Dérivés de benzisoxazole.
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de benzisoxazole , à leur production et - à leur emploi.
On connaît déjà le benzisoxazole lui-même depuis la fin du 19ème siècle, mais on n'a effectué que quelques études chimiques sur les dérivés du benzisoxazole et seuls quelques rapports ont paru sur la synthèse de composés apparentés.
Les nouveaux dérivés de benzisoxazole conformes à la présente invention sont des composés qui répondent à la formule de structure suivante :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
A représente un groupe de la formule :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
hétérocyclique contenant de l'azote à 5-7 chaînons qui peut contenir n'importe quel hétéroatome supplémentaire,
<EMI ID=5.1>
L'invention concerne aussi les sels non toxiques de ces composés.
Du point de vue des définitions des groupes précités, on peut citer, à titre d'exemples de radicaux
<EMI ID=6.1>
les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, etc. Comme exemples d' halogènes, on peut citer le chlore, le brome, le fluor,
<EMI ID=7.1>
peut citer les groupes méthylène, éthylène, propylène, butylène, méthylméthylène, méthyléthylène et triméthy-
<EMI ID=8.1>
on peut citer les groupes méthylènedioxy et éthylënedioxy. Comme exemples de radicaux alcényle en C3-C4, on peut citer les radicaux propényle, butényle etc.
<EMI ID=9.1>
citer les groupes cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, <EMI ID=10.1>
méthyle, cyclopropyléthyle, etc. Comme exemples de groupes aryle, on peut citer les radicaux phényle et phényle
<EMI ID=11.1>
citer les groupes méthoxy, éthoxy et propoxy portant des radicaux aryle.
<EMI ID=12.1>
azote à 5-7 chaînons que le symbole A représente, on peut citer les radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, etc.
La structure des composés de benzisoxazole CI) est caractérisée par la présence de la chaîne latérale aminoalkylique en position 3 du noyau benzisoxazole.
Parmi les composés de benzisoxazole (I) conformes à l'invention, on préfère tout particulièrement les composés répondant à la formule suivante :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1>
avec l'atone d'azote voisin, ils représentent un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino et Alk représente
<EMI ID=16.1>
Sont tout particulièrement préférés, en raison de leur notable activité antiagglutination de plaquettes, les composés qui répondent à la formule suivante :
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
Alk est un groupe alkylène en C2-C3.
On préfère également tout particulièrement les composés répondant à la formule suivante :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
dépressive sur le système nerveux central.
Comme exemples spécifiques de composés de benzisoxazole de formule (I), on peut citer les suivants :
<EMI ID=22.1>
3-(3 '-diméthylaminopropyl)-5,6-diméthoxy-benz-2,1isoxazole,
<EMI ID=23.1> 3-(2'-pyrrolidinoéthyl)-benz-2,1-isoxazole,
<EMI ID=24.1>
3-(2'-di-n-propylaminoéthyl)-5-méthoxy-benz-2,1- isoxazole,
<EMI ID=25.1>
diméthoxy-benz-2,1-isoxazole,
3-(1'-diéthylaminométhyl)-benz-2,1-isoxazole,
<EMI ID=26.1>
3-(2'-diméthylaminoéthyl)-5-trifluorométhyl-benz-2,1isoxazole,
<EMI ID=27.1>
isoxazole, <EMI ID=28.1>
benz-2,1-isoxazole, etc.
Les composés de benzisoxazole (I) peuvent former des sels d'addition avec des acides, dont on peut citer en exemples les chlorhydrates, bromhydrates, acétates, oxalates, citrates, tartrates, succinates, fumarates, lactates, etc.
Les composés de benzisoxazole (I) et leurs sels non toxiques possèdent toute une gamme de propriétés pharmaceutiques intéressantes et sont par conséquent utiles comme médicaments.
En effet, les composés de benzisoxazole précités possèdent certaines ou la plupart des diverses activités pharmaceutiques suivantes : action dépressive sur le système nerveux central, de relâchement ou relaxation musculaire, de vasodilatation, antiasthmatique, spasmogène, analgésique, anti-narcotique, antiarythmique, anesthésique locale et antiagglutination des plaquettes.
Par exemple, les composés de formule (I) dans laquelle A représente un reste de pipérazine, font généralement preuve d'une activité dépressive sur le système nerveux central, de relâchement ou relaxation musculaire et neuroleptique. Ils possèdent également des actions vasodilatatrice et antiasthmatique. Par conséquent, ces composés peuvent s'utiliser comme agents neuroleptiques ou antiasthmatiques.
Au surplus, par exemple, les composés de for-
<EMI ID=29.1>
inférieur et R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle inférieur font, en général, preuve de puissantes activités inhibitrices de l'agglutination in vitro des plaquettes provoquées tant par l'ADP que par le collagène.
Etant donné que des agents antiagglutination des pla- quettes sont considérés comme étant l'un des agents antithrombose souhaitables, les composés que l'on vient de citer peuvent par conséquent servir à cette fin.
Les composés de benzisoxazole (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent s'administrer par la voie parentérale ou par la voie orale (la dose étant ajustée aux besoins individuels) sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de préparations pharmaceutiques solides classiques, comme des comprimés ou des capsules, ou sous la forme de préparations pharmaceutiques liquides classiques, comme des suspensions, des émulsions ou des solutions.
<EMI ID=30.1>
conviennent également comme intermédiaires pour la préparation d'autres composés qui sont, per se, intéressants à titre de substances médicamenteuses.
<EMI ID=31.1>
la présente invention peuvent se préparer à partir des nitrobenzènes o-substitués répondant à la formule suivante :
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
les significations indiquées plus haut, en soumettant ces nitrobenzènes à une cyclisation.
La cyclisation peut s'effectuer selon divers procédés. Comme exemple typique de tels procédés, le nitrobenzène o-substitué de formule (II) dans laquelle
<EMI ID=34.1>
sation par traitement par une base ou un acide, de façon à donner le composé de benzisoxazole (I) voulu.
Comme base, on préfère utiliser une base forte, telle que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le t-butylate de potassium, l'éthylate de sodium, le néthylate de sodium, le lithium-triphénylméthane, le
<EMI ID=35.1>
d'acide, on peut utiliser un acide possédant une activité déshydratante, comme l'acide sulfurique concentré ou l'acide polyphosphorique.
Le traitement s'effectue habituellement en présence d'un solvant inerte. Comme exemples de solvants inertes, on peut citer les alcools (par exemple t-butanol, éthanol, méthanol), les éthers (par exemple éther éthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthoxyéthane), des hydrocarbures (par exemple heptane, hexane, benzène, toluène), des amides (par exemple dirnéthylformamide, hexaméthylène-phosphorotriamide), l'eau, etc. Les conditions dans lesquelles on réalise le traitement, comme la température et la durée, peuvent varier selon le nitrobenzène o-substitué de départ (II) ainsi que de la base ou de l'acide que l'on utilise pour réaliser la réaction. Le traitement peut s'effectuer sous chauffage eu sous refroidissement, selon le déroulement de la réaction, mais la température varie habituellement d'environ -20 à 100[deg.]C.
La base peut être utilisée en une quantité stoechiométrique ou en une quantité supérieure à la quantité stoechiométrique, tandis que l'on utilise de préférence l'acide en une quantité excédentaire, de façon à utiliser également ce composé comme milieu réactionnel.
Un autre exemple typique est le traitement du nitrobenzène o-substitué de formule (II) dans laquelle
<EMI ID=36.1>
réducteur approprié, si bien qu'il se produise une cyclisation réductrice qui engendre le composé de benzisoxazole (I).
Le système de réduction peut être un système qui fait appel à un agent réducteur, comme la combinaison d'un'.métal ou d'un de ses composés (par exemple étain, zinc, chlorure stanneux) et d'un acide (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide acétique), à la combinaison d'un métal alcalin (par exemple sodium, lithium, potassium, sodium amalgamé) et d'un alcool ou de l'ammoniac liquide, d'un composé du type sulfure (par exemple sulfure de sodium, sulfure d'ammonium) et analogues.
Parmi les agents réducteurs, le plus avantageux est celui constitué par la combinaison d'un métal ou d'un de ses composés et d'un acide. Le traitement par cet agent rédacteur particulier peut être réalisé en présence ou en l'absence d'un solvant inerte, comme l'eau, les alcools (par exemple le méthanol, l'éthanol), les hydrocarbures (par exemple le benzène, le toluène)
<EMI ID=37.1>
hydrofuranne, le dioxanne). Une quantité excédentaire d'acide peut également être utilisée comme solvant. La température qui convient au traitement peut varier de la température ambiante à la température de reflux du système de réduction. De manière similaire, le traitement faisant appel à n'importe quel autre agent réducteur peut être effectué d'une manière en soi classique, bien connue à propos de chaque agent réducteur.
Le système de réduction peut également être un système de réduction catalytique, c'est-à-dire un système faisant appel à un catalyseur d'hydrogénation. Dans ce cas, les procédés standard classiques peuvent s'utiliser, mais il est recommandable d'utiliser des conditions modérées afin d'éviter une sur-réduction. Ainsi, on utilise de préférence une température voisine de la température ambiante, une pression d'hydrogène gazeux voisine de la pression atmosphérique et un catalyseur relativement modéré, comme un catalyseur du type
<EMI ID=38.1>
par de la quinoléine, du sulfure de diméthyle, du sulfure de diéthyle ou analogues.
Les composés de benzisoxazole CI) ainsi produits peuvent être séparés du.mélange réactionnel et purifiés selon des procédés classiques.
Les composés de benzisoxazole ainsi obtenus
(I) peuvent être transformés en leurs sels d'addition selon des procédés usuels et la reconversion des sels d'addition en bases libres originales peut également s'effectuer selon des procédés classiques.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant en limiter la portée.
EXEMPLE 1
A un mélange de 36 ml de t-butanol et de 18 ml de toluène, on a ajouté 1,8 g de potassium métallique, puis on a procédé au chauffage d'une solution. A cette solution, on a ajouté 12,6 g de 1-(2'-nitro-4',5'-
<EMI ID=39.1>
propan-2-one, sous refroidissement avec de l'eau, cette addition étant suivie d'une agitation de 4 heures à la température ambiante.
On a versé le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on a soumis le mélange à une extraction par du chloroforme. On a lavé la couche chloroformique avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle et on l'a mélangé à 10 g de gel de silice. On a agité la totalité du mélange pendant 30 minutes, puis on l'a filtré pour en séparer le gel de silice. On a concentré le filtrat jusqu'à siccité et on a cristallisé le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, de façon à obte-
<EMI ID=40.1>
EXEMPLE 2
A 20 ml d'acide sulfurique, on a ajouté 2 g
<EMI ID=41.1>
suivie d'une agitation de 4 heures à la température ambiante. On a versé le mélange sur de l'eau glacée,
on l'a neutralisé avec une solution aqueuse d'ammoniac et on l'a extrait par du chloroforme. On a lavé la couche chloroformique avec de l'eau, on l'a séchée, traitée par du charbon de bois et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a cristallisé le résidu huileux dans un mélange
<EMI ID=42.1>
On a identifié ce produit avec le composé obtenu à l'exemple 1.
EXEMPLE 3
A une solution de 9,03 g de chlorure stanneux dihydraté dans 72 g d'acide chlorhydrique concentré, on a ajouté une solution de 2,59 g de chlorhydrate de
<EMI ID=43.1>
18 g d'acide chlorhydrique concentré, cette addition étant suivie d'une agitation de 3 heures à la température ambiante.
On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau
<EMI ID=44.1>
linisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium sous refroidissement et on l'a extrait par du chloroforme. On a lavé la couche chloroformique avec de l'eau, on l'a séchée et concentrée jusqu'à siccité. On a dissous le résidu huileux dans de l'éthanol et on l'a mélangé à 4,5 g d'acide oxalique dans de l'éthanol. On a recueilli le précipité déposé et on l'a recristallisé dans de l'éthanol, de façon à obtenir 2,2 g d'oxalate .
<EMI ID=45.1>
dant un point de fusion de 145-146,5[deg.]C.
EXEMPLE 4
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 3 mais en remplaçant le chlorhydrate de 1-(2'-nitro-
<EMI ID=46.1>
de fusion de 159-160[deg.]C.
EXEMPLE 5
On a chauffé un mélange de 0,8 g de chlorhydrate
<EMI ID=47.1>
4,5 g de sulfure de sodium dans 45 ml de méthanol, au reflux, pendant 10 heures. On a filtré le mélange réactior�nel et on a concentré le filtrat jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du chloroforme, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché et concentré jusqu'à siccité. On a chromatographié le résidu sur du gel de silice et on l'a traité par de l'acide oxalique de façon à obtenir de l'oxalate de 3-(2'-diméthylaminoéthyl)-benz-
<EMI ID=48.1>
obtenu à l'exemple 3.
EXEMPLE 6
On a hydrogéné 0,8 g de chlorhydrate de
<EMI ID=49.1>
supportant 5 % de palladium. Après l'absorption de deux équivalents d'hydrogène, on a soumis le mélange réactionnel à une filtration et on a concentré le filtrat jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans du chloroforme, on
<EMI ID=50.1>
sodium, puis avec de l'eau, on l'a séché et on l'a concentré jusqu'à siccité. On a chromatographié le résidu sur du gel de silice et on l'a traité par de l'acide oxalique de façon à obtenir de l'oxalate de 3-(2'-dimé-
<EMI ID=51.1>
produit avec le composé obtenu à l'exemple 3.
On a obtenu les composés suivants selon un procédé similaire à celui décrit dans les exemples 1 et 3 :
<EMI ID=52.1>
2,1-isoxazole, p.f. 183-185[deg.]C ;
oxalate de 3-(3'-diméthyiaminopropyl)-5,6-diméthoxybenz-2,1-isoxazole, p.f. 145-147[deg.]C ;
<EMI ID=53.1>
benz-2,1-isoxazole, p.f. 126-127,5[deg.]C ;
<EMI ID=54.1>
isoxazole, p.f. 97,5-99,5[deg.]C ;
oxalate de 3-(2'-diéthylaminoéthyl)-5,6-méthylènedioxybenz-2,1-isoxazole, p.f. 168,5-169,5[deg.]C ;
<EMI ID=55.1>
2,1-isoxazole, p.f. 172-174[deg.]C ;
Benzisoxazole derivatives.
The present invention relates to novel benzisoxazole derivatives, to their production and - to their use.
Benzisoxazole itself has been known since the late 19th century, but only a few chemical studies have been carried out on benzisoxazole derivatives and only a few reports have appeared on the synthesis of related compounds.
The new benzisoxazole derivatives in accordance with the present invention are compounds which correspond to the following structural formula:
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
A represents a group of the formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
5-7 membered nitrogen containing heterocyclic which may contain any additional heteroatoms,
<EMI ID = 5.1>
The invention also relates to the non-toxic salts of these compounds.
From the point of view of the definitions of the aforementioned groups, mention may be made, as examples of radicals
<EMI ID = 6.1>
methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, etc. As examples of halogens, mention may be made of chlorine, bromine, fluorine,
<EMI ID = 7.1>
may cite the methylene, ethylene, propylene, butylene, methylmethylene, methylethylene and trimethyl groups.
<EMI ID = 8.1>
there may be mentioned the methylenedioxy and ethylenedioxy groups. As examples of C3-C4 alkenyl radicals, mention may be made of propenyl, butenyl etc. radicals.
<EMI ID = 9.1>
cite cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, <EMI ID = 10.1>
methyl, cyclopropylethyl, etc. As examples of aryl groups, mention may be made of the phenyl and phenyl radicals
<EMI ID = 11.1>
mention the methoxy, ethoxy and propoxy groups bearing aryl radicals.
<EMI ID = 12.1>
5-7 membered nitrogen which the symbol A represents, there may be mentioned the pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, etc. radicals.
The structure of benzisoxazole compounds C1) is characterized by the presence of the aminoalkyl side chain in position 3 of the benzisoxazole ring.
Among the benzisoxazole compounds (I) in accordance with the invention, the compounds corresponding to the following formula are most particularly preferred:
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1> <EMI ID = 15.1>
with the neighboring nitrogen atone, they represent a pyrrolidino, piperidino or morpholino group and Alk represents
<EMI ID = 16.1>
Very particularly preferred, because of their significant antiagglutination activity of platelets, the compounds which correspond to the following formula:
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
Alk is a C2-C3 alkylene group.
The compounds corresponding to the following formula are also very particularly preferred:
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1> <EMI ID = 21.1>
depressive on the central nervous system.
As specific examples of benzisoxazole compounds of formula (I), the following may be mentioned:
<EMI ID = 22.1>
3- (3 '-dimethylaminopropyl) -5,6-dimethoxy-benz-2,1isoxazole,
<EMI ID = 23.1> 3- (2'-pyrrolidinoethyl) -benz-2,1-isoxazole,
<EMI ID = 24.1>
3- (2'-di-n-propylaminoethyl) -5-methoxy-benz-2,1-isoxazole,
<EMI ID = 25.1>
dimethoxy-benz-2,1-isoxazole,
3- (1'-diethylaminomethyl) -benz-2,1-isoxazole,
<EMI ID = 26.1>
3- (2'-dimethylaminoethyl) -5-trifluoromethyl-benz-2,1isoxazole,
<EMI ID = 27.1>
isoxazole, <EMI ID = 28.1>
benz-2,1-isoxazole, etc.
The benzisoxazole compounds (I) can form addition salts with acids, of which there may be mentioned as examples hydrochlorides, hydrobromides, acetates, oxalates, citrates, tartrates, succinates, fumarates, lactates, etc.
Benzisoxazole compounds (I) and their non-toxic salts possess a variety of valuable pharmaceutical properties and are therefore useful as drugs.
In fact, the aforementioned benzisoxazole compounds possess some or most of the following various pharmaceutical activities: depressive action on the central nervous system, muscle relaxation or relaxation, vasodilation, antiasthmatic, spasmogenic, analgesic, anti-narcotic, antiarrhythmic, local anesthetic and antiagglutination of platelets.
For example, the compounds of formula (I) in which A represents a residue of piperazine, generally show depressive activity on the central nervous system, muscle relaxation or relaxation and neuroleptic. They also have vasodilator and anti-asthma actions. Therefore, these compounds can be used as neuroleptic or anti-asthma agents.
In addition, for example, the compounds of
<EMI ID = 29.1>
lower and R3 and R4 each represent a lower alkyl group, in general, demonstrate potent inhibitory activities of in vitro platelet agglutination caused by both ADP and collagen.
Since anti-platelet agglutination agents are considered to be one of the desirable antithrombosis agents, the compounds just mentioned can therefore be used for this purpose.
The benzisoxazole compounds (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be administered parenterally or orally (the dose being adjusted to individual needs) in the form of conventional pharmaceutical preparations. For example, they can be administered in the form of conventional solid pharmaceutical preparations, such as tablets or capsules, or in the form of conventional liquid pharmaceutical preparations, such as suspensions, emulsions or solutions.
<EMI ID = 30.1>
Also suitable as intermediates for the preparation of other compounds which are per se valuable as medicinal substances.
<EMI ID = 31.1>
the present invention can be prepared from o-substituted nitrobenzenes corresponding to the following formula:
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
the meanings indicated above, by subjecting these nitrobenzenes to cyclization.
Cyclization can be carried out by various methods. As a typical example of such processes, the o-substituted nitrobenzene of formula (II) in which
<EMI ID = 34.1>
Treatment by treatment with a base or an acid, so as to give the desired benzisoxazole compound (I).
As the base, it is preferred to use a strong base, such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methylate, lithium-triphenylmethane,
<EMI ID = 35.1>
acid, an acid having dehydrating activity, such as concentrated sulfuric acid or polyphosphoric acid, can be used.
The treatment is usually carried out in the presence of an inert solvent. As examples of inert solvents, there may be mentioned alcohols (for example t-butanol, ethanol, methanol), ethers (for example ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane), hydrocarbons (for example heptane, hexane, benzene, toluene ), amides (for example dirnethylformamide, hexamethylene-phosphorotriamide), water, etc. The conditions under which the treatment is carried out, such as temperature and time, may vary depending on the starting o-substituted nitrobenzene (II) as well as the base or acid which is used to carry out the reaction. The work-up can be carried out under heating or under cooling, depending on the course of the reaction, but the temperature usually varies from about -20 to 100 [deg.] C.
The base can be used in a stoichiometric amount or in an amount greater than the stoichiometric amount, while the acid is preferably used in an excess amount, so as to also use this compound as the reaction medium.
Another typical example is the treatment of o-substituted nitrobenzene of formula (II) in which
<EMI ID = 36.1>
A suitable reducing agent so that a reducing cyclization occurs which generates the benzisoxazole compound (I).
The reduction system can be one which employs a reducing agent, such as the combination of a metal or a compound thereof (e.g. tin, zinc, stannous chloride) and an acid (e.g. hydrochloric acid, acetic acid), the combination of an alkali metal (e.g. sodium, lithium, potassium, amalgamated sodium) and an alcohol or liquid ammonia, a sulfur-like compound (eg sodium sulfide, ammonium sulfide) and the like.
Among the reducing agents, the most advantageous is that consisting of the combination of a metal or one of its compounds and an acid. The treatment with this particular reducing agent can be carried out in the presence or absence of an inert solvent, such as water, alcohols (eg methanol, ethanol), hydrocarbons (eg benzene, toluene)
<EMI ID = 37.1>
hydrofuran, dioxane). An excess amount of acid can also be used as a solvent. The temperature suitable for the treatment can vary from room temperature to the reflux temperature of the reduction system. Likewise, the treatment using any other reducing agent can be carried out in a per se conventional manner, well known for each reducing agent.
The reduction system can also be a catalytic reduction system, that is to say a system using a hydrogenation catalyst. In this case, conventional standard methods can be used, but it is advisable to use moderate conditions in order to avoid over reduction. Thus, use is preferably made of a temperature close to ambient temperature, a gaseous hydrogen pressure close to atmospheric pressure and a relatively moderate catalyst, such as a catalyst of the type.
<EMI ID = 38.1>
by quinoline, dimethyl sulfide, diethyl sulfide or the like.
The benzisoxazole compounds C 1) thus produced can be separated from the reaction mixture and purified according to conventional methods.
The benzisoxazole compounds thus obtained
(I) can be converted into their addition salts according to usual methods and the reconversion of the addition salts to the original free bases can also be carried out according to conventional methods.
The examples which follow illustrate the present invention without, however, limiting its scope.
EXAMPLE 1
To a mixture of 36 ml of t-butanol and 18 ml of toluene, 1.8 g of metallic potassium was added, followed by heating a solution. To this solution was added 12.6 g of 1- (2'-nitro-4 ', 5'-
<EMI ID = 39.1>
propan-2-one, under cooling with water, this addition being followed by stirring for 4 hours at room temperature.
The reaction mixture was poured into ice water and the mixture was subjected to extraction with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried and evaporated to dryness. The oily residue was dissolved in ethyl acetate and mixed with 10 g of silica gel. The entire mixture was stirred for 30 minutes, then filtered to separate the silica gel. The filtrate was concentrated to dryness and the residue crystallized from a mixture of methanol and ether, so as to obtain
<EMI ID = 40.1>
EXAMPLE 2
To 20 ml of sulfuric acid was added 2 g
<EMI ID = 41.1>
followed by stirring for 4 hours at room temperature. The mixture was poured over ice water,
it was neutralized with aqueous ammonia solution and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried, treated with charcoal and evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from a mixture.
<EMI ID = 42.1>
This product was identified with the compound obtained in Example 1.
EXAMPLE 3
To a solution of 9.03 g of stannous chloride dihydrate in 72 g of concentrated hydrochloric acid was added a solution of 2.59 g of sodium hydrochloride.
<EMI ID = 43.1>
18 g of concentrated hydrochloric acid, this addition being followed by stirring for 3 hours at room temperature.
The reaction mixture was diluted with water.
<EMI ID = 44.1>
linized with an aqueous solution of sodium hydroxide under cooling and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried and concentrated to dryness. The oily residue was dissolved in ethanol and mixed with 4.5 g of oxalic acid in ethanol. The deposited precipitate was collected and recrystallized from ethanol, so as to obtain 2.2 g of oxalate.
<EMI ID = 45.1>
with a melting point of 145-146.5 [deg.] C.
EXAMPLE 4
By repeating the procedure described in Example 3 but replacing the hydrochloride of 1- (2'-nitro-
<EMI ID = 46.1>
of fusion of 159-160 [deg.] C.
EXAMPLE 5
A mixture of 0.8 g of hydrochloride was heated
<EMI ID = 47.1>
4.5 g of sodium sulfide in 45 ml of methanol, at reflux, for 10 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in chloroform, washed with water, dried and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel and treated with oxalic acid to obtain 3- (2'-dimethylaminoethyl) -benz- oxalate.
<EMI ID = 48.1>
obtained in Example 3.
EXAMPLE 6
0.8 g of hydrochloride was hydrogenated.
<EMI ID = 49.1>
supporting 5% palladium. After absorbing two equivalents of hydrogen, the reaction mixture was subjected to filtration and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in chloroform,
<EMI ID = 50.1>
sodium, then with water, dried and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel and treated with oxalic acid to obtain 3- (2'-dim- oxalate.
<EMI ID = 51.1>
produced with the compound obtained in Example 3.
The following compounds were obtained according to a process similar to that described in Examples 1 and 3:
<EMI ID = 52.1>
2,1-isoxazole, m.p. 183-185 [deg.] C;
3- (3'-Dimethyliaminopropyl) -5,6-dimethoxybenz-2,1-isoxazole oxalate, m.p. 145-147 [deg.] C;
<EMI ID = 53.1>
benz-2,1-isoxazole, m.p. 126-127.5 [deg.] C;
<EMI ID = 54.1>
isoxazole, m.p. 97.5-99.5 [deg.] C;
3- (2'-Diethylaminoethyl) -5,6-methylenedioxybenz-2,1-isoxazole oxalate, m.p. 168.5-169.5 [deg.] C;
<EMI ID = 55.1>
2,1-isoxazole, m.p. 172-174 [deg.] C;