Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piranonu-4.Pewne pochodne piranonu-4 opisano juz w li¬ teraturze a, na przyklad, zwiazki tego typu przed¬ stawiono w Annalen, 453, 148 (1927), J. . Chem.Soc. 3663 (1956), Arch. Pharm. 308, 489 (1975), Angew, Chem. Internat. Edit. 4, 527 (1965) i w J. Org. Chem. 28, 2266 (1963) i 30, 4263 (1965). Jed¬ nakze nie zbadano farmakologicznych wlasciwosci tych zwiazków i w zadnym przypadku nie omó¬ wiono pozytecznego dzialania biologicznego.Obecnie stwierdzono, ze nowe pochodne pirano¬ nu-4 o calkiem innej budowie chemicznej, sa przy¬ datne jako srodki farmaceutyczne, szczególnie w leczeniu stanów naglej nadwrazliwosci.Sa to zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach we¬ gla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla, R8 oznacza grupe o wzorze R8-/Z/m-, w "którym m oznacza liczbe 0 lub 1, Z oznacza atom tlenu lulb siarki, grupe SO, SOa lub CO, a R8 oznacza rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstaw¬ nikami sposród takich, jak atom chlorowca, gru¬ pa alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, alkoksylowa o 1^4 ato¬ mach wegla, benzyloksylowa, hydroksylowa, ni¬ trowa, ^alkilotio o 1—4 atomach wegla, alkilosul- finylowa o 1-^4 atomach wegla, alkilosulfonylowa 2 o 1—4 atomach wegla, aminowa i grupa NHR7, gdzie R7 oznacza rodnik acylowy o 2—6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla lub atom chlorowca, 5 oraz ich sole.Rodniki alkilowe o 1-^-6 atomach wegla lub acyilowe o 2—6 atoniach wegla obejmuja rodniki o lancuchu prostym i rozgalezionym, jak na przy¬ klad metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, io Il-rz.-butyl, Ill-rz.-butyl, n-pentyl i n-heksyl, przy czym najkorzystniejsze sa metyl i etyl, i po¬ chodzace od nich odpowiednie rodniki acylowe.W przypadku, gdy R1 oznacza grupe COOR5, a R5 oznacza rodnik alkilowy, nalezy rozumiec, ze tym 15 pojeciem objete sa równiez podstawione rodniki alkilowe i nalezy je uwazac za równowazne, ma¬ jac na uwadze to, ze czesto jest po prostu konie¬ czne przylaczenie grupy estrowej, która latwo roz¬ szczepia sie dajac wolny kwas, a przykladami ta- 20 kich podstawionych rodników alkilowych jest ace- toksymetyl, metylotiometyl, metylosulfinylometyl i metylosulfonylornety1.Okreslenie atom chlorowca odnosi sie do atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu, a zwlaszcza chlo- 25 ru lub bromu.Podstawiony rodnik fenylowy moze zawierac je¬ den lub kilka podstawników w pierscieniu, na przyklad 1 do 3 podstawników, a korzystnie je¬ den podstawnik. Grupa cykloalkilowa o 3—6 ato- 30 mach wegla jest korzystnie cyklopropyl lub cy- 193 700123 700 kloheksyl, a w przypadku podstawników takich jak grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, al- kilotio o 1—4 atomach wegla, alkilosulfinylowa o 1—4 atomach wegla lub alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla moze byc kazdy sposród wyzej wy¬ mienionych, a korzystnie jest nim metyl lub etyl.Grupa o wzorze NHR7 jest korzystnie grupa ace- tamidowa.Zwiazki przedstawione ogólnym wzorem 1 obej¬ muja sole, na przyklad takich zwiazków, gdzie R1 oznacza grupe COOH albo zwiazków, w których do podstawnika R6 przylaczona jest grupa kwa¬ sowa- lub zasadowa. Kwasowymi solami addycyj¬ nym1! sa , korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwa¬ sami, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi, na .pjzyklad z kwasem chlorowodorowym, bromo- wodotfowym, azotowym, siarkowym lub fosforo¬ wym, albo z kwasami organicznymi, takimi jak organiczne kwasy karboksylowe, na przyklad gli- kolowym, maleinowym, hydroksymaleinowym, fu- marowym, jablkowym, winowym, cytrynowym, sa¬ licylowym, o-acetoksybenzoesowym, nikotynowym lub izonikotynowym, albo organicznymi kwasami sulfonowymi, na przyklad metanosulfonowym, eta- nosulfonowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, p-to- luenosulfonowym lub naftalenosulfonowym-2. So¬ lami zwiazków zasadowych sa korzystnie farma¬ ceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole z odpo¬ wiednimi zasadami nieorganicznymi, takie jak so¬ le z wodorotlenkami metali alkalicznych, zwlaszcza sole potasowe lub sodowe, lub z wodorotlenkami metali ziem alkalicznych, zwlaszcza sole wapnio¬ we, albo z zasadami organicznymi takimi, jak aminy. Oprócz soli dopuszczalnych w farmacji, zakresem wynalazku objete sa inne sole, na przy¬ klad, z kwasem pikrynowym lub szczawiowym; moga one. sluzyc jako pólprodukty w procesie oczyszczania zwiazków albo wytwarzania innych, na przyklad, farmaceutycznie dopuszczalnych soli, albo sa^ przydatne, w celu identyfikacji, charakte¬ ryzacji lub oczyszczania.We wzorze 1 korzystne sa grupy obejmujace je-, dma luib ikiika nastepujacych cech: R1 oznacza COOR5, gdzie R5 stanowi atom wodoru luib alkil o 1—6 atomach wegla; R2 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R8 oznacza grupe o_ wzorze R8-/Z/m-, gdzie m oznacza 0 ilub lb a Z stanowi O lub CO; R6 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1—3 pod¬ stawnikami sposród takich jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, metoksylo- wa, benzyloksylowa i hydroksylowa; R4 oznacza atom wodoru lub alkil o 1—6 atomach wegla.Korzystna grupe zwiazków przedstawia wzór 2, w którym R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 ato¬ mach wegla, a R3 oznacza grupe o wzorze Re-/2/m, gdzie m oznacza 0 lub 1, Z oznacza O, S lub CO, a R6 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony atomem chlorowca, grupa metylowa, me- toksylowa lub hydroksylowa, lub ich sole.Sposród tych zwiazków o wzorze 2 korzystne sa te, gdzie R8 oznacza grupe o wzorze R«-/Z/m-, w której m oznacza 0 lub 1, Z oznacza O lub CO, a R* oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, grupa metylowa, me- toksylowa lub hydroksylowa.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo- 5 rze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo /R8/N oznacza nasycony pierscien heterocykliczny, taki jak morfolinowy, piperydynowy lub pirolidynowy, a R2, R3, R4 i R5 io maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem. Reakcje mozna prowadzic w srodowi¬ sku wodnym lub bezwodnym, korzystnie stosujac kwas mineralny, taki jak na przyklad kwas chlo¬ rowodorowy lub siarkowy, w temperaturze 0°C— 15 100°C, szczególnie 10°C—50°C.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom chlorowca, zwiazek o wzorce 3^ w którym R4 oznacza atom wodoru, mozna poddac reakcji z chlorowcem, co powodu- 20 je wyzwalanie chlorowcowodoru i zamkniecie pier¬ scienia, dajac chlorowcowany produkt o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 3 dogodnie wytwarza sie, bez wyodrebniania, droga reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik 25 alkilowy o 1—6 atomach wegla, ze szczawianem dwualkilowym o wzorze {COOR5)2 w obecnosci za¬ sady. Produkt tej reakcji mozna nastepnie zakwa¬ sic i dokonac zamkniecia pierscienia bez wyodreb¬ niania zwiazku o wzorze 3. Zwiazki o wzorze 4 sa 30 nowe.Reakcje szczawianu dwualkilowego ze zwiazkiem o wzorze 4 korzystnie prowadzi sie w organicz¬ nym rozpuszczalniku takim, jak rozpuszczalnik al¬ koholowy lub eterowy, na przyklad etanol, eter 36 lub dwumetyloksylen, korzystnie w temperaturze 0°C—100°C. Reakcja wymaga obecnosci zasady ta¬ kiej, jak alkanolan metalu alkalicznego.Zwiazek o wzorze 4 mozna latwo otrzymac dwo¬ ma róznymi sposobami. Postepujac wedlug pierw- 40 szego, keton o wzorze R3—CHa—CO—CH2—R4 pod¬ daje sie reakcji z acetalem dwualkilowym dwu- aikiloamiidu o wizorze /R8/jN-^C/R¥ORVi, w któ¬ rym R9 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla. Reakcje korzystnie prowadzi sie w tempe- 45 raturze w zakresie 0°C—100°C. Acetale amidu o wzorze /R8/2N—C/RV/OR9y2 wytwarza sie znanymi metodami, jak alkilowanie amidów o wzorze R2CON/RV2' na przyklad fluoroboranami trójalki- looksoniowymi o wzorze /RtyaOBF* a nastepnie 50 traktowanie otrzymanego kompleksu alkanolanami metali alkalicznych.Drugi sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 4 polega na acylowaniu zwiazku o wzorze R3—CH=CR2N/R8/2 w typowych warunkach reak- 55 cji acylowania, na przyklad w temperaturze 0°C— 150°C. Odpowiednie sa srodki acylujace o wzorze R4CH2COX, gdzie X oznacza atom chlorowca, zwla¬ szcza chloru, albo /R4CH2CO/0. Enaminy o wzo¬ rze R3—CH^CH2—N/R8/a mozna otrzymac przez 60 reakcje odpowiedniego acetaldehydu z dwualkilo- amina w obecnosci zasady, na przyklad weglanu potasowego.Zwiazki wytwarzane powyzszym sposobem, w których Ri oznacza grupe COOR5, gdzie R5 0zna- 65 cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1 6 ato-123 700 5 6 mach wegla, mozna latwo przeksztalcac w zwiaz¬ ki z innymi podstawnikami R1, jak nastepuje.Zwiazki, w których R1 oznacza COOR5, gdzie R5 stanowi rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, mozna przeksztalcic w odpowiedni wolny kwas, w którym R1 oznacza COOH, droga hydrolizy w obecnosci kwasu, takiego jak kwas mineralny, na przyklad kwas chlorowodorowy, albo droga reak¬ cji z trójhalogenkiem boru w obojetnym rozpu¬ szczalniku, z jodkiem litu w dwumetyloformami- dzie, lub z jodkiem sodu w mieszaninie ketonu metylowoetyilowego i pirjrtdyny. Takie metody sa do¬ brze znane. Zwiazki, w których R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 stanowi rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, mozna otrzymac z wolnego kwa¬ su przez estryfikacje wolnej grupy karboksylowej, odpowiednim alkoholem albo traktowanie halogen¬ kiem alkilu w obecnosci zasady. Sole wolnego kwa¬ su mozna wytwarzac po prostu przez reakcje z al¬ kaliami.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopu¬ szczalna sól i farmaceutycznie dopuszczalny nos¬ nik, przydatnych szczególnie do leczenia stanów naglej nadwrazliwosci.Piranony o wzorze 1 i ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole sa przydatne w profilaktyce i le¬ czeniu chorób na tle nadwrazliwosci wlaczajac astme i w lagodzeniu stanu dychawicznego (sta¬ tus asthmaticus). Wykazuja one niska toksycz¬ nosc.Dzialanie tych zwiazków wykazano w tescie na wycinkach pluc swinek morskich, opisanym przez Mongara i Schilda w Journal of Physiology (Lon¬ don) 131, 207 (1956) albo Brocklehursta w Jour¬ nal of Physiology (London) 151, 416 (1960) albo w tekscie „Herxheimer" opisanym w Journal of Physiology (London) 117, 251 (1952). Na przyklad, zwiazki te wykazuja wieksze niz 15% zahamowa¬ nie uwalniania mediatora w tescie na wycinkach pluc swinek morskich. W tescie „Herxheimer", w którym wywoluje sie alergiczny skurcz oskrze¬ lowy u swinek morskich bardzo podobny do ata¬ ku astmatycznego u ludzi, zwiazki wykazaly ak¬ tywnosc w dawkach od 25 mg/kg do 200 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane rózny¬ mi drogami, chociaz sa one szczególnie skuteczne przy podawaniu doustnym. Mozna je podawac doustnie i doodbytniczo, miejscowo i pozajelito- wo, np. przez iniekcje, zzawyczaj w postaci pre¬ paratów farmaceutycznych. Preparaty te sporzadza sie sposobami powszechnie przyjetymi w farma¬ cji. Zawieraja one co najmniej jeden czynny zwia¬ zek lub sól w polaczeniu z farmaceutycznie dopu- SBCzadnym nosnikiem. Podczas przygotowywania ta¬ kich preparatów substancje czynna zwykle mie¬ sza sie z nosnikiem lub rozciencza nosnikiem albo zamyka w nosniku, który moze miec fofme kap¬ sulki, torebki, papierowego lub innego pojemnika.Jezeli nosnik sluzy jako rozcienczalnik, moze to byc substancja stala, pólstala lub ciekla, stano¬ wiaca zaróbke lub srodek rozpraszajacy dla sub¬ stancji czynnej.Takie preparaty moga byc w postaci tabletek, pastylek, torebek, oplatków, eliksirów, suspensji. aerozoli, masci zawierajacych na przyklad 100°/o wagowych zwiazku czynnego, miekkich i twardych kapsulek zelatynowych, czopków, zawiesin do inie¬ kcji i sterylnie pakowanych proszków.Przykladami odpowiednich nosników sa lakto¬ za, dekstroza, cukier, sorbitol, mannitol, skrobia, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tra- gakant, zelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksy- benzoesan metylowy i propylowy, talk, steary¬ nian magnezowy lub olej mineralny. Preparaty mozna sporzadzac tak, co jest dobrze znane, aby spowodowac szybkie, przedluzone lub opóznione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjen¬ towi.Korzystnie preparaty wytwarza sie w postaci dawek jednostkowych zawierajacych 5—500 mg. zazwyczaj 25—200 mg substancji czynnej. Okresle¬ nie „dawka jednostkowa" oznacza fizycznie odo¬ sobnione jednostki odpowiednie Jako jednostko¬ we dawki dla ludzi i zwierzat, przy czym kazda jednostka zawiera z góry okreslona ilosc substan¬ cji czynnej, wywolujaca pozadane dzialanie lecz¬ nicze, w polaczeniu z wymaganym nosnikiem far¬ maceutycznym.Zwiazki czynne sa skuteczne w szerokim zakre¬ sie dawek i na przyklad dawki dzienne wynosza normalnie 0,5—300 mg/kg w-* leczeniu doroslych ludzi, zazwyczaj 5—100 mg/kg. Ilosc zwiazku, któ¬ ra rzeczywiscie nalezy podac, okresla lekarz, bio¬ rac pod uwage istotne okolicznosci, jak stan pod¬ legajacy leczeniu, dobór zwiazku do podawania i wybrana droga podawania, tak wiec powyzsze zakresy dawek nie stanowia ograniczenia.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, przy czyni przyklady I—XIX dotycza wytwarzania sub- stratów, a przyklady XX—LII dotycza wytwarzania produktów.Przyklad I. 4-Dwumetyloamino-3-fenylobuten- -3-on-2.Mieszanine 26,8 ml ketonu benzylowometylowe- go i 30,0 ml acetalu dwumetylowego dwumetylo- formamidu, mieszajac, ogrzewa sie w aparacie de¬ stylacyjnym na lazni olejowej w temperaturze 95—100°C w ciagu 11/2 godziny, powoli oddesty- lowujac metanol. Pozostale substancje lotne usu¬ wa sie pod próznia, a otrzymany olej krystalizu¬ je sie z mieszaniny eteru i benzyny lakowej (40—60°C) otrzymujac zadany zwiazek o tempera¬ turze topnienia 66°C.Przyklady II—XV. Postepujac podobnie jak opisano w przykladzie I wytwarza sie zwiazki o wzorze 5 wymienione w tablicy 1.Przyklad XVI. 4-Dwumetyloamino-3-/4-meto- ksyfenylo/-buten-3-on-4 Mieszanine 8,2 g l-/4-metoksyfenylo/-propano- nu-2 i 9,5 ml acetalu dwuetylowego dwumetylo- formamidu, mieszajac, ogrzewa sie na lazni ole¬ jowej w temperaturze 95—100°C w ciagu 30 minut.Substancje lotne oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i benzyny lakowej (40—60°C), otrzymujac zadany zwiazek o temperaturze topnienia 56—58°C.Przyklad XVII. 3-/3,4-dwumetoksyfenylo/-4- -dwumetyloaminobuten-3-on-2. ip 15 20 25 30 35 40 45 50 55123 700 Tablica 1 Przyklad II III IV V VI ' VII VIII IX X XI XII XIII XIV i XV | z _ — — o o o o o s s s SOj co co R 4r^Cl 2—CH30 4^-CH3 H 4^-Cl 4^-CH3 4r-CH30 2—CH3O H 4^-Cl 4^-CH30 4^-CH3 4^-Cl 4—CH30 Temperatura topnienia °C 81 49—52 olej 99—101 113—115 91—93 112—114 142 74—76 98—100 74—76 123—124 122 126 sano w przykladzie XX, wytwarza sie zwiazki o wzorze 6 wymienione w tablicy 2.Tablica 2 Ten zwiazek o temperaturze topnienia 94°C wy¬ twarza sie postepujac, jak opisano w-przykladzie I.Przyklad XVIII. 3V4-III-rz.-butylofenoksy/- -4-dwumetyloamino-buten-3-on-2.Ten zwiazek o „temperaturze topnienia 98°C wytwarza sie postepujac, jak w przykladzie I.Przyklad XIX. 3-[4-/Cykloheksylo/fenoksy]-4- -dwumetyloamino-buten-3-on-2. 31 ml swiezo przedestylowanego chloroacetonu dodaje sie do roztworu 1,0 g jodku sodu w 50 ml suchego acetonu. Mieszanine pozostawia sie na 1 godzine w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie ja w ciagu 1 godziny do mieszaniny- 52,8 g 4-/cykloheksylo/fenolu i 52 g bezwodnego weglanu potasowego w 100#~ml suchego acetonu, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna. Mieszanine o- grzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu dal¬ szych 5 godzin, mieszajac, po czym saczy sie i od¬ parowuje. Otrzymany brazowy olej krystalizuje sie z mieszaniny eteru i benzyny lakowej (40— 60°C), otrzymujac l-[4-/cykloheksylo/fenoksy]-pro- panon-2 o temperaturze topnienia 58°C.Poddajac ten keton reakcji, jak w przykladzie I otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 137°C.Przyklad XX. 4-Keto-5-fenylo-4H-piranokar- boksylan-2 etylu.Roztwór 30,3 g 4-dwumetyloamino-3-fenylobuten- -3-onu-4 i 43,5 ml szczawianu dwuetylowego w 75 ml etanolu dodaje sie, mieszajac, do roztworu etanolanu sodowego otrzymanego przez rozpusz¬ czenie, 5,5 g sodu w 150 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pód chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, chlodzi do temperatury 20—25°C i zakwasza dodajac 150 ml 5N roztworu kwasu chlorowodorowego.Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny, chlodzi do temperatury 5°C i rozciencza 300 ml wody.Substancje stala rekrystalizuje sie z mieszaniny etanolu i wody, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 110^112°C.Przyklady XXI-nXXIX. Postepujac, jak opi- 10 15 35 45 50 55 60 Przyklad XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII 1 XXVIII 1 XXIX z __. — o o " O s SOa CO co _ R 2^CH30 4—CH3 H 4^C1 4—CH3 4—Cl 4—CH3 4—Cl 4—CHsO Tempera¬ tura top¬ nienia °C 69—71 101—102 91—93 127—129 77—79 91—92 151—153 108—109 1 81—84 Przyklad XXX. 4-Dwumetyloamino-3-fenylo- buten-3-on-2.Roztwór 1,75 g dwuetylostyryloaminy w 5 ml bezwodnika octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny, a nastepnie destyluje pod próznia (2,7 Pa) w aparacie typu kolba na kolbie, przy temperatu¬ rze pieca 150°C. Otrzymana substancje krystali¬ zuje sie z mieszaniny eteru i benzyny lakowej (40—60°C) w niskiej temperaturze, otrzymujac kry¬ sztaly zwiazku tytulowego, który topi sie w tem¬ peraturze pokojowej. "\ Zwiazek ten poddaje sie reakcji ze szczawianem dwuetylowym postepujac, jak opisano w przykla¬ dnie XX, otrzymujac 4-keto-5-fenylo-4H-pirano- karboksylan-2 etylu, identyczny z produktem o- trzymanym w przykladzie XX.Przyklad XXXI. Kwas 4-keto-5-fenylo-4H- -piranokarboksylowy-2. 4,9 g 4-keto-5-fenylo-4H-piranokarboksylanu-2 etylu i 12 ml stezonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 11/2 go¬ dziny. Mieszanine chlodzi sie, a substancje stala krystalizuje z mieszaniny octanu etylu i dwume- tyloformamidu, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 225—227°C (z rozkladem).Przyklad XXXII. Kwas 5-/4-chlorofenylotio/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2. , Roztwór 5,0 g 5-/4-chlorofenylotio/-4-keto-4H-pi- ranokarboksylanu-2 etylu w 40 ml dioksanu i 20 ml stezonego kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie odparowuje pod próznia. Stala pozostalosc suszy sie i rekrystali- zuje z mieszaniny octanu etylu i benzyny lako¬ wej (60—80°C) otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 165—167°C (z rozkladem).Przyklad XXXIII. Kwas 5-/4-metylofenylo- sulfonylo/-4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Postepujac, jak opisano w przykladzie XXXII Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 210°C {z rozkladem).Przyklad XXXIV. Kwas 5-,/4-metoksyfenylo/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Sposobem opisanym w przykladzie XX wytwarza123700 10 sie 5-/4-metoksyfenylo/-4-keto-4H-piranokarboksy- lan-2 etylu o temperaturze topnienia 121—123°C, który nastepnie hydrolizuje sie, jak w przykla¬ dzie XXXII, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 232—234°C Przyklad XXXV. Kwas 5-/2-metoksyfenoksy/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Sposobem opisanym w przykladzie XX wytwa¬ rza sie 5-/2-metoksyfenoksy/-4-keto-4H-piranokar- boksylan-2 etylu o temperaturze topnienia 74— io 76°C, który nastepnie hydrolizuje sie, jak w przy¬ kladzie XXXII, otrzymujac kwas o temperaturze topnienia 202—203°C.Przyklad XXXVI. Kwas 4-keto-5-fenylotio- -4H-piranokarboksylowy-2. 15 Sposobem opisanym w przykladzie XX wytwarza sie 4-keto-5-fenylotio-4H-piranokarboksylan etylu o temperaturze topnienia 79—81°C, który hydroli¬ zuje sie jak w przykladzie XXXII, otrzymujac kwas o temperaturze topnienia 178—181°C. » Przyklad XXXVII. 5-/4-metoksyfenylotio/-4- -keto-4H-pirano^arboksylan-2 propylu.Sposobem opisanym w przykladzie XX wytwa¬ rza sie 5-/4-metoksyfenylotio7-4-keto-4H-piranokar- boksylan-2 etylu o temperaturze topnienia 90— 25 92°C, który hydrolizuje sie do kwasu o tempera¬ turze topnienia 190—193°C, jak w przykladzie XXXII. Roztwór 5,4 g tego kwasu w 50 ml cztero¬ chlorku wegla, 2,9 ml n-propanolu i 2,7 trójetylo- aminy ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod 30 chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, chlodzi, prze¬ mywa rozcienczonym roztworem kwasu chlorowo¬ dorowego, a nastepnie roztworem weglanu sodo¬ wego, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i benzyny lakowej 35 (60—80°C), otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 91—93°C.Przyklad XXXVIII. 5-/2-HydroksyfenyloM- -keto-4H-piranokarboksylan-2 etylu. 3,0 ml trójbromku boru wkrapla sie do roztworu 40 3,2 g 5V2-metoksyfenylo/-4-keto-4H-piranokarbo- ksylanu-2 etylu w 100 ml chlorku metylenu, mie¬ szajac w temperaturze 5—10°C. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie chlodzi i ostroznie rozciencza 50 ml wody. 45 Substancje stala rekrystalizuje sie z etanolu, otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 187— 189°C. * Przyklad XXXIX. 5-/4-Hydroksyfenoksy/-4- -keto-4H-piranokarboksylan-2 etylu. *• Postepujac, jak w przykladzie XX wytwarza sie 5-i/4-metoksyfenoksy/-4-keto-4H-piranokarboksy- lan-2 etylu o temperaturze topnienia 106—107°C, a grupe metoksylowa rozszczepia sie, jak w przy¬ kladzie XXXVIII, otrzymujac produkt o tempera- » turze topnienia 206—208°C.Przyklad XL. 5-/2-Hydroksyfenoksy/-4-keto- -4H-piranokarboksylan-2 etylu.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 111—113°C wytwarza sie postepujac podobnie, jak w przykla- *o dzie XXXVIII.Przyklad XLI. Kwas 5-/4-hydroksyfenoksy/- 4-keto-4H-piranokarboksylowy-2. 8,8 ml trójbromku bromu wkrapla sie do roztwo¬ ru 4,35 g 5-/4-metoksyfenoksy/-4-keto-4H-pirano- *$ karboksylanu-2 etylu w 50 ml czterochlorku we¬ gla, mieszajac i lagodnie ogrzewajac pod chlodni¬ ca zwrotna. Roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cjagu dalszych 2 godzin, a nastepnie chlodzi i ostroznie rozciencza 25 ml wody. Substan¬ cje stala rekrystalizuje sie z wody, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 257—258°C (z rozkladem).Przyklad XLII. Kwas 5/2-hydroksyfenoksy/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 193—194°C (z rozkladem) wytwarza sie postepujac, jak w przykladzie XLI.Przyklad XLII. Kwas 5-/4-metoksybenzoilo/- -4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Traktujac 5-/4-metoksybenzoilo/-4-keto-4H-pira- nokarboksylanu-2 etylu trójbromkiem bromu w warunkach opisanych w przykladzie XXXVIII od- szczepia sie grupe estrowa, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 185—190°G (z rozkladem).Przyklad XLIII. 5-/3,4-Dwumetoksyfenylo/-4- -keto-4H-piranokarboksylan-2 etylu.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 141— 143°C wytwarza sie postepujac jak w przykladzie XX.Przyklad XLIV. Kwas 5-/3,4-dwumetoksyfe- nyloM-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 210— 212°C (z rozkladem) wytwarza sie, postepujac jak w przykladzie XXXII.Przyklad XLV. 5-/3,4-Dwumetoksyfenylo/-4- -keto-4H-piranokarboksylan-2 etylu.Ten zwiazek ó temperaturze topnienia 206—208°C wytwarza sie, postepujac jak w "przykladzie XXXVIII.Przyklad XLVI. Kwas 5V3,4-dwuhydroksyfe- nylo/-4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 284—285°C (z rozkladem) wytwarza sie postepujac, jak w przy¬ kladzie XXXII.Przyklad XLVII. 5-/4-III-rz. butylobenzoiloA -4-keto-4H-piranokarboksylan-2.Postepujac jak w przykladzie XVI wytwarza sie 3-/4-III-rz.-butylobenzoilo/-4-dwumetyloaminobu- ten-3-on-2, który stosuje sie bez oczyszczania w reakcji opisanej w przykladzie XX, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 82—85°C.Przyklad XLVIII. Kwas 5-/4-III-rz.-butylo- benzoilo/-4-keto-4H-piranokarboksylowy-2.Ten zwiazek o temperaturze topnienia 133— 145°C wytwarza sie przez rozszczepienie estru ety¬ lowego, jak opisano w przykladzie XLI.Przyklad XLIX. Kwas 5-/4-III rz.-butylofeno- ksy/-4-keto-4H-piranokarboksylowy-2. _ Postepujac, jak w przykladzie XX wytwarza sie 5-/4-III-rz.-butylofenoksy/-4-keto-4H-piranokarbp- ksylan-2 etylu o temperaturze topnienia 108—110°C, który hydrolizuje sie, jak w przykladzie XXXII, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 190— 193°C (z rozkladem).Przyklad L. Kwas 5-{4-/cykloheksylo/feno- ksy] -4-keto-4H piranokarboksylowy-2.Postepujac, jak w przykladzie XX wytwarza sie 5-[4-/cykloheksylo/fenoksy]-4-keto-4H-piranokar- boksylan-2 etylu Q temperaturze topnienia 159°C,123 700 11 12 który hydrolizuje sie, jak w przykladzie XXXII, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 187— 190°C.Przyklad LI. Kwas 5-/4-butylofenylo/-4-keto- -4H-piranokarboksylowy. * Mieszanine 13,5 g 4-butylobenzaldehydu, 9,0 ml nitroetanu i 1,6 ml butyloaminy w 20 ml etanolu, mieszajac, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, a potem odparowuje. Pozostalosc destyluje sie pod próznia, w otrzymujac l-/4-butylofenylo/-2-nitropropen o tem¬ peraturze wrzenia 124—125°C/20 Pa.Do mieszaniny 7,6 g tego nitropropenu, 19,6 pylu zelaznego i 0,1 g chlorku zelazowego w 50 ml wo¬ dy, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna, dodaje sie 15 6,5 ml stezonego kwasu chlorowodorowego malymi porcjami w ciagu 6 godzin. Mieszanine destyluje sie z para wodna, a destylat ekstrahuje sie ete¬ rem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, a pozostalosc destyluje sie pod próznia, otrzymujac l-/4-butylo- 2° fenylo/-propanon-2. 4,6 g tego ketonu poddaje sie reakcji z 4,0 ml dwumetylowego acetalu dwumetyloformamidu, jak w przykladzie I, otrzymujac 3-/4-butylofenylo/-4- -dwumetyloaminobuten-3-on-2, który stosuje sie » bez oczyszczania do wytwarzania 5-/4-butylofeny- lo/-4-keto-4H-piranokarboksylanu-2 etylu o tempe¬ raturze topnienia 65PC, postepujac jak w przy¬ kladzie; XX.Ester ten hydrolizuje sie, jak w przykladzie *• XXXII otrzymujac produkt o temperaturze top¬ nienia 193—195°C.Przyklad LII. 3-Bromo-4-keto-5-fenylo-4H- -piranokarboksylan-2 etylu.Sporzadza sie zawiesine etanolanu sodowego, do* » dajac 1,6 ml etanolu do zawiesiny 1,3 g wodorku sodowego [5W» dyspersja przemyta benzyna lako¬ wa .<40—60°O], w 50 ml eteru, mieszajac w atmo¬ sferze, azotu. Roztwór 4,8 g 4-dwumetyloamino-3- -fenylobuten-3-onu-2 i 5,2 ml szczawianu dwumety- «• lowego w 50 ml eteru dodaje sie do zawiesiny etanolanu sodowego, mieszajac w temperaturze 5 do 10?C, a. otrzymany klarowny roztwór miesza ' sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym chlodzi i traktuje 2,5 ml lodowatego kwa* su octowego i 50 ml wody. Aby rozpuscic utwo¬ rzona substancje stala dodaje sie octan etylu, a warstwe rozpuszczalnika przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje. Stala pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i benzyny lakowej (60—80°C), otrzymujac 5-dwumetyloamino-l,3-dwu- keto-4-fenylo-penteno-4-karboksylan-l.Do roztworu 4,1 g tego zwiazku w 50 ml chlo¬ roformu, mieszajac w temperaturze —20 do —25°C, wkrapla sie 0,73 ml bromu w 10 ml chloroformu.Roztwór miesza sie w ciagu 11/2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, przemywa woda i odparowu¬ je. Stala pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i wody, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 134°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirano- nu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe COOR5, gdzie R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R3 oznacza grupe o wzorze R^/Z/m-, w któ¬ rym m oznacza liczbe 0 lub 1, Z oznacza atom tle¬ nu lub siarki, grupe SO, SOa lub CO, a R' oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub kilkoma podstawnikami sposród takich, jak atom. chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach -wegla, cykloalkilowa o 3—6* atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, benzyloksylo- wa, hydroksylowa, nitrowa, alkilotio o 1—4 ato¬ mach wegla, alkilosulfinylowa o 1—4 atomach we¬ gla, alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla, ami¬ nowa i grupa NHR7, gdzie R7 oznacza rodnik acy- lowy o 2—6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub atom chlorowca, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R8 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla albo (R^aN oznacza nasycony pierscien heterocykliczny, a R2, R3j R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem.123 700 0 4 0 ^AA-R1 H^O-^R1 Wzór1 Wzór 2 W),^^&^oooR, ^"^ 0 R+ 1 R ^-7 »J?"(0& a^« «*2* CONHR5 Wzór 7 PL PL PL PL PL PL PL PL PL