Dérivés de benzisoxazole.
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de benzisoxazole , à leur production et - à leur emploi.
On connaît déjà le benzisoxazole lui-même depuis la fin du 19ème siècle, mais on n'a effectué que quelques études chimiques sur les dérivés du benzisoxazole et seuls quelques rapports ont paru sur la synthèse de composés apparentés.
Les nouveaux dérivés de benzisoxazole conformes à la présente invention sont des composés qui répondent à la formule de structure suivante :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
A représente un groupe de la formule :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
hétérocyclique contenant de l'azote à 5-7 chaînons qui peut contenir n'importe quel hétéroatome supplémentaire,
<EMI ID=5.1>
L'invention concerne aussi les sels non toxiques de ces composés.
Du point de vue des définitions des groupes précités, on peut citer, à titre d'exemples de radicaux
<EMI ID=6.1>
les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, etc. Comme exemples d' halogènes, on peut citer le chlore, le brome, le fluor,
<EMI ID=7.1>
peut citer les groupes méthylène, éthylène, propylène, butylène, méthylméthylène, méthyléthylène et triméthy-
<EMI ID=8.1>
on peut citer les groupes méthylènedioxy et éthylënedioxy. Comme exemples de radicaux alcényle en C3-C4, on peut citer les radicaux propényle, butényle etc.
<EMI ID=9.1>
citer les groupes cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, <EMI ID=10.1>
méthyle, cyclopropyléthyle, etc. Comme exemples de groupes aryle, on peut citer les radicaux phényle et phényle
<EMI ID=11.1>
citer les groupes méthoxy, éthoxy et propoxy portant des radicaux aryle.
<EMI ID=12.1>
azote à 5-7 chaînons que le symbole A représente, on peut citer les radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, etc.
La structure des composés de benzisoxazole CI) est caractérisée par la présence de la chaîne latérale aminoalkylique en position 3 du noyau benzisoxazole.
Parmi les composés de benzisoxazole (I) conformes à l'invention, on préfère tout particulièrement les composés répondant à la formule suivante :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1>
avec l'atone d'azote voisin, ils représentent un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino et Alk représente
<EMI ID=16.1>
Sont tout particulièrement préférés, en raison de leur notable activité antiagglutination de plaquettes, les composés qui répondent à la formule suivante :
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
Alk est un groupe alkylène en C2-C3.
On préfère également tout particulièrement les composés répondant à la formule suivante :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
dépressive sur le système nerveux central.
Comme exemples spécifiques de composés de benzisoxazole de formule (I), on peut citer les suivants :
<EMI ID=22.1>
3-(3 '-diméthylaminopropyl)-5,6-diméthoxy-benz-2,1isoxazole,
<EMI ID=23.1> 3-(2'-pyrrolidinoéthyl)-benz-2,1-isoxazole,
<EMI ID=24.1>
3-(2'-di-n-propylaminoéthyl)-5-méthoxy-benz-2,1- isoxazole,
<EMI ID=25.1>
diméthoxy-benz-2,1-isoxazole,
3-(1'-diéthylaminométhyl)-benz-2,1-isoxazole,
<EMI ID=26.1>
3-(2'-diméthylaminoéthyl)-5-trifluorométhyl-benz-2,1isoxazole,
<EMI ID=27.1>
isoxazole, <EMI ID=28.1>
benz-2,1-isoxazole, etc.
Les composés de benzisoxazole (I) peuvent former des sels d'addition avec des acides, dont on peut citer en exemples les chlorhydrates, bromhydrates, acétates, oxalates, citrates, tartrates, succinates, fumarates, lactates, etc.
Les composés de benzisoxazole (I) et leurs sels non toxiques possèdent toute une gamme de propriétés pharmaceutiques intéressantes et sont par conséquent utiles comme médicaments.
En effet, les composés de benzisoxazole précités possèdent certaines ou la plupart des diverses activités pharmaceutiques suivantes : action dépressive sur le système nerveux central, de relâchement ou relaxation musculaire, de vasodilatation, antiasthmatique, spasmogène, analgésique, anti-narcotique, antiarythmique, anesthésique locale et antiagglutination des plaquettes.
Par exemple, les composés de formule (I) dans laquelle A représente un reste de pipérazine, font généralement preuve d'une activité dépressive sur le système nerveux central, de relâchement ou relaxation musculaire et neuroleptique. Ils possèdent également des actions vasodilatatrice et antiasthmatique. Par conséquent, ces composés peuvent s'utiliser comme agents neuroleptiques ou antiasthmatiques.
Au surplus, par exemple, les composés de for-
<EMI ID=29.1>
inférieur et R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur font, en général, preuve de puissantes activités inhibitrices de l'agglutination in vitro des plaquettes provoquées tant par l'ADP que par le collagène.
Etant donné que des agents antiagglutination des pla- quettes sont considérés comme étant l'un des agents antithrombose souhaitables, les composés que l'on vient de citer peuvent par conséquent servir à cette fin.
Les composés de benzisoxazole (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent s'administrer par la voie parentérale ou par la voie orale (la dose étant ajustée aux besoins individuels) sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de préparations pharmaceutiques solides classiques, comme des comprimés ou des capsules, ou sous la forme de préparations pharmaceutiques liquides classiques, comme des suspensions, des émulsions ou des solutions.
<EMI ID=30.1>
conviennent également comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés qui sont, per se, intéressants à titre de substances médicamenteuses.
<EMI ID=31.1>
la présente invention peuvent se préparer à partir des nitrobenzènes o-substitués répondant à la formule suivante :
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
les significations indiquées plus haut, en soumettant ces nitrobenzènes à une cyclisation.
La cyclisation peut s'effectuer selon divers procédés. Comme exemple typique de tels procédés, le nitrobenzène o-substitué de formule (II) dans laquelle
<EMI ID=34.1>
sation par traitement par une base ou un acide, de façon à donner le composé de benzisoxazole (I) voulu.
Comme base, on préfère utiliser une base forte, telle que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le t-butylate de potassium, l'éthylate de sodium, le néthylate de sodium, le lithium-triphénylméthane, le
<EMI ID=35.1>
d'acide, on peut utiliser un acide possédant une activité déshydratante, comme l'acide sulfurique concentré ou l'acide polyphosphorique.
Le traitement s'effectue habituellement en présence d'un solvant inerte. Comme exemples de solvants inertes, on peut citer les alcools (par exemple t-butanol, éthanol, méthanol), les éthers (par exemple éther éthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthoxyéthane), des hydrocarbures (par exemple heptane, hexane, benzène, toluène), des amides (par exemple dirnéthylformamide, hexaméthylène-phosphorotriamide), l'eau, etc. Les conditions dans lesquelles on réalise le traitement, comme la température et la durée, peuvent varier selon le nitrobenzène o-substitué de départ (II) ainsi que de la base ou de l'acide que l'on utilise pour réaliser la réaction. Le traitement peut s'effectuer sous chauffage eu sous refroidissement, selon le déroulement de la réaction, mais la température varie habituellement d'environ -20 à 100[deg.]C.
La base peut être utilisée en une quantité stoechiométrique ou en une quantité supérieure à la quantité stoechiométrique, tandis que l'on utilise de préférence l'acide en une quantité excédentaire, de façon à utiliser également ce composé comme milieu réactionnel.
Un autre exemple typique est le traitement du nitrobenzène o-substitué de formule (II) dans laquelle
<EMI ID=36.1>
réducteur approprié, si bien qu'il se produise une cyclisation réductrice qui engendre le composé de benzisoxazole (I).
Le système de réduction peut être un système qui fait appel à un agent réducteur, comme la combinaison d'un'.métal ou d'un de ses composés (par exemple étain, zinc, chlorure stanneux) et d'un acide (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide acétique), à la combinaison d'un métal alcalin (par exemple sodium, lithium, potassium, sodium amalgamé) et d'un alcool ou de l'ammoniac liquide, d'un composé du type sulfure (par exemple sulfure de sodium, sulfure d'ammonium) et analogues.
Parmi les agents réducteurs, le plus avantageux est celui constitué par la combinaison d'un métal ou d'un de ses composés et d'un acide. Le traitement par cet agent rédacteur particulier peut être réalisé en présence ou en l'absence d'un solvant inerte, comme l'eau, les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol), les hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène)
<EMI ID=37.1>
hydrofuranne, le dioxanne). Une quantité excédentaire d'acide peut également être utilisée comme solvant. La température qui convient au traitement peut varier de la température ambiante à la température de reflux du système de réduction. De manière similaire, le traitement faisant appel à n'importe quel autre agent réducteur peut être effectué d'une manière en soi classique, bien connue à propos de chaque agent réducteur.
Le système de réduction peut également être un système de réduction catalytique, c'est-à-dire un système faisant appel à un catalyseur d'hydrogénation. Dans ce cas, les procédés standard classiques peuvent s'utiliser, mais il est recommandable d'utiliser des conditions modérées afin d'éviter une sur-réduction. Ainsi, on utilise de préférence une température voisine de la température ambiante, une pression d'hydrogène gazeux voisine de la pression atmosphérique et un catalyseur relativement modéré, comme un catalyseur du type
<EMI ID=38.1>
par de la quinoléine, du sulfure de diméthyle, du sulfure de diéthyle ou analogues.
Les composés de benzisoxazole CI) ainsi produits peuvent être séparés du.mélange réactionnel et purifiés selon des procédés classiques.
Les composés de benzisoxazole ainsi obtenus
(I) peuvent être transformés en leurs sels d'addition selon des procédés usuels et la reconversion des sels d'addition en bases libres originales peut également s'effectuer selon des procédés classiques.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant en limiter la portée.
EXEMPLE 1
A un mélange de 36 ml de t-butanol et de 18 ml de toluène, on a ajouté 1,8 g de potassium métallique, puis on a procédé au chauffage d'une solution. A cette solution, on a ajouté 12,6 g de 1-(2'-nitro-4',5'-
<EMI ID=39.1>
propan-2-one, sous refroidissement avec de l'eau, cette addition étant suivie d'une agitation de 4 heures à la température ambiante.
On a versé le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on a soumis le mélange à une extraction par du chloroforme. On a lavé la couche chloroformique avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle et on l'a mélangé à 10 g de gel de silice. On a agité la totalité du mélange pendant 30 minutes, puis on l'a filtré pour en séparer le gel de silice. On a concentré le filtrat jusqu'à siccité et on a cristallisé le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, de façon à obte-
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 2
A 20 ml d'acide sulfurique, on a ajouté 2 g
<EMI ID=41.1>
suivie d'une agitation de 4 heures à la température ambiante. On a versé le mélange sur de l'eau glacée,
on l'a neutralisé avec une solution aqueuse d'ammoniac et on l'a extrait par du chloroforme. On a lavé la couche chloroformique avec de l'eau, on l'a séchée, traitée par du charbon de bois et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a cristallisé le résidu huileux dans un mélange
<EMI ID=42.1>
On a identifié ce produit avec le composé obtenu à l'exemple 1.
EXEMPLE 3
A une solution de 9,03 g de chlorure stanneux dihydraté dans 72 g d'acide chlorhydrique concentré, on a ajouté une solution de 2,59 g de chlorhydrate de
<EMI ID=43.1>
18 g d'acide chlorhydrique concentré, cette addition étant suivie d'une agitation de 3 heures à la température ambiante.
On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau
<EMI ID=44.1>
linisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium sous refroidissement et on l'a extrait par du chloroforme. On a lavé la couche chloroformique avec de l'eau, on l'a séchée et concentrée jusqu'à siccité. On a dissous le résidu huileux dans de l'éthanol et on l'a mélangé à 4,5 g d'acide oxalique dans de l'éthanol. On a recueilli le précipité déposé et on l'a recristallisé dans de l'éthanol, de façon à obtenir 2,2 g d'oxalate .
<EMI ID=45.1>
dant un point de fusion de 145-146,5[deg.]C.
EXEMPLE 4
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 3 mais en remplaçant le chlorhydrate de 1-(2'-nitro-
<EMI ID=46.1>
de fusion de 159-160[deg.]C.
EXEMPLE 5
On a chauffé un mélange de 0,8 g de chlorhydrate
<EMI ID=47.1>
4,5 g de sulfure de sodium dans 45 ml de méthanol, au reflux, pendant 10 heures. On a filtré le mélange réactior�nel et on a concentré le filtrat jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du chloroforme, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché et concentré jusqu'à siccité. On a chromatographié le résidu sur du gel de silice et on l'a traité par de l'acide oxalique de façon à obtenir de l'oxalate de 3-(2'-diméthylaminoéthyl)-benz-
<EMI ID=48.1>
obtenu à l'exemple 3.
EXEMPLE 6
On a hydrogéné 0,8 g de chlorhydrate de
<EMI ID=49.1>
supportant 5 % de palladium. Après l'absorption de deux équivalents d'hydrogène, on a soumis le mélange réactionnel à une filtration et on a concentré le filtrat jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du chloroforme, on
<EMI ID=50.1>
sodium, puis avec de l'eau, on l'a séché et on l'a concentré jusqu'à siccité. On a chromatographié le résidu sur du gel de silice et on l'a traité par de l'acide oxalique de façon à obtenir de l'oxalate de 3-(2'-dimé-
<EMI ID=51.1>
produit avec le composé obtenu à l'exemple 3.
On a obtenu les composés suivants selon un procédé similaire à celui décrit dans les exemples 1 et 3 :
<EMI ID=52.1>
2,1-isoxazole, p.f. 183-185[deg.]C ;
oxalate de 3-(3'-diméthyiaminopropyl)-5,6-diméthoxybenz-2,1-isoxazole, p.f. 145-147[deg.]C ;
<EMI ID=53.1>
benz-2,1-isoxazole, p.f. 126-127,5[deg.]C ;
<EMI ID=54.1>
isoxazole, p.f. 97,5-99,5[deg.]C ;
oxalate de 3-(2'-diéthylaminoéthyl)-5,6-méthylènedioxybenz-2,1-isoxazole, p.f. 168,5-169,5[deg.]C ;
<EMI ID=55.1>
2,1-isoxazole, p.f. 172-174[deg.]C ;