto-5-fenylo-4H- -piranokarboksylan-2 etylu.Sporzadza sie zawiesine etanolanu sodowego, do* » dajac 1,6 ml etanolu do zawiesiny 1,3 g wodorku sodowego [5W» dyspersja przemyta benzyna lako¬ wa .<40—60°O], w 50 ml eteru, mieszajac w atmo¬ sferze, azotu. Roztwór 4,8 g 4-dwumetyloamino-3- -fenylobuten-3-onu-2 i 5,2 ml szczawianu dwumety- «• lowego w 50 ml eteru dodaje sie do zawiesiny etanolanu sodowego, mieszajac w temperaturze 5 do 10?C, a. otrzymany klarowny roztwór miesza ' sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym chlodzi i traktuje 2,5 ml lodowatego kwa* su octowego i 50 ml wody. Aby rozpuscic utwo¬ rzona substancje stala dodaje sie octan etylu, a warstwe rozpuszczalnika przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje. Stala pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i benzyny lakowej (60—80°C), otrzymujac 5-dwumetyloamino-l,3-dwu- keto-4-fenylo-penteno-4-karboksylan-l.Do roztworu 4,1 g tego zwiazku w 50 ml chlo¬ roformu, mieszajac w temperaturze —20 do —25°C, wkrapla sie 0,73 ml bromu w 10 ml chloroformu.Roztwór miesza sie w ciagu 11/2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, przemywa woda i odparowu¬ je. Stala pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i wody, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 134°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirano- nu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze R^/Z/m-, w któ¬ rym m oznacza liczbe 0 lub 1, Z oznacza atom tle¬ nu lub siarki, grupe SO, SOa lub CO, a R' oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub kilkoma podstawnikami sposród takich, jak atom. chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach -wegla, cykloalkilowa o 3—6* atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, benzyloksylo- wa, hydroksylowa, nitrowa, alkilotio o 1—4 ato¬ mach wegla, alkilosulfinylowa o 1—4 atomach we¬ gla, alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, ami¬ nowa i grupa NHR7, gdzie R7 oznacza rodnik acy- lowy o 2—6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub atom chlorowca, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R8 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo (R^aN oznacza nasycony pierscien heterocykliczny, a R2, R3j R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem.123 700 0 4 0 ^AA-R1 H^O-^R1 Wzór1 Wzór 2 W),^^&^oooR, ^"^ 0 R+ 1 R ^-7 »J?"(0& a^« «*2* CONHR5 Wzór 7 PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirano- nu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze R^/Z/m-, w któ¬ rym m oznacza liczbe 0 lub 1, Z oznacza atom tle¬ nu lub siarki, grupe SO, SOa lub CO, a R' oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub kilkoma podstawnikami sposród takich, jak atom. chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach -wegla, cykloalkilowa o 3—6* atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, benzyloksylo- wa, hydroksylowa, nitrowa, alkilotio o 1—4 ato¬ mach wegla, alkilosulfinylowa o 1—4 atomach we¬ gla, alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, ami¬ nowa i grupa NHR7, gdzie R7 oznacza rodnik acy- lowy o 2—6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub atom chlorowca, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R8 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo (R^aN oznacza nasycony pierscien heterocykliczny, a R2, R3j R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem.123 700 0 4 0 ^AA-R1 H^O-^R1 Wzór1 Wzór 2 W),^^&^oooR, ^"^ 0 R+ 1 R ^-7 »J?"(0& a^« «*2* CONHR5 Wzór 7 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7912063 | 1979-04-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL223229A1 PL223229A1 (pl) | 1981-01-30 |
PL123700B1 true PL123700B1 (en) | 1982-11-30 |
Family
ID=10504372
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980223229A PL123700B1 (en) | 1979-04-05 | 1980-04-03 | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4364956A (pl) |
JP (1) | JPS55133376A (pl) |
AR (1) | AR225918A1 (pl) |
AT (1) | AT368499B (pl) |
AU (1) | AU535315B2 (pl) |
BE (1) | BE882644A (pl) |
CA (1) | CA1142944A (pl) |
CH (1) | CH646967A5 (pl) |
CS (1) | CS214826B2 (pl) |
DD (1) | DD150002A5 (pl) |
DE (1) | DE3012597A1 (pl) |
DK (1) | DK142180A (pl) |
ES (1) | ES490122A0 (pl) |
FI (1) | FI801020A (pl) |
FR (1) | FR2453168A1 (pl) |
GB (2) | GB2123814B (pl) |
GR (1) | GR67760B (pl) |
HU (1) | HU184257B (pl) |
IE (1) | IE49581B1 (pl) |
IL (1) | IL59748A (pl) |
IT (1) | IT1143086B (pl) |
LU (1) | LU82334A1 (pl) |
NL (1) | NL8002025A (pl) |
NZ (1) | NZ193343A (pl) |
PH (1) | PH14895A (pl) |
PL (1) | PL123700B1 (pl) |
PT (1) | PT71050A (pl) |
RO (1) | RO81048A (pl) |
SE (1) | SE8002515L (pl) |
SU (1) | SU976850A3 (pl) |
YU (1) | YU92080A (pl) |
ZA (1) | ZA801977B (pl) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4603144A (en) * | 1984-08-16 | 1986-07-29 | G. D. Searle & Co. | Kojic acid ether-ester derivatives |
DE3600287A1 (de) | 1986-01-08 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 1-arylpyrazole |
JPH0778059B2 (ja) * | 1986-03-11 | 1995-08-23 | ダイセル化学工業株式会社 | ピロン−3−カルボキサミド誘導体及び除草剤 |
DE3831695A1 (de) * | 1988-09-17 | 1990-03-22 | Hoechst Ag | Elaiophylinderivate, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende arzneimittel |
GB8920519D0 (en) * | 1989-09-11 | 1989-10-25 | Rhone Poulenc Ltd | New compositions of matter |
US5650533A (en) * | 1989-09-11 | 1997-07-22 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Intermediates to herbicidal 4-substituted isoxazoles |
US5656573A (en) * | 1989-09-11 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazoles |
US5747424A (en) * | 1989-09-11 | 1998-05-05 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazol |
DE4031723A1 (de) * | 1990-10-06 | 1992-04-09 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha),(beta)-ungesaettigten carbonylverbindungen |
TW587079B (en) | 1998-09-25 | 2004-05-11 | Almirall Prodesfarma Ag | 2-phenylpyran-4-one derivatives |
AR029489A1 (es) | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
PE20011333A1 (es) | 2000-03-16 | 2002-01-16 | Almirall Prodesfarma Ag | Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2 |
AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
AR036873A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
US20090053641A1 (en) * | 2005-03-24 | 2009-02-26 | Kazuyoshi Kuroda | Charge control agent and related art |
JP4980208B2 (ja) * | 2005-03-24 | 2012-07-18 | オリヱント化学工業株式会社 | 荷電制御剤及びその関連技術 |
US11512042B2 (en) | 2015-12-23 | 2022-11-29 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Enamine compounds for absorbance of electromagnetic energy |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4065290A (en) * | 1975-07-03 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones |
US4060533A (en) * | 1976-06-25 | 1977-11-29 | Sandoz, Inc. | Pyranone carboxamides |
-
1980
- 1980-03-31 IL IL59748A patent/IL59748A/xx unknown
- 1980-03-31 ES ES490122A patent/ES490122A0/es active Granted
- 1980-04-01 SE SE8002515A patent/SE8002515L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-04-01 PH PH23844A patent/PH14895A/en unknown
- 1980-04-01 DE DE19803012597 patent/DE3012597A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-01 DK DK142180A patent/DK142180A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-01 FI FI801020A patent/FI801020A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-01 AU AU57031/80A patent/AU535315B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-04-02 GR GR61605A patent/GR67760B/el unknown
- 1980-04-02 CH CH258980A patent/CH646967A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 AT AT0181880A patent/AT368499B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 PT PT71050A patent/PT71050A/pt unknown
- 1980-04-02 NZ NZ193343A patent/NZ193343A/xx unknown
- 1980-04-02 FR FR8007447A patent/FR2453168A1/fr active Granted
- 1980-04-02 HU HU80785A patent/HU184257B/hu unknown
- 1980-04-02 ZA ZA00801977A patent/ZA801977B/xx unknown
- 1980-04-02 IE IE671/80A patent/IE49581B1/en unknown
- 1980-04-03 GB GB08312570A patent/GB2123814B/en not_active Expired
- 1980-04-03 GB GB8011365A patent/GB2047697B/en not_active Expired
- 1980-04-03 BE BE6/47126A patent/BE882644A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-03 YU YU00920/80A patent/YU92080A/xx unknown
- 1980-04-03 CA CA000349145A patent/CA1142944A/en not_active Expired
- 1980-04-03 DD DD80220217A patent/DD150002A5/de unknown
- 1980-04-03 PL PL1980223229A patent/PL123700B1/pl unknown
- 1980-04-04 NL NL8002025A patent/NL8002025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-04 IT IT48348/80A patent/IT1143086B/it active
- 1980-04-04 JP JP4455080A patent/JPS55133376A/ja active Pending
- 1980-04-04 LU LU82334A patent/LU82334A1/fr unknown
- 1980-04-04 SU SU802905747A patent/SU976850A3/ru active
- 1980-04-04 CS CS802358A patent/CS214826B2/cs unknown
- 1980-04-05 RO RO80100749A patent/RO81048A/ro unknown
- 1980-04-07 AR AR280568A patent/AR225918A1/es active
-
1981
- 1981-09-17 US US06/303,307 patent/US4364956A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL123700B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
EP0183191B1 (en) | Thienylthiazole compounds | |
US4075227A (en) | Antifertility compounds | |
US5550147A (en) | Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
EP0048615A1 (en) | Improvements in or relating to 3-aryl-5-isothiazole derivatives | |
EP0208404B1 (en) | Benzothiazine dioxide derivatives | |
US4405635A (en) | 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals | |
US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
PL123811B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
EP0592664A1 (en) | Novel diphenylthyazole derivative | |
US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
US4952602A (en) | Phenyl benzothiophene hypolipidemic derivatives | |
US3903092A (en) | 2-Tertiaryamino-1-(benzo{8 b{9 thienyl)ethanols | |
JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
GB2026480A (en) | 2 - acyl - 6 - aminomethylphenol derivative and process for preparing the same | |
US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
HU192090B (en) | Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
US3709938A (en) | 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides | |
US4965259A (en) | Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties | |
DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater |