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La présente invention a pour objet un nouveau procédé de prépara- tion d'indole-(2)-aldéhydes substitués en position 1, notamment d'indole-(2)- aldéhydes substitués en position 1 par des restes aliphatiques, spécialement de ceux dans lesquels le reste aliphatique est un reste alcoylique non-substitué ou substitué comportant de 1 à 5 atomes de carbone, par exemple un reste méthyle, éthyle ou propyle. Les nouveaux composés peuvent encore présenter d'autres subs- tituants,par exemple dans le noyau benzénique d'autres restes alcoyliques. Les restes alcoyliques dans les nouveaux composés peuvent, par exemple, être substitués par des groupes aminogènes, tels que des groupes aminogènes tertiaires, surtout par des groupes dialcoyl(inférieur)-aminogènes, par exemple par des groupes dimé- thyl-aminogènes et diéthylaminogènes et/ou par des restes aryliques.
L'invention concerne toutefois en premier lieu le l-méthyl-indole-(2)-aldéhyde de formule
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Les nouveaux composés sont de précieux produits intermédiaires pour la préparation de médicaments. C'est ainsi qu'on peut les faire réagir sur des O-(ss-dialcoylamino-éthoxy)-amines pour obtenir les oximes 0-substituées correspon- dantes qu'on peut quaterniser d'une manière usuelle, par exemple avec des halogé- nures d'alcoyles iriférieurs. Ces composés protègent des effets des anti-estérasi- ques, spécialement des anticholinestérasiques, et ils suppriment les empoisonne- ments provoqués par des anticholinestérasiques organiques phosphorés tels qu'ils se présentent par exemple dans les insecticides.
Les nouveaux aldéhydes sont obtenus, conformément à l'invention, en faisant réagir des composés de l'indole-(2)-lithium substitués en position 1 sur des formamides N-disubstitués, par exemple sur des N-di-alcoyl(inférieur)-, des N-di-aryl-, des N-alcoyl-N-aryl-formamides, par exemple la formyl-diméthyla- mine ou la formyl-diphénylamine. de préférence la N-méthyl-N-formylaniline, et en traitant les composés obtenus par des agents d'hydrolyse.
La réaction conforme au procédé et l'hydrolyse subséquente sont ef- fectuées d'une manière connue en elle-même. C'est ainsi qu'on utilise, par exemple, les agents de dilution inertes usuels, comme l'éther,et qu'on'hydrolyse le pro- duit réactionnel avec de l'eau, avec des acides inorganiques dilués ou avec des solutions aqueuses de sels acides.
Si les nouveaux composés renferment des groupes basiques, on les obtient alors, suivant les conditions réactionnelles, sous la forme des bases li- bres ou de leurs sels pouvant, d'une manière usuelle, être mutuellement transfor- més l'un dans l'autre. Comme sels, on envisage par exemple ceux des hydracides ha- logénés, des acides sulfurique, azotique, phosphorique, acétique, propionique, oxalique, tartrique, citrique, benzoique, des acides benzène-sulfoniques, des acides alcoyl-sulfoniques, comme l'acide méthane-sulfonique ou l'acide éthane- sulfonique.
Les substances de départ sont connues ou peuvent être préparées sui- vant des méthodes connues en elles-mêmes.
L'invention concerne également , à titre de produits industriels nou- veaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limita- tifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centri- grades.
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EXEMPLE 1
A une solution de 39,3 g de 1-méthyl-indole dans 150 cm3 d'éther ab- solu , on ajoute , sous atmosphère d'azote, 250 cm3 d'une solution 1,4-normale de n-butyl-lithium dans l'éther absolu, puis fait bouillir à reflux pendant 3 heures et demie. On refroidit alors à 5 et, toùt en agitant, ajoute goutte-à- goùtte une solution de 40,5 g de N-méthyl-N-formyl-aniline dans 100 Cm3 d'éther absolu.
Après avoir fait bouillir la solution réactionnelle à reflux pendant 3 heures encore, on la verse, en agitant, dans un mélange de 300 cm3 d'acide chlorhydrique binormal et de 150 g de glace.
On ajoute encore au tout 100 cm3 d'éther et sépare la couche éthérée de la couche aqueuse dans un entonnoir séparateur. On lave la solution éthérée à trois reprises avec chaque fois 50 cm3 d'eau glacée, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore sous vide.
On distille le résidu sous un vide poussé, ce qui fait qu'à côté d'une petite fraction de tête constituée par du 1-méthyl-indole, on obtient à l'état pur 28 g de l-méthyl-indole-(2)-aldéhyde bouillant à 90-95 sous une pression de 0,02 mm de mercure.
L'aldéhyde cristallise et fond à 83-85 . On peut l'utiliser comme suit dans une oxime protégeant des effets des anticholinestérasiques:
Dans une atmosphère d'azote, on fait bouillir pendant 8 heures, à
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reflux, une solution de 6,5 g de -di-méthylaminoth.-amine et de 10 g de 1-méthyl-indole-(2)-aldéhyde dans 40 cm3 d'alcool absolu. La majeure partie de l'alcool est évaporée sous une pression de 11 mm de mercure et le résidu est distillé sous un vide poussé, ce qui fait qu'on obtient la 0-(ss-diméthylamino-
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éthyl-1-mëthyl-indole-(2-aldoxim e de formule
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sous la forme d'une huile épaisse, incolore, bouillant à ,140 sous une pression de 0,02 mm de mercure. Elle se solidifie par repos au bout de peu de temps et fond à 39-40 environ.
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On dissout 4,8 g de 0-(p-dimêthylamino-éthyl)-l-méthyl-indole-(2)- aldoxime dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 3 g d'iodure de méthyle et laisse reposer à la température ambiante, ce qui fait qu'il se forme un abondant précipité blanc.
Après recristallisation dans le méthanol, on obtient l'iodure de la
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0-(p-triméthylammonium-éthyl)-l-méthyl-indole-(2)'-aldoxime sous la forme de cris- taux blancs fondant à 232-234 .
L'aldéhyde peut être transformé comme suit en sa thiosemicarbazone:
A une solution de 1,24 g de 1-méthyl-indole-(2)-aldéhyde dans 10 cm3 d'alcool, on ajoute une goutte d'acide acétique glacial et une solution chaude de 0,8 g de thiosemicarbazide dans 10 cm3 d'eau. On chauffe pendant 15 minutes au bain-marie et, après refroidissement , la thiosemicarbazone se sépare sous la forme de cristaux jaunes qui, après avoir été recristallisés une fois dans un mé- lange d'éthanol et d'eau, fondent à 194-195 .
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EXEMPLE 2
A une solution de 10 g de l-méthyl-3-diméthyl-amino-méthyl-indole dans 50 cm3 d'éther absolu, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 55 cm3 d'une solution 1,2-normale de n-butyl-lithium dans l'éther absolu, puis fait bouillir à reflux pendant 3 heures. On refroidit alors à 0 , ajoute goutte-à-goutte, en agitant, une solution de 8,6 g de N-méthyl-N-formyl-aniline dans 30 cm3 d'éther absolu, puis fait bouillir pendant 3 heures à reflux.
Après avoir laissé la solution réactionnelle reposer pendant 16 heures à la température ambiante, on la verse, en agitant, dans 100 g de glace. La cou- che éthérée séparée dans l'entonnoir séparateur est extraite avec chaque fois 30 cm3 d'acide chlorhydrique binormal, la couche chlorhydrique aqueuse est alca- linisée avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium en ajoutant de la gla- ce, et l'huile formée est reprise dans 100 cm3 d'éther. On lave alors la solution éthérée à l'eau distillée, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore sous vide.
On distille le résidu sous un vide poussé, ce qui fait qu'à côté d'une fraction de tête constituée par de la N-méthyl-aniline et du l-méthyl-3-diméthyla- mino-méthyl-indole, on obtient 9 g de l-méthyl-3-diméthylamino-méthyl-indole-(2)- aldéhyde sous la forme d'une huile épaisse, brun-pâle, bouillant à 135-140 sous une pression de 0,01 mm de mercure.
Lorsqu'à une solution de cet aldéhyde dans de l'éthanol, on ajoute la'quantité calculée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, on obtient alors son chlorhydrate qui, après avoir été recristallisé une fois dans le métha- nol, fond à 238-239 en se décomposant.
Les aldéhydes ci-dessus peuvent être utilisés pour la synthèse de produits précieux, par exemple pour la préparation de ss-carbolines. Cette synthè- se est, par exemple , effectuée comme suit :
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1-méthyl-2- N-((3-diéthoxy-êthylj-imino-mëthy., -indole
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Au-dessus d'un séparateur d'eau, on fait bouillier à reflux une solution de 15.9 g de 1-méthyl-2-formyl-indole et de 13,9 g d'amino-aoétal dans 50 cm3 de benzène exempt de thiophène jusqu'à ce que 1,8 cm3 d'eau aient été séparés. On évapore ensuite le benzène et cristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le point de fusion est de 63 .
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1(N-méthyl-2-ïndolyl-méthyla -(p-diéthoxy-éthyl)-amine.
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Avec de l'hydrogène activé catalytiquement (de préférence avec un catalyseur Ra-Ni), on hydrogène à la température ambiante et sous la pression normale, dans 30 cm3 d'alcool, 2,77 g de la base de Schiff I, jusqu'à ce que la quantité cal- culée d'hydrogène, qui est de 224 cm3 , ait été absorbée. Après élimination de l'alcool, on peut purifier la matière d'hydrogénation en la distillant à 120 sous une pression de 0,02 Torr.
9-méthyl--carboline et 9-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-p-carboline
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Dans 60 cm3 de tétraline, on met en suspension 4,85 g du chlorhydrate de (II) et chauffe pendant 5 minutes à 180 , en agitant. On voit que=la réaction s'est produite à une coloration en jaune et à une formation d'écume dans la solution.
Le mélange réactionnel refroidi est extrait à l'eau, l'extrait aqueux est alcalinisé et extrait à l'éther. L'extrait éthéré est séché et évaporé.
Le résidu est constitué par un mélange à parties égales des bases de (III) et de (IV) qu'on peut séparer des chlorhydrates par cristallisation fractionnée. La base (III) fond à 100 et la base (IV) bout à 120 sous une pression de 0,01 Torr.
EXEMPLE 3
A une solution de 15 g de N-(ss-diéthylamino-êthyl)-indole dans 50cm3 d'éther absolu, on ajoute, dans une atmosphère d'azote, 70 cm3 d'une solution 1,2-normale de n-butyl-lithium dans l'éther absolu, pui-s fait bouillir pendant trois heures à reflux. On refroidit alors à 5 et, tout en agitant, ajoute goutte- à-goutte une solution de Il,2 g de N-méthyl-N-formyl-aniline dans 40 cm3 d'éther absolu.
Après avoir fait bouillir la solution réactionnelle pendant trois heures encore à reflux, on la verse, en agitant, sur de la glace. On lave la couche éthérée avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de magnésium et l'évapore au bain-marie.
On distille le résidu sous un vide poussé, ce qui fait qu'on obtient, à côté- d'une petite fraction de tête Il,5 g de 1-(ss-diéthylamino-éthyl)-indole- (2) -aldéhyde pur, bouillant à 125-130 sous une pression de 0,03 mm de mercure.
Lorsqu'on ajoute, à une solution de cet aldéhyde dans de l'éthanol, la quantité calculée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, on obtient alors son chlorhydrate qui, après avoir été recristallisé une fois dans l'éthanol, fond à 156-158 en se décomposant.
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Si l'on utilise, à la place de N-((3-diêthylaznino-éthyl)-indole 18,3 g de N-(p-benzyl-méthylamino-éthyl)-indole, on obtient alors, d'une manière analogue, 12 g'de 1-(fi-benzyl-méthyl-amino-éthyl)-indole-(2)-aldéhyde sous la forme d'une huile brun pâle bouillant à 170-175 sous une pression de 0,03 mm de mercure.
REVENDICATIONS.
I. Un procédé de préparation d'indole-(2)-aldéhydes substitués, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des composés de l'indole-(2)-lithium substitués en position 1 sur des formamides N-disubstitués et qu'on hydrolyse les composés formés.
Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points sui- vants :
1) On utilise comme formamide N-disubstitué la N-méthyl-N-formyl-ani- line.
2) On part du 1-méthyl-indole-(2)-lithium.
II. A titre de produits industriels nouveaux :
3) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci- dessus.
4) Les indole- (2)-aldéhydes substitués en position 1.
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5) Les 1-alcoyl(inférieur)-indole-(2)-aldéhydes.
6) Les 1-amino-alcoyl(inférieur)-indole-(2)-aldéhydes et leurs sels.
7) Le 1-méthyl-indole-(2)-aldéhyde.
8) Le 1-méthyl-3-diméthylamino-méthyl-indole-(2)-aldéhyde et ses sels.
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9) Le l-(p-diéthylamino-éthyl)-indole-(2)-aldéhyde et ses sels.
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