FR2539412A1

FR2539412A1 - 5-Fluorouracil derivatives and their therapeutic uses as carcinostatic agents

Info

Publication number: FR2539412A1
Application number: FR8300457A
Authority: FR
Inventors: Shoichiro Ozaki; Tomonori Hoshiko; Tomio Ogasawara
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-01-13
Filing date: 1983-01-13
Publication date: 1984-07-20
Also published as: FR2539412B1

Abstract

5-Fluorouracil derivatives substituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted on the nitrogen and their therapeutic uses. These compounds correspond to the formula: in which R<1> = C1-C6 alkyl; A = C3-C7 saturated or unsaturated ring, R<2>, R<3> and R<4> = H, halogen, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxyl, carboxamido, sulphonic acid, sulphonamido, acylamino, sulphonylamino, C1-C6 alkylsulphonyl, nitrile, nitro, acyloxy, phenyl or methylenedioxy, and m and n = 0 to 4.

Description

Dérivés duk 5-fluorouracile et leurs utilisations thérapeutiques en tant qu'agente caroinostatiques.Duk 5-fluorouracil derivatives and their therapeutic uses as caroinostatic agents.

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés du 5-fluorouracile, à savpir des 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l'azote, et à leurs utilisations thérapeutiques en tant qu'agents carcinostatiques. Ces composés ont une excellente activité carcinostatique et peuvent donc être utilisés en thérapeutique. The present invention relates to new derivatives of 5-fluorouracil, to savpir 5-fluorouracils substituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted with nitrogen, and to their therapeutic uses as carcinostatic agents. These compounds have excellent carcinostatic activity and can therefore be used in therapy.

Ia demanderesse a procédé à des recherches relativement aux dérivés du 5-fluorouracile substitués en position i par un groupe carbamoyle lui-m8me substitué à l'azote parce qu'il existe de nombreux composés possédant une activité carcinostatique parmi ces composés.Dans la demande de brevet japo- nais publiée sous le n 56 678/78, on décrit des 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle luijueAme substitué à l'azote par un groupe monoalkylcyclohexyle, , des 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-mAme substitué à l'azote par un groupe dialkylcyclohexyle, des 5-luorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué par un groupe monométhoxycyclohexyle et autres dérivés encore ; dans la demande de brevet japonais publiée sous le n 56 679/78, on décrit le 1-[N-(cyclohexylméthyl)-carbamoyl]-5-fluorouracile, un 5-fluorouracile substitué en position 1 par un groupe carbamoyle-lui- même substitué à l'azote par un groupe cyclohexylméthyle portant un substituant méthyle, un 5-fluorouracile substitué en position 1 par un groupe carbamoyle lui-meme substitué à l'azote par un groupe cyclohexylméthyle portant un substituant p-méthoxy et d'autres encore ; dans la demande de brevet japonais publiée sous le n 59 680/78, on décrit le 1-(N- benzylcarbamoyl)-5-fluorouracile, un 5-fluorouracile substitué en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitue à l'azote par un groupe benzyle portant un substituant p fluoro, un 5-fluorouracile substitué en position 1 par un groupe carbamoyle lui-m8me substitué à l'azote par un groupe benzyle portant un substituant p-méthoxy, le 1-(N-phénéthyl-carbamoyl)5-fluorouracile et d'autres composés du mee type ; dans la demande de brevet japonais publiée sous le n0 136 267/80 on décrit le 1-[N-(1-méthyl-3-phénylpropyl)-carbamoyl]-5-fluorouracile, le 1-[N-(3-phénylpropyl)-carbamoyl]-5-fluorouracile. The Applicant has carried out research relating to 5-fluorouracil derivatives substituted in position i by a carbamoyl group itself substituted with nitrogen because there are numerous compounds possessing carcinostatic activity among these compounds. Japanese Patent Publication No. 56 678/78 describes 5-fluorouracils substituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted on nitrogen by a monoalkylcyclohexyl group,, 5-fluorouracils substituted in position 1 by a group carbamoyl itself substituted on the nitrogen by a dialkylcyclohexyl group, 5-luorouracils substituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted by a monomethoxycyclohexyl group and still other derivatives; in Japanese patent application published under No. 56,679 / 78, 1- [N- (cyclohexylmethyl) -carbamoyl] -5-fluorouracil, a 5-fluorouracil substituted in position 1 by a carbamoyl group itself is described. substituted on the nitrogen by a cyclohexylmethyl group carrying a methyl substituent, a 5-fluorouracil substituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted on the nitrogen by a cyclohexylmethyl group carrying a p-methoxy substituent and others still; in Japanese patent application published under No. 59 680/78, 1- (N-benzylcarbamoyl) -5-fluorouracil is described, a 5-fluorouracil substituted in position 1 by a carbamoyl group which itself substitutes for nitrogen by a benzyl group carrying a p-fluoro substituent, a 5-fluorouracil substituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted on nitrogen by a benzyl group carrying a p-methoxy substituent, 1- (N-phenethyl-carbamoyl ) 5-fluorouracil and other similar compounds; in Japanese Patent Application Laid-Open No. 136 267/80 describes 1- [N- (1-methyl-3-phenylpropyl) -carbamoyl] -5-fluorouracil, 1- [N- (3-phenylpropyl) -carbamoyl] -5-fluorouracil.

le i #N-[2-(4-méthylphényl)-propyl]-barbamoyl} -5-fluorouracile et d'autres composés ; et dans la demande de brevet Japonais publiée sous le n 63 966/81, on décrit divers 5-fluorouraciles substitués en position 1 parun groupe carbamoyle lui-meme substitué à l'azote par un groupe hétérocyclique et leurs dérivés, des 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l'azote par un groupe alkyle portant un substituant hétérocyclique et leurs dérivés.i # N- [2- (4-methylphenyl) -propyl] -barbamoyl} -5-fluorouracil and other compounds; and in Japanese patent application published under No. 63 966/81, various 5-fluorouracils substituted in position 1 with a carbamoyl group itself substituted for nitrogen with a heterocyclic group and their derivatives, substituted 5-fluorouracils are described. in position 1 by a carbamoyl group itself substituted on the nitrogen by an alkyl group carrying a heterocyclic substituent and their derivatives.

Parmi ces dérivés connus du 5-fluorouracile substitués en position 1 par un groupe carbamoyle luimeme substitué à l'azote, le 1(N-hexyl-carbamoyl)-5-fluorouracile a été utilisé dans la pratique mais les études faites sur les autres composés sont encore insuffisantes.Among these known derivatives of 5-fluorouracil substituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted for nitrogen, 1 (N-hexyl-carbamoyl) -5-fluorouracil has been used in practice but studies made on the other compounds are still insufficient.

L'invention concerne en premier lieu de nouveaux 5-fluorouraciles substitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l'azote. The invention relates firstly to novel 5-fluorouracils substituted in position 1 by a carbamoyl group which is itself substituted with nitrogen.

L'invention comprend en outre les utilisations thérapeutiques de ces composés en tant qu'agents carcinostatiques. The invention further includes the therapeutic uses of these compounds as carcinostatic agents.

Les composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante

dans laquelle R) représente un groupe allyle en C1-C6
A représente un cycle saturé ou insaturé contenant de 3 à 7 atomes de carbone ; chacun des symboles R2, R3 et R4 représente, indépendamment des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe tel qu'un groupe alcoxy en C1-C6, alkyle en C1-C6, alkylthio en C1-C6, alcoxycarbonyle en C1-C6, carboxyle, carboxamido, acide sulfonique, sulfonamido, acylamino, sulfonylamino, alkylsulfQnyle en C1-C6, nitrile, nitro, acyloxy, phényle ou méthylène-dioxy et chacun des symboles m et n représente un-nombre entier allant de O à 4.The compounds according to the invention correspond to the following general formula

in which R) represents a C1-C6 allyl group
A represents a saturated or unsaturated ring containing from 3 to 7 carbon atoms; each of the symbols R2, R3 and R4 represents, independently of the others, a hydrogen or halogen atom or a group such as a C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkylthio, alkoxycarbonyl group C1-C6, carboxyl, carboxamido, sulfonic acid, sulfonamido, acylamino, sulfonylamino, C1-C6 alkylsulfQnyl, nitrile, nitro, acyloxy, phenyl or methylene-dioxy and each of the symbols m and n represents an integer ranging from O to 4.

L'invention fournit des agents carcinostatiques contenant ces composés comme ingrédients actifs. The invention provides carcinostatic agents containing these compounds as active ingredients.

Dans la formule générale i ci-dessus des composés selon l'invention, A représente un cycle saturé ou insaturé contenant de 3 à 7 atomes de carbone tel que cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, phényle, cycloheptyle ou cycloheptényle. In the above general formula i of the compounds according to the invention, A represents a saturated or unsaturated ring containing from 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, phenyl, cycloheptyl or cycloheptenyl.

Les 5-fluorouracilessubstitués en position 1 par un groupe carbamoyle lui-même substitué à l-'azote selon l'inven-tion peuvent être obtenus par l'un des deux procédés suivants. The 5-fluorouracilessubstituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted with nitrogen according to the inven-tion can be obtained by one of the following two processes.

Dans le premier procédé, on fait réagir le 5-fluorouracile avec un isocyanate répondant à 1a formule générale

dans le second procédé, on fait réagir le i-chlorocarbonyl-5- fluorouracile avec une amine quelconque répondant à la formule générale

In the first process, 5-fluorouracil is reacted with an isocyanate of the general formula.

in the second process, i-chlorocarbonyl-5-fluorouracil is reacted with any amine of the general formula

Dans les formules générales 2 et 3, R1, A, R2, R3,
R4, m et n ont les significations indiquées en référence à la formule générale 1 ci-dessus.In general formulas 2 and 3, R1, A, R2, R3,
R4, m and n have the meanings indicated with reference to the general formula 1 above.

Habituellement, on peut faire réagir le 5-fluorouracile avec un isocyanate en mettant le 5-fluorouracile en solution ou en suspension dans un solvant organique et en ajoutant l'isocyanate. Dans quelques cas, l'isocyanate est luimême préparé par synthèse, par décomposition d'un azide d'acide carboxylique et on fait réagir avec le 5-fluorouracile sans isoler l'isocyanate formé. Parmi les solvants qui conviennent à l'utilisation dans cette réaction, on citera la pyridine, le diméthylacétamide et les solvants analogues. La température de réaction se situe entre la température ambiante et 1100C et la durée de réaction va de 1 à 10 heures. Usually, 5-fluorouracil can be reacted with an isocyanate by dissolving or suspending 5-fluorouracil in an organic solvent and adding the isocyanate. In some cases, the isocyanate is itself prepared synthetically, by decomposing a carboxylic acid azide and reacting with 5-fluorouracil without isolating the isocyanate formed. Among the solvents which are suitable for use in this reaction are pyridine, dimethylacetamide and the like. The reaction temperature is between room temperature and 1100C and the reaction time ranges from 1 to 10 hours.

Pour faire réagir le i-chlorocarbonyl-5-fluorouracile avec une amine, on opère d'abord en préparant le 1-chloro carbonyl-5-fluorouracile à partir du 5-fluorouracile : on dissout ce dernier dans un solvant approprié et on traite la solution par le phosgène à basse température ; on obtient ainsi le 1-chlorocarbonyl-5-fluorouracile auquel on ajoute l'amine. To react i-chlorocarbonyl-5-fluorouracil with an amine, the process is first prepared by preparing 1-chloro carbonyl-5-fluorouracil from 5-fluorouracil: the latter is dissolved in an appropriate solvent and the treatment is treated. low temperature phosgene solution; 1-chlorocarbonyl-5-fluorouracil is thus obtained to which the amine is added.

La réaction demande 1 à 3 heures. il est recommandé d'ajouter un agent absorbant HCl tel que la triéthylamine. Si, après la réaction, il s'est déposé du chlorhydrate de triéthylamine, on le sépare par filtration. En éliminant le solvant du filtrat ou de la solution de réaction entre le 5-fluorouracile et l'isocyanate par évaporation sous vide et en agitant le résidu dans lul mélange d'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique et de dichlorométhane, le composé recherché se dépose à l'état de cristaux insolubles qu'on peut recueillir par filtration.The reaction takes 1 to 3 hours. it is recommended to add an HCl absorbent such as triethylamine. If, after the reaction, triethylamine hydrochloride has settled, it is filtered off. By removing the solvent from the filtrate or from the reaction solution between 5-fluorouracil and isocyanate by evaporation in vacuo and stirring the residue in the mixture of water acidified with hydrochloric acid and dichloromethane, the desired compound is obtained. deposited in the form of insoluble crystals which can be collected by filtration.

Toutefois, si le composé recherché est dissous en totalité ou en partie dans le dichlorométhane, on peut l'isoler en séchant la solution, en la concéntrant et en déshydratant. Le- produit obtenu est recristallisé dans l'alcool lorsque c'est nécessaire.However, if the desired compound is dissolved in whole or in part in dichloromethane, it can be isolated by drying the solution, concentrating it and dehydrating it. The product obtained is recrystallized from alcohol when necessary.

On peut ainsi obtenir par exemple des 1-carbamoyl-5fluorouraciles portant à l'azote l'un des bubstituants suivants : 2,3-diméthoxybenzyle ; 2,4-diméthoxybenzyle ; 2,5diméthoxybenzyle ; 2,6-diméthoxybenzyle ; 3,4-diméthoxybenzyle; 3,5-diméthoxybenzyle ; 2-éthoxy-3-méthoxy-benzyle ; 3-éthoxy-2méthoxy-benzyle ; 2,3-diéthoxybenzyle, 2-ethoxy-4-méthoxy-ben- zyle ; 2-méthoxy-4-éthoxy-benzyle, 2,4-diétoxybenzyle, 2-éthoxy5-méthoxy-benzyle, 2-méthoxy-5-éthoxy-benzyle, 2, 5-diéthoxy- benzyle, 2-éthoxy-6-méthoxy-benzyle, 2-méthoxy-6-éthoxy-benzyle, 2,6-diéthoxybenzyle, 3-éthoxy-4-méthoxy-benzyle, 3-méthoxy-4éthoxy-benzyle, 3, 4-diéthoxybenzyle, 3-éthoxy-5-méthoxy-benzyle, 3-méthoxy-5-éthoxy-benzyle, 3, 5-diéthoxybenzyle, 2,3-dimétho'y- phénéthyle, 2,4-diméthoxyphénéthyle, 2,5-diméthoxyphénéthyle, 2,6-diméthoxyphénéthyle, 3,4-diméthoxyphénéthyle, 3,5-diméthoxyphénéthyle, 3-éthoxy-4-méthoxy-phénéthyle, )-méthoxy-4-éthoxy- phénéthyle, 3,4-diéthoxyphénéthyle, 2,3,4,-triméthoxybonzyle, 2,3,5-triméthoxybenzyle, 2,3,6-triméthoxybenzyle, 2,4,5,-triméthoxybonzyle, 2,4,6-triméthoxybenzyle, 3,4,5-triméthoxybenzyle, 2,3,4-triméthoxycyclohexyle, 2,4,5-triméthoxycyclohexyle, 2,3,6-triméthoxycyclohexyle, 2,3,5-triméthoxycyclohexyle, 2,4,6-triméthoxycyclohexyle, 2,4,5-triméthoxycyclohexyle, 2,3,4-triméthoxycyclohexyle, 3,4,5-triméthoxycyclohexyle, méthyle, 2,3,6-triméthoxycyclohexylméthyle, 3,4,5,-triméthoxycyclohexylméthyle, 2-éthoxy-4,5-diméthoxy-benzyle, 2,3,4triméthoxycyclohjexyléthyle, 2,4,5-triméthoxycyclohexylméthyle, 2,4,5-triméthoxycyclohexyléthyle, 2,4,6-triméthoxycyclohexylméthyle, 2,4,6-triméthoxycyclohexyléthyle, 3,4,5-triméthoxy cyclohexyléthyle, 2,3,4-triméthoxycyclohoxylpropyle, 3,4,5triméthoxyphénylbutyle, 2, 3-diméthoxycyclohexyle, 2, 4-diméthoxycyclohexyle, 2,5-diméthoxycyclohexyle, 2,6-diméthoxycyclohexyle, 3,4-diméthoxycyclohexyle, 3,5-diméthoxycyclohexyle, 2-méthoxy-3-méthylcyclohexyle, 3-méthyl-6-méthoxy-cyclohexyle, 2,3-diméthoxycyclohexylméthyle, 2, 4-diméthoxycyclohexyl- méthyle, 2,5-diméthoxycyclohexylméthyle, 2,6-diméthoxycyclohexylméthyle, 3,4-diméthoxycyclohexylméthyle, 3-méthyl-4méthoxy-cyclohexylméthyle, 2-méthyl-4-méthoxy-cyclohexylméthyle, 2-méthyl-4-éthoxycyclohexyléthyle, 3,4-diméthoxycyclohexyléthyle, 4-éthoxycyclohexyle, 2-méthoxycyclohexyl- méthyle, 2-éthoxycyclohexylméthyle ; 3-méthoxycyclohexylméthyle, 4-éthoxycyclohexylméthyle, 2-méthoxycyclohexyléthyle, cyclohexyléthyle, 4-méthoxycyclohexyléthyle, 4-méthexycyclo- hexylpropyle, cyclohexylpropyle, p-éthoxybenzyle, c-méthoxybenzyle, o-éthoxybenzyle, o-méthoxyphénéthyle, m-méthoxybenzyle, p-chlorobenzyle, m-chlorobenzyle, m-chlorophénéthyle 2-chlorocyclohexyléthyle, m-bromobenzyle, 4-méthoxycyclohexylbutyle, p-méthoxyphénylpropyle, p-méthoxyphénylbutyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, l-(p-méthoxyphényl)-éthyle, 2-(p-méthoxyphényl)-propyle, p-méthylthiophényle, p-méthylthiophénylméthyle, p-méthoxyearbonylphényle 7 p-carboxyphényle, p-carbamoylphénylméthyle, p-sulfophénylméthyle, p-sulfonamidophénylméthyle, p-acétylaminophénylméthyle, 3-acétylamino-4méthylphényle, p-méthylsufonylaminophénylméthyle ; p-méthylsulfonylphénylméthyle, p-cyanophénylméthyle, p-nitrophénylméthyle, 4-[1-(5-fluorouracile)-carbonylamino]-cyclohexyle, 1-phénylcyclohexyle, 4-phénylcyclohexylméthyle, 4-méthylthiocyclohexyle, 4-acétoxycyclohexyle, 2-acétoxyphényle, 2-acétoxycyclohexyle, cyclopropyle, 3-cyclohexényle, cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cycloheptyle, 3,4-méthylène-dioxycyclohexyle, 3,4-méthylène-dioxycyclohexylméthyle, trans-2-phénylcyclopropyle et 2,2-diméthyl-3-oxy-4-oxo-cyclopentyle, etc. It is thus possible, for example, to obtain 1-carbamoyl-5fluorouracils carrying one of the following bubstituants with nitrogen: 2,3-dimethoxybenzyl; 2,4-dimethoxybenzyl; 2,5dimethoxybenzyl; 2,6-dimethoxybenzyl; 3,4-dimethoxybenzyl; 3,5-dimethoxybenzyl; 2-ethoxy-3-methoxy-benzyl; 3-ethoxy-2methoxy-benzyl; 2,3-diethoxybenzyl, 2-ethoxy-4-methoxy-benzyl; 2-methoxy-4-ethoxy-benzyl, 2,4-dietoxybenzyl, 2-ethoxy5-methoxy-benzyl, 2-methoxy-5-ethoxy-benzyl, 2, 5-diethoxy-benzyl, 2-ethoxy-6-methoxy- benzyl, 2-methoxy-6-ethoxy-benzyl, 2,6-diethoxybenzyl, 3-ethoxy-4-methoxy-benzyl, 3-methoxy-4ethoxy-benzyl, 3, 4-diethoxybenzyl, 3-ethoxy-5-methoxy- benzyl, 3-methoxy-5-ethoxy-benzyl, 3, 5-diethoxybenzyl, 2,3-dimethoxy-y-phenethyl, 2,4-dimethoxyphenethyl, 2,5-dimethoxyphenethyl, 2,6-dimethoxyphenethyl, 3,4- dimethoxyphenethyl, 3,5-dimethoxyphenethyl, 3-ethoxy-4-methoxy-phenethyl,) -methoxy-4-ethoxy-phenethyl, 3,4-diethoxyphenethyl, 2,3,4, -trimethoxybonzyl, 2,3,5-trimethoxybenzyl , 2,3,6-trimethoxybenzyl, 2,4,5, -trimethoxybonzyle, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2,3,4-trimethoxycyclohexyl, 2,4,5-trimethoxycyclohexyl, 2,3,6-trimethoxycyclohexyl, 2,3,5-trimethoxycyclohexyl, 2,4,6-trimethoxycyclohexyl, 2,4,5-trimethoxycyclohexyl, 2,3,4-trimethoxycyclohexyl, 3,4,5-trimethoxycyclohexyl, methyl, 2,3,6- trimethoxycyclohexylmethyl, 3,4,5, -trimethoxycyclohexylmethyl, 2-ethoxy-4,5-dimethoxy-benzyl, 2,3,4trimethoxycyclohjexylethyl, 2,4,5-trimethoxycyclohexylmethyl, 2,4,5-trimethoxycyclohexylethyl, 2,4,5-trimethoxycyclohexylethyl -trimethoxycyclohexylmethyl, 2,4,6-trimethoxycyclohexylethyl, 3,4,5-trimethoxy cyclohexylethyl, 2,3,4-trimethoxycyclohoxylpropyl, 3,4,5trimethoxyphenylbutyl, 2, 3-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-2,5-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-dimethoxycyclohexyl, 2, 4-dimethoxycyclohexyl diméthoxycyclohexyle, 2,6-diméthoxycyclohexyle, 3,4-diméthoxycyclohexyle, 3,5-diméthoxycyclohexyle, 2-methoxy-3-methylcyclohexyl, 3-methyl-6-methoxy-cyclohexyl, 2,3-diméthoxycyclohexylméthyle, 2, 4-diméthoxycyclohexyl- methyl, 2,5-dimethoxycyclohexylmethyl, 2,6-dimethoxycyclohexylmethyl, 3,4-dimethoxycyclohexylmethyl, 3-methyl-4methoxy-cyclohexylmethyl, 2-methyl-4-methoxy-cyclohexylmethyl, 4-methyl-3,4-methyl-3,4-methyl-3,4-methyl-4methoxy-cyclohexylmethyl, 2-methyl-4-methoxy-cyclohexylmethyl, 4-methyl-3,4-methyl-3,4-methyl-3,4-methyl-3,4-methyl-4methoxy-cyclohexylmethyl, 2-methyl-4-methoxy-cyclohexylmethyl, 4-methyl-3,4-methyl-3,4-methyl-3,4-methyl-4methoxy-cyclohexylmethyl dimethoxycyclohexylethyl, 4-ethoxycyclohexyl, 2-methoxycyclohexylmethyl, 2-ethoxycyclohexylmethyl; 3-methoxycyclohexylmethyl, 4-ethoxycyclohexylmethyl, 2-methoxycyclohexylethyl, cyclohexylethyl, 4-methoxycyclohexylethyl, 4-methexycyclohexylpropyl, cyclohexylpropyl, p-ethoxy-methoxy-methoxy-methyl-methyl, 4-methexycyclohexylpropyl, cyclohexylpropyl, p-ethoxyphenzoxy-methoxy-methyl, p-benzoxy-methoxy-methyl-methyl, p-benzoxy-methoxy-methyl-benzoxy-ethyl, p-benzoxy-methoxy-methyl-methyl, p-benzoxy-methoxy-methyl-methyl, p-methyl-benzoxy-methyl-methyl, p-methyl-benzoxy-methyl-methyl m-chlorobenzyl, m-chlorophenethyl 2-chlorocyclohexylethyl, m-bromobenzyl, 4-methoxycyclohexylbutyl, p-methoxyphenylpropyl, p-methoxyphenylbutyl, 1-phenylethyl, 2-phenylpropyl, l- (p-methoxyphenyl)- methoxyphenyl) -propyl, p-methylthiophenyl, p-methylthiophenylmethyl, p-methoxyearbonylphenyl 7 p-carboxyphenyl, p-carbamoylphenylmethyl, p-sulfophenylmethyl, p-methylthiophenylmethyl, p-methoxyearbonylphenyl 7 p-carboxyphenyl, p-carbamoylphenylmethyl, p-sulfophenylmethyl, p-sulfonamidophenylmethyl, p-methoxyearbonylphenylphenyl-3-methylphenophenophenylaminophenyl-3-methylphenophenophenophenylmethyl, 3-methyl-methylphenophenophenophenylaminyl-3-methylphenophenophenophenylmethyl p-methylsulfonylphenylmethyl, p-cyanophenylmethyl, p-nitrophenylmethyl, 4- [1- (5-fluorouracil) -carbonylamino] -cyclohexyl, 1-phenylcyclohexyl, 4-phenylcyclohexylmethyl, 4-methylxethyloxycyclo-acyclo-acyclo-acyclohexyl, 4-phenylcyclohexylmethyl, 4-methylxoxy-cyclo-cyclo-acyclohexyl, 4-hexoxycyclo-cyclohexyl, 4-methylxoxy-cyclohexyl acetoxycyclohexyl, cyclopropyl, 3-cyclohexenyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cycloheptyl, 3,4-methylene-dioxycyclohexyl, 3,4-methylene-dioxycyclohexylmethyl, trans-2-phenylcyclopropyl and 2,2-dimethyl-3-oxy-4-oxy-4-oxy-4-oxy-4-oxy cyclopentyl, etc.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter sa portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. The examples which follow illustrate the invention without, however, limiting its scope; in these examples, the indications of parts and% are understood by weight unless otherwise specified.

Exemple 1
A 40 ml de benzène, on ajoute 3,92 g (10,02 moles) d'acide homovératrique (acide 3, 4-dimé thoxyphénylacétique), 5,6 g (0,0204 mole) d'azide de l'acide diphénylphosphorique et 2,02 g (0,02 mole) de triéthylamine dans cet ordre et on chauffe peu à peu. Il y a des formations abondantes de mousse à 40 C mais on porte la température à 80 C en 1,5 heures.Example 1
To 40 ml of benzene are added 3.92 g (10.02 moles) of homoveratric acid (3,4-dimethoxyphenylacetic acid), 5.6 g (0.0204 mole) of diphenylphosphoric acid azide and 2.02 g (0.02 mole) of triethylamine in that order and gradually heated. There is abundant foam formation at 40 C but the temperature is raised to 80 C in 1.5 hours.

Après refroidissement, on distille le benzène sous vide. A la solution restante, on ajoute 2,6 g (0,02 mole) de 5-fluorouracile puis on chauffe à 90 C pendant 2 heurés. On ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique gueux et 30 ml de dichlorométhane et on agite. On sépare par filtration la partie non dissoute du 5-fluorouracile. On sépare la couche de dichlorométhane, on l'agite avec 20 ml d'acide chlorhydrique aqueux. La solution se trouble-et prend une coloration blanche ; on la filtre; on obtient 2,92 g de cristaux blancs de î'-(3,4-diméthoxybenzylcar- bamoyl)-6-fluorouracile fondant à 127 C (composé ne 1). On sèche la couche de dichloromethane restante sur sulfate de sodium, on l'évapore et on recristallise le résidu dans le méthanol ; on obtient un second jet de 1,26 g du composé recherché.After cooling, the benzene is distilled off under vacuum. 2.6 g (0.02 mol) of 5-fluorouracil are added to the remaining solution and the mixture is then heated at 90 ° C. for 2 hours. 30 ml of gueux hydrochloric acid and 30 ml of dichloromethane are added and the mixture is stirred. The undissolved part of the 5-fluorouracil is filtered off. The dichloromethane layer is separated, stirred with 20 ml of aqueous hydrochloric acid. The solution becomes cloudy and takes on a white color; we filter it; 2.92 g of white crystals of 1 '- (3,4-dimethoxybenzylcarbamoyl) -6-fluorouracil are obtained, melting at 127 ° C. (compound no 1). The remaining dichloromethane layer is dried over sodium sulfate, evaporated and the residue recrystallized from methanol; a second jet of 1.26 g of the desired compound is obtained.

Exemple 2
A 4,9 g (0,025 mole) d'acide 2,5-diméthoxyphénylacétique, on ajoute 50 ml de benzène, 7,02 g (0,0255 mole) d'azide de l'acide diphénylphosphorique et 2,53 g (0,ô25 mole) de triéthylamine dans cet ordre. On porte la température à 80 C en 2 heures puis on concentre la solution sous vide. On ajoute au concentré 3,25 g (0,025 mole) de 5-fluorouracile et on chauffe à 90 C pendant i heure sans isoler l'ioscyanate formé: la solution se solidifie entièrement. Après refroidissement, on ajoute 300 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux. On agite le mélange ; on recueille une substance insoluble.On la lave à l'eau acide, on la recristallise dans le méthanol ; on obtient 2,5 g de 1-(2,5-diméthoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracile (composé n 2 fondant à 1850C). On obtient un second jet de 1,2 g de produit à partir des liqueursmères de dichloromérthans. Spectre de RMN : (CDCl3) 3,8 (3H, S, OCH3) 3,87 (3H, S, OCX3) 4,22 (2H, d, CH2) 6,8 (2H, s, C6H2) 7,36 (1H, s, 06H) 8,25 (1H, d, H en position 6) 9,5 (1H, s, NH) 11,8 (1H, s, NH en position 3).Example 2
To 4.9 g (0.025 mole) of 2,5-dimethoxyphenylacetic acid are added 50 ml of benzene, 7.02 g (0.0255 mole) of diphenylphosphoric acid azide and 2.53 g (0 , ô25 mol) of triethylamine in that order. The temperature is brought to 80 ° C. over 2 hours then the solution is concentrated in vacuo. 3.25 g (0.025 mol) of 5-fluorouracil are added to the concentrate and the mixture is heated at 90 ° C. for 1 hour without isolating the ioscyanate formed: the solution completely solidifies. After cooling, 300 ml of dichloromethane and 100 ml of aqueous hydrochloric acid are added. The mixture is stirred; an insoluble substance is collected. It is washed with acidic water and recrystallized from methanol; 2.5 g of 1- (2,5-dimethoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil are obtained (compound n 2 melting at 1850C). A second stream of 1.2 g of product is obtained from the dichloromeric mother liquors. NMR spectrum: (CDCl3) 3.8 (3H, S, OCH3) 3.87 (3H, S, OCX3) 4.22 (2H, d, CH2) 6.8 (2H, s, C6H2) 7.36 (1H, s, 06H) 8.25 (1H, d, H at the 6 position) 9.5 (1H, s, NH) 11.8 (1H, s, NH at the 3 position).

Exemple 3
A 40 mi de benzène, on ajoute 3,44 g d'acide 3,4diméthoxyphénylpropionique, 5 g d'azide de l'acide diphénylphosphorique et 2,1 g de triéthylamine et on fait réagir comme décrit dans l'exemple 1 ; on obtient 1,9 g de 1-(3,4diméthoxyphénéthyl-carbamoyl)-5-fluorouracile fondant à 151 Oc (composé n 3).Example 3
3.44 g of 3,4dimethoxyphenylpropionic acid, 5 g of diphenylphosphoric acid azide and 2.1 g of triethylamine are added to 40 ml of benzene, and the reaction is carried out as described in Example 1; 1.9 g of 1- (3,4dimethoxyphenethyl-carbamoyl) -5-fluorouracil, melting at 151 Oc (compound n 3), are obtained.

Exemple 4
A 40 ml de benzène, on ajoute 3,92 g d'acide 2,4diméthoxyphénylacétique, 5,6 g d'azide de l'acide diphénylphosphorique et 2 g de triéthylamine et on fait réagir comme décrit dans l'exemple 1 ; on obtient 3,6 g de 1-(2,4-diméthoxy- benzylcarbamoyl)-5-fluorouracile fondant à 154 C (composé n 4).Example 4
3.92 g of 2,4dimethoxyphenylacetic acid, 5.6 g of diphenylphosphoric acid azide and 2 g of triethylamine are added to 40 ml of benzene, and the reaction is carried out as described in Example 1; 3.6 g of 1- (2,4-dimethoxy-benzylcarbamoyl) -5-fluorouracil are obtained, melting at 154 ° C. (compound n 4).

Exemple 5
On dissout 1,14 g de 5-fluorouracile dans 30 mi de pyridine ; on injecte dans la solution à 5 C 2,46 g de phosgène et on laisse reposer à température ambiante pendant 1 heure.Example 5
1.14 g of 5-fluorouracil are dissolved in 30 ml of pyridine; 2.46 g of phosgene are injected into the solution at 5 ° C. and left to stand at room temperature for 1 hour.

On ajoute ensuite en refrodissant à la glace 1-,5 g de 4-éthoxy3-méthoxybenzylamine et 3,2 ml de triéthylamine et on agite la solution à température ambiante pendant 1 heure. On sépare le chlorhydrate de triéthylamine de la solution par filtration.1-, 5 g of 4-ethoxy3-methoxybenzylamine and 3.2 ml of triethylamine are then added with ice-cooling, and the solution is stirred at room temperature for 1 hour. The triethylamine hydrochloride is separated from the solution by filtration.

On concentre le filtrat et on l'amène à sec. On redissout le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et on lave la solution par l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique, on sèche, on concentre et on amène à nouveau à sec. On recristallise le résidu dans l'éthanol ; on obtient 2,3 g de 1-(4-éthoxy-3- méthoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracile fondant à 15300 (composé n 5).The filtrate is concentrated and brought to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane and the solution is washed with water acidified with hydrochloric acid, dried, concentrated and again brought to dryness. The residue is recrystallized from ethanol; 2.3 g of 1- (4-ethoxy-3-methoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil are obtained, melting at 15300 (compound n 5).

RMN : (DMSOd6) 1,4 - 1,6 (3H, m, CH3) 3,85 (3H, s, OCH3) 4,04 (2H, q, OCH2) 4,44 (2H, d, CH2) 6,8 (H, s, C6H2) 7,2 (1H, s, C6H) 8,42 (1H, d, H en position 6) 9,2 (1H, m, NH).NMR: (DMSOd6) 1.4 - 1.6 (3H, m, CH3) 3.85 (3H, s, OCH3) 4.04 (2H, q, OCH2) 4.44 (2H, d, CH2) 6 , 8 (H, s, C6H2) 7.2 (1H, s, C6H) 8.42 (1H, d, H at position 6) 9.2 (1H, m, NH).

Exemple 6
On chauffe un mélange de 3,9 g de 5-fluorouracile, 6,27 g de 3,4,5,-triméthoxyphénylisocyanate et 15 ml de pyridine à 90 C pendant 2 heures, on évapore la pyridine et on ajoute 100 ml de dichlorométhane et 200 mi d'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique. On combine la substance insoluble obtenue avec la substance dissoute dans le dichlorométhane.Example 6
A mixture of 3.9 g of 5-fluorouracil, 6.27 g of 3,4,5, -trimethoxyphenylisocyanate and 15 ml of pyridine is heated at 90 ° C. for 2 hours, the pyridine is evaporated and 100 ml of dichloromethane are added. and 200 mi of water acidified with hydrochloric acid. The insoluble substance obtained is combined with the substance dissolved in dichloromethane.

On lave les substances combinées à l'eau puis à l'héthanol on obtient 4,8 g de 1-(3,4,5-triméthoxyphényloarbamoyl)-5- fluorouracile fondant à 168-170"C (composé n0 6).The combined substances were washed with water and then with ethanol to give 4.8 g of 1- (3,4,5-trimethoxyphenyloarbamoyl) -5-fluorouracil, mp 168-170 ° C (compound 6).

RMN : 3,76 (3H, s, OCH3) 3,84-(6H, s, OCH3) 6,64 - 7,0 (2H, b, C6R2). NMR: 3.76 (3H, s, OCH3) 3.84- (6H, s, OCH3) 6.64 - 7.0 (2H, b, C6R2).

Exemple 7
On dissout 3,9 g de 5-fluorouracile dans 80 mi de pyridine, on refroidit à 500 et on injecte 4 g de phosgène.Example 7
3.9 g of 5-fluorouracil are dissolved in 80 ml of pyridine, cooled to 500 and 4 g of phosgene are injected.

Après agitation pendant 2 heures à 20 C, on refroidit la solution à 5 C, on ajoute peu à peu 5,8 g de 2,3,4-triméthoxy- benzylamine et 3 ml de triméthylamine et on porte la température à 2 C en 2 heures. Après séparation du précipité, on évapore la pyridine de la solution. On ajoute à la solution résiduelle de l'eau a-cidifiée par l'acide chlorhydrique et du dichlorométhane. On agite la solution, on évapore la couche de dichlorométhane, on recristallise le résidu dans le méthanol ; on obtient 4,5 g de 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl- carbamoyl)-5-fluorouracile fondant à 15900 (composé n 7).After stirring for 2 hours at 20 ° C., the solution is cooled to 5 ° C., 5.8 g of 2,3,4-trimethoxybenzylamine and 3 ml of trimethylamine are gradually added and the temperature is brought to 2 ° C. 2 hours. After separation of the precipitate, the pyridine is evaporated from the solution. Water a-cidified with hydrochloric acid and dichloromethane are added to the residual solution. The solution is stirred, the dichloromethane layer is evaporated, the residue is recrystallized from methanol; 4.5 g of 1- (2,3,4-trimethoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil are obtained, melting at 15900 (compound no. 7).

RMN : 2,74 (6H, s, CH3) 2,98 (3H, s, CH3) 4,48 (2H, d, CH2) 6,7-7,1 (2H, m, C6R2) 8,42 (H, d, C6-H) 9,56 (H, s, RH). NMR: 2.74 (6H, s, CH3) 2.98 (3H, s, CH3) 4.48 (2H, d, CH2) 6.7-7.1 (2H, m, C6R2) 8.42 ( H, d, C6-H) 9.56 (H, s, RH).

Exemple 8
On chauffe à 90 C pendant 2 heures un mélange de 2,12 g de 2-(3,4-diméthoxycyclohexyl)-éthylisocyanate, 1,5 g de 5-fluorouracile et 50 ml de pyridine. On refroidit la solution à 50 C et on évapore la pyrindine sous vide. On agite le résidu dans un mélange de 80 ml de dichlorométhane et 100 mi d'acide chlorhydrique dilué, on sèche la couche inférieure et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice on obtient 1,65 g de 1-(3,4-diméthoyxcyclohexyléthylcarbamoyl) 5-fluorouracile fondant à 12900 (composé n 8).Example 8
A mixture of 2.12 g of 2- (3,4-dimethoxycyclohexyl) -ethylisocyanate, 1.5 g of 5-fluorouracil and 50 ml of pyridine is heated at 90 ° C. for 2 hours. The solution is cooled to 50 ° C. and the pyrindine is evaporated off in vacuo. The residue is stirred in a mixture of 80 ml of dichloromethane and 100 ml of dilute hydrochloric acid, the lower layer is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel to give 1.65 g of 1- (3,4-dimethoyxcyclohexylethylcarbamoyl) 5-fluorouracil, melting at 12,900 (compound n 8).

RICIN 0,73-2,27 (9H, b, CH2) 2,77-3,40 (2H, b, CH2-NH) 3,30-3,57 (H, b, CHOCH3) 3,35 (6H, s, OCH3) 3,50-3,77 (H, b,
CHOCH3) 8,42 (H, d, C6-R) 9,20 (H, b, NHCO). RICIN 0.73-2.27 (9H, b, CH2) 2.77-3.40 (2H, b, CH2-NH) 3.30-3.57 (H, b, CHOCH3) 3.35 (6H , s, OCH3) 3.50-3.77 (H, b,
CHOCH3) 8.42 (H, d, C6-R) 9.20 (H, b, NHCO).

Exemple 9
On fait réagir 5,67 g de cyclopentylisocyanate avec 4,6 g de 5-fluorouracile dans 17 g de pyridine à 90 C pendant 2 heures puis on évapore la pyridine et on agite le résidu avec 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique dilué. On sèche la couche inférieure et on la concentre à sec.Example 9
5.67 g of cyclopentylisocyanate are reacted with 4.6 g of 5-fluorouracil in 17 g of pyridine at 90 C for 2 hours then the pyridine is evaporated and the residue is stirred with 100 ml of dichloromethane and 100 ml of acid. dilute hydrochloric acid. The lower layer is dried and concentrated to dryness.

On recristallise le résidu dans l'éthanol ; on obtient 8,3 g de i-cyclopentylcarbamoyl-5-fluorouracile fondant à 137 C (composé n 9). RMN : 1,00-2,28 (6H, b, CH) 3,56-4,12 (1H, b,
CH-NHCO) 8,40 (1H, d, C6-H) 8,68-9,08 (1H, b, NRCO) 9,48 (1H, b, N3-H).The residue is recrystallized from ethanol; 8.3 g of i-cyclopentylcarbamoyl-5-fluorouracil are obtained, melting at 137 ° C. (compound n 9). NMR: 1.00-2.28 (6H, b, CH) 3.56-4.12 (1H, b,
CH-NHCO) 8.40 (1H, d, C6-H) 8.68-9.08 (1H, b, NRCO) 9.48 (1H, b, N3-H).

Exemple 10
On prépare le 2,4-diméthoxycyclohexylisocyanate en traitant par le phosgène la 2,4-diméthoxycyclohexylamine obtenue elle-meme par réduction de la 2,4-diméthoxyaniline à l'aide d'hydrogène sous une pression de 110 atmosphères en présence d'oxyde de ruthénium'servant de catalyseur dans le méthanol. On fait réagir 9,2 g de cet isocyanate avec 6,8 g de 5-fluorouracile dans 30 mi de pyridine à 900C pendant 2 heures.Example 10
2,4-Dimethoxycyclohexylisocyanate is prepared by treating with phosgene the 2,4-dimethoxycyclohexylamine obtained itself by reduction of 2,4-dimethoxyaniline with the aid of hydrogen under a pressure of 110 atmospheres in the presence of oxide ruthenium as a catalyst in methanol. 9.2 g of this isocyanate are reacted with 6.8 g of 5-fluorouracil in 30 ml of pyridine at 900C for 2 hours.

Après évaporation de la pyridine, on chromatographie le résidu sur gel de silice ; on obtient deux isomères du 1-(2,4-diméthoxycyclohexylcarbamoyl)-5-fluorouracile en quantités respectives de 3,2 et 2,8 g. Les points de fusion respectifs sont de 122-125 C (composé n 10) et 128-130 C (composé n 11),
RMN : 0,7-2,50 (6H, b, CH2) 2,65 (H, s, NHCR) 3,58 (6H, s,
OCH3) 4,10-4,51 (H, s, CHOCH3) 8,38 (H, d, C6-H) 9,50 (H, d,
NHCO) 12,25 (H, b, N3-H).After evaporation of the pyridine, the residue is chromatographed on silica gel; two isomers of 1- (2,4-dimethoxycyclohexylcarbamoyl) -5-fluorouracil are obtained in respective amounts of 3.2 and 2.8 g. The respective melting points are 122-125 C (compound 10) and 128-130 C (compound 11),
NMR: 0.7-2.50 (6H, b, CH2) 2.65 (H, s, NHCR) 3.58 (6H, s,
OCH3) 4.10-4.51 (H, s, CHOCH3) 8.38 (H, d, C6-H) 9.50 (H, d,
NHCO) 12.25 (H, b, N3-H).

Exemple 11
On a obtenu d'autres dérivés du 1-carbamoyl-5-fluorouracile par le mode opératoire de l'exemple 8, en faisant varier la nature de l'isocyanate qu'on fait réagir avec le 5-fluorouracile. Ces composés sont identifiés dans le tableau 1 ci-après dans lequel on donne également le rendement, le point de fusion et le spectre de RMN des composés obtenus.

Example 11
Other 1-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives were obtained by the procedure of Example 8, varying the nature of the isocyanate which is reacted with 5-fluorouracil. These compounds are identified in Table 1 below in which the yield, the melting point and the NMR spectrum of the compounds obtained are also given.

<SEP> Tableau <SEP> 1
<tb> <SEP> R <SEP> M <SEP> N
<tb> 12 <SEP> # <SEP> 68,0 <SEP> 138 <SEP> 8,75 <SEP> (2H <SEP> t <SEP> CH2) <SEP> 3,78 <SEP> (2HY <SEP> t <SEP> CH2NH) <SEP> 3,78 <SEP> (6H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3,82 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> CH3)
<tb> <SEP> 6,50 <SEP> (2H <SEP> q <SEP> C6H2) <SEP> 8,35 <SEP> (H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8,92 <SEP> (H <SEP> s <SEP> NH)
<tb> 13 <SEP> # <SEP> 44,0 <SEP> 165 <SEP> 3,68 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3,77 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3,79 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCh3) <SEP> 4,35 <SEP> (2H <SEP> d <SEP> CH-2NHCO) <SEP> 6,61 <SEP> (Hs
<tb> <SEP> C6H) <SEP> 6,83 <SEP> (H <SEP> s <SEP> C6H) <SEP> 8,30 <SEP> (H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9,43 <SEP> (H.<SEP> t <SEP> NHCO) <SEP> 12,16 <SEP> (H <SEP> b <SEP> N3-H)
<tb> 14 <SEP> # <SEP> 73,0 <SEP> 166 <SEP> 3,90 <SEP> (9H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 4,50 <SEP> (2H <SEP> d <SEP> Cd2NHCO) <SEP> 7,52-7,68 <SEP> (2H <SEP> bs <SEP> (C6H2) <SEP> 8,36 <SEP> (H <SEP> d <SEP> C6-H)
<tb> <SEP> 9,32 <SEP> (H <SEP> b <SEP> NHCO)
<tb> 15 <SEP> # <SEP> 64,0 <SEP> 145 <SEP> 0,40-1,00 <SEP> (7H <SEP> b <SEP> CH2) <SEP> 0,89 <SEP> (9H <SEP> d <SEP> CH3) <SEP> 3,54- <SEP> 4,60 <SEP> (H <SEP> b <SEP> CHNHCO) <SEP> 8,50 <SEP> (H <SEP> d <SEP> C6-H)
<tb> <SEP> 9,03 <SEP> (H <SEP> # <SEP> NHCO)
<tb> 16 <SEP> # <SEP> 35,0 <SEP> 153 <SEP> 0,32-2,12 <SEP> (16H <SEP> b <SEP> CH2) <SEP> 3,76 <SEP> (H <SEP> b <SEP> CNHNCO), <SEP> 8,32H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8,88 <SEP> (H <SEP> b <SEP> NHCO)
<tb> 17 <SEP> # <SEP> 73,0 <SEP> 171 <SEP> 1,13-2,35 <SEP> (6H <SEP> b <SEP> CH2) <SEP> 3,00-3,56 <SEP> (2H <SEP> b <SEP> CH-O) <SEP> 3,30 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3,35 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3)
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<tb> 18 <SEP> # <SEP> 55,2 <SEP> 162 <SEP> 0,56-2,20 <SEP> (6H <SEP> b <SEP> CH2) <SEP> 0,88 <SEP> (3H <SEP> d <SEP> CH3) <SEP> 3,30-4,00 <SEP> (2H <SEP> b <SEP> OHNHCO, <SEP> CHOCH3) <SEP> 3,56
<tb> <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 8,33 <SEP> (H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9,38 <SEP> (H <SEP> b <SEP> NHCO) <SEP> 12,25 <SEP> (H <SEP> b <SEP> N3-H)
<tb> 19 <SEP> # <SEP> 60,1 <SEP> 164 <SEP> 0,90-1,93 <SEP> (6H <SEP> b <SEP> CH2) <SEP> 3,33 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCh3) <SEP> 3,42 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3,40-3,63 <SEP> (H <SEP> m <SEP> NHCH)
<tb> <SEP> 3,63-4,16 <SEP> (2H <SEP> m <SEP> CHOCH3) <SEP> 8,35 <SEP> (H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9,85 <SEP> (H <SEP> d <SEP> (NHCO)
<tb>

<SEP> Table <SEP> 1
<tb><SEP> R <SEP> M <SEP> N
<tb> 12 <SEP>#<SEP> 68.0 <SEP> 138 <SEP> 8.75 <SEP> (2H <SEP> t <SEP> CH2) <SEP> 3.78 <SEP> (2HY <SEP> t <SEP> CH2NH) <SEP> 3.78 <SEP> (6H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3.82 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> CH3)
<tb><SEP> 6.50 <SEP> (2H <SEP> q <SEP> C6H2) <SEP> 8.35 <SEP> (H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8, 92 <SEP> (H <SEP> s <SEP> NH)
<tb> 13 <SEP>#<SEP> 44.0 <SEP> 165 <SEP> 3.68 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3.77 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3.79 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCh3) <SEP> 4.35 <SEP> (2H <SEP> d <SEP> CH-2NHCO) <SEP> 6.61 <SEP> (Hs
<tb><SEP> C6H) <SEP> 6.83 <SEP> (H <SEP> s <SEP> C6H) <SEP> 8.30 <SEP> (H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9.43 <SEP> (H. <SEP> t <SEP> NHCO) <SEP> 12.16 <SEP> (H <SEP> b <SEP> N3-H)
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<SEP> Tableau <SEP> 2 <SEP> (suite)
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<SEP> Table <SEP> 2 <SEP> (continued)
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<SEP> Tableau <SEP> 1 <SEP> (suite)
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<SEP> Table <SEP> 1 <SEP> (continued)
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Tableau <SEP> 1 <SEP> (suite)
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Table <SEP> 1 <SEP> (continued)
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<tb>

<SEP> NMR
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<SEP> Tableau <SEP> 1 <SEP> (suite)
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<SEP> Table <SEP> 1 <SEP> (continued)
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<SEP> Tableau <SEP> 1 <SEP> (suite)
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<SEP> Table <SEP> 1 <SEP> (continued)
<tb><SEP> NMR
<tb> 55 <SEP>#<SEP> 37.4 <SEP> 38-41 <SEP> 0.72-1.24 <SEP> (7H <SEP> m <SEP> CH2CH2) <SEP> 1.20 <SEP> (3H <SEP> t <SEP> OCH2CH3) <SEP> 2.96-3.86 <SEP> (34H <SEP> CH-OCH3) <SEP> CH-OEt <SEP> CH2NHCO
<tb><SEP> 3.27 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 7.51, <SEP> 8.21 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6- h) <SEP> 9.09 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> NHCO)
<tb> 56 <SEP>#<SEP> 78.6 <SEP> 139-140 <SEP> 1.08-2.12 <SEP> (4H <SEP> bm <SEP> CH2CH2) <SEP> 3.16 <SEP> (2H <SEP> b <SEP> CH2NHCO) <SEP> 3.34 <SEP> (6H <SEP> s <SEP> CCH3) <SEP> 3.58 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> CCH3)
<tb><SEP> 3.80 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> CH-OCH3) <SEP> 3.94 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> CH-OCH3) <SEP> 4.42 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> CH-OCH3) <SEP> 8.37 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-h)
<tb><SEP> 10.05 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO)
<tb> 57 <SEP>#<SEP> 61.2 <SEP> 149-151 <SEP> 0.77-2.21 <SEP> (4H <SEP> m <SEP> CH2CH2) <SEP> 3.01 -4.21 <SEP> (4H <SEP> m <SEP> CH-OCH3 <SEP> CH-NHCO) <SEP> 3.40 <SEP> (5Hs <SEP> OCH3)
<tb><SEP> 3.60 <SEP> (3h <SEP> S <SEP> OCH3) <SEP> 8.37 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-h) <SEP> 9, 15 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO)
<tb> 58 <SEP>#<SEP> 62.2 <SEP> 126 <SEP> 1.12-2.30 <SEP> (7H <SEP> m <SEP> CH2CH2) <SEP> 2.96-3 , 92 <SEP> (5H <SEP> m <SEP> CH2-NHCO) <SEP> 3.40 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> O-CH3)
<tb><SEP> 3.45 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> O-CH3) <SEP> 3.53 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> O-CH3) <SEP> 8.45 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8.98 <SEP> $ 1h <SEP> b <SEP> NHCO)
<tb><SEP> 9.72 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> N3-H)
<tb> 59 <SEP>#<SEP> 82.1 <SEP> 117-118 <SEP> 0.88 <SEP> (3H <SEP> t <SEP> CH2CH3) <SEP> 1.16 <SEP> ( 4H <SEP> b <SEP> CH2CH2) <SEP> 1.68 <SEP> (9H <SEP> b <SEP> CH2CH2) <SEP> 3.80 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> CH- NHCO)
<tb><SEP> 8.22 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8.88 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> NHCO)
<tb>

<SEP> Tableau <SEP> 1 <SEP> (suite)
<tb> <SEP> Rende- <SEP> Point <SEP> de <SEP> RMN
<tb> <SEP> ment <SEP> fusion
<tb> <SEP> (%) <SEP> ( C)
<tb> 60 <SEP> # <SEP> (R) <SEP> 46,7 <SEP> 127-129 <SEP> 1,56, <SEP> (3H <SEP> d <SEP> CH-CH3) <SEP> 5,04 <SEP> (1Hdq <SEP> CH-NHCO) <SEP> 7,24 <SEP> (5H <SEP> s <SEP> Ph) <SEP> 8,36
<tb> <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9,42 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO)
<tb> 61 <SEP> # <SEP> (R) <SEP> 56,2 <SEP> 118-119 <SEP> 0,90-1,48 <SEP> (5H <SEP> m <SEP> CH2CH2) <SEP> 1,19 <SEP> (3H <SEP> d <SEP> CH-CH3) <SEP> 1,76 <SEP> (6H <SEP> b <SEP> CH2CH2)
<tb> <SEP> 8,44 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8,96 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO) <SEP> 9,62 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> N3-H)
<tb> 62 <SEP> # <SEP> (S) <SEP> 38,3 <SEP> 116-117 <SEP> 0,90-1,48 <SEP> (5H <SEP> m <SEP> CH2CH2) <SEP> 1,19 <SEP> (3H <SEP> d <SEP> CH-CH3) <SEP> 1,76 <SEP> (6H <SEP> b <SEP> CH2CH2)
<tb> <SEP> 8,44 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8,96 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO) <SEP> 9,62 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> N3-H)
<tb> 63 <SEP> # <SEP> # <SEP> 27,5 <SEP> 93-96 <SEP> 0,64-1,40 <SEP> (9H <SEP> bM <SEP> CH3) <SEP> 1,00-2,20 <SEP> (8H <SEP> b <SEP> CH2CH2) <SEP> 4,16 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> CHNHCO)
<tb> <SEP> 8,54 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9,18 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> NHCO)
<tb> 64 <SEP> # <SEP> # <SEP> 32,6 <SEP> 150-152 <SEP> 0,72-2,36 <SEP> (4H <SEP> bm <SEP> CH3) <SEP> 3,17 <SEP> (2H <SEP> m <SEP> NHCH <SEP> CHOCH3) <SEP> 3,37 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3)
<tb> <SEP> 3,39 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3,43 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3,62 <SEP> (1H <SEP> m <SEP> CHOCH3) <SEP> 4,44
<tb> <SEP> (1H <SEP> m <SEP> CHOCH3) <SEP> 8,38 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9,72 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO)
<tb> <SEP> Table <SEP> 1 <SEP> (continued)
<tb><SEP> Rende- <SEP> Point <SEP> of <SEP> RMN
<tb><SEP> ment <SEP> merge
<tb><SEP> (%) <SEP> (C)
<tb> 60 <SEP>#<SEP> (R) <SEP> 46.7 <SEP> 127-129 <SEP> 1.56, <SEP> (3H <SEP> d <SEP> CH-CH3) <SEP> 5.04 <SEP> (1Hdq <SEP> CH-NHCO) <SEP> 7.24 <SEP> (5H <SEP> s <SEP> Ph) <SEP> 8.36
<tb><SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9.42 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO)
<tb> 61 <SEP>#<SEP> (R) <SEP> 56.2 <SEP> 118-119 <SEP> 0.90-1.48 <SEP> (5H <SEP> m <SEP> CH2CH2) <SEP> 1.19 <SEP> (3H <SEP> d <SEP> CH-CH3) <SEP> 1.76 <SEP> (6H <SEP> b <SEP> CH2CH2)
<tb><SEP> 8.44 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8.96 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO) <SEP> 9, 62 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> N3-H)
<tb> 62 <SEP>#<SEP> (S) <SEP> 38.3 <SEP> 116-117 <SEP> 0.90-1.48 <SEP> (5H <SEP> m <SEP> CH2CH2) <SEP> 1.19 <SEP> (3H <SEP> d <SEP> CH-CH3) <SEP> 1.76 <SEP> (6H <SEP> b <SEP> CH2CH2)
<tb><SEP> 8.44 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 8.96 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO) <SEP> 9, 62 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> N3-H)
<tb> 63 <SEP>#<SEP>#<SEP> 27.5 <SEP> 93-96 <SEP> 0.64-1.40 <SEP> (9H <SEP> bM <SEP> CH3) <SEP > 1.00-2.20 <SEP> (8H <SEP> b <SEP> CH2CH2) <SEP> 4.16 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> CHNHCO)
<tb><SEP> 8.54 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9.18 <SEP> (1H <SEP> b <SEP> NHCO)
<tb> 64 <SEP>#<SEP>#<SEP> 32.6 <SEP> 150-152 <SEP> 0.72-2.36 <SEP> (4H <SEP> bm <SEP> CH3) <SEP > 3.17 <SEP> (2H <SEP> m <SEP> NHCH <SEP> CHOCH3) <SEP> 3.37 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3)
<tb><SEP> 3.39 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3.43 <SEP> (3H <SEP> s <SEP> OCH3) <SEP> 3.62 <SEP> (1H <SEP> m <SEP> CHOCH3) <SEP> 4.44
<tb><SEP> (1H <SEP> m <SEP> CHOCH3) <SEP> 8.38 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> C6-H) <SEP> 9.72 <SEP> (1H <SEP> d <SEP> NHCO)
<tb>

Dans les exemples qui suivent, on decrit des essais dans lesquels on a mis en évidence làctivité carcinostatique des composés selon l'invention. In the examples which follow, tests are described in which the carcinostatic activity of the compounds according to the invention has been demonstrated.

Exemple 12
On répartit des animaux d'expérience (souris BDF1) en deux groupes, un groupe d'essai et un groupe témoin, de 6 individus chacun ; chaque animal est soumis à implantation intrapéritonéale de 10 cellules du carcinome du poumon de Lewis.Example 12
Experimental animals (BDF1 mice) are divided into two groups, a test group and a control group, of 6 individuals each; each animal is subjected to intraperitoneal implantation of 10 Lewis lung carcinoma cells.

Les composés soumis aux essais sont mis en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 0,5% ; on administre par voie orale une quantité déterminée de la suspension obtenue à chaque animal du groupe d'essai, en continu, 3 fois par semaine.The compounds subjected to the tests are suspended in a 0.5% solution of carboxymethylcellulose; a determined quantity of the suspension obtained is administered orally to each animal of the test group, continuously, 3 times per week.

Pour les animaux du groupe d'essai, on calcule l'augmentation de la durée de survie par la formule suivante
Augmentation de la durée de survie (ADS%) = 3 T T x 100
T dans laquelle E est le nombre de jours observés avant décès
dans le groupe d'essai, et
T est le nombre de jours observés avant décès
dans le groupe témoin.For the animals of the test group, the increase in survival time is calculated by the following formula
Increase in survival time (ADS%) = 3 TT x 100
T where E is the number of days observed before death
in the test group, and
T is the number of days observed before death
in the control group.

On a soumis à cet essai 58 composés selon l'invention, les composés n 6 à 64 à des doses de 50 et 100 mg ; pour tous les composés examinés, L'RADS observée n'était pas inférieure à 10 et à 30 respectivement selon la dose. 58 compounds according to the invention were subjected to this test, compounds 6 to 64 in doses of 50 and 100 mg; for all compounds examined, the observed RADS was not less than 10 and 30, respectively, depending on the dose.

Exemple 13
On détermine 1'ADS sur des souris comme décrit dans l'exemple 12 avec les 5 composés n 1 à 5 selon l'invention, comparativement à deux composés connus,-le 1-(4-méthoxybenzylcarbamoyl)-5-fluorouracile (comparatif 1) et le 1-(4-éthoxy carbonyl-benzylcarbamoyl)-5-fluorouracile (comparatif 2).Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 ci-après.
Tableau 2 : Taux d'augmentation de la durée de survie en

Example 13
ADS is determined on mice as described in Example 12 with the 5 compounds 1 to 5 according to the invention, compared to two known compounds, -le 1- (4-methoxybenzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (comparative 1 ) and 1- (4-ethoxy carbonyl-benzylcarbamoyl) -5-fluorouracil (comparative 2). The results obtained are reported in Table 2 below.
Table 2: Rate of increase in survival time in

<tb> <SEP> Dose <SEP> mg/kg
<tb> ComposcéNo: <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb> Composé <SEP> No > ss
<tb> <SEP> l <SEP> 14 <SEP> 62 <SEP> 105
<tb> <SEP> 2 <SEP> 38 <SEP> 71 <SEP> 81
<tb> <SEP> 3 <SEP> 16 <SEP> % <SEP> 40 <SEP> * <SEP> 80
<tb> <SEP> 4 <SEP> 15 <SEP> 38 <SEP> 62
<tb> <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 50 <SEP> ::85
<tb> Compa- <SEP> i <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 24
<tb> ratif <SEP> 2 <SEP> 9 <SEP> 12 <SEP> -4
<tb>
Les agents carcinostatiques selon l'invention peuvent être utilisés sous la orme de compositions pour l'administration orale, c'est-à-dire de capsules, de comprimés, de granulés. et de sirops, et de compositions pour l'administration parentérale, c'est-à-dire de compositions pour injections, suppositoires et pommades. Ces compositions peuvent être préparées par les modes opératoires connus et avec des véhicules connus. La posologie quotidienne pour un adulte est de 100 à 700 mg et de préférence de 300 à 500 mg.<tb><SEP> Dose <SEP> mg / kg
<tb> ComposcéNo: <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb> Compound <SEP>No> ss
<tb><SEP> l <SEP> 14 <SEP> 62 <SEP> 105
<tb><SEP> 2 <SEP> 38 <SEP> 71 <SEP> 81
<tb><SEP> 3 <SEP> 16 <SEP>% <SEP> 40 <SEP> * <SEP> 80
<tb><SEP> 4 <SEP> 15 <SEP> 38 <SEP> 62
<tb><SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 50 <SEP> :: 85
<tb> Compa- <SEP> i <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 24
<tb> ratif <SEP> 2 <SEP> 9 <SEP> 12 <SEP> -4
<tb>
The carcinostatic agents according to the invention can be used in the form of compositions for oral administration, that is to say capsules, tablets, granules. and syrups, and compositions for parenteral administration, i.e., compositions for injections, suppositories and ointments. These compositions can be prepared by known procedures and with known vehicles. The daily dosage for an adult is 100 to 700 mg and preferably 300 to 500 mg.

Dans les exemples qui suivent, on décrit deux compositions thérapeutiques selon l'invention. In the examples which follow, two therapeutic compositions according to the invention are described.

Exemple 14
On introduit dans une capsule de gélatine un mélange de îOOmg du composé n 1, 100 mg du composé n0 53, 50 mg de lactose, 50 mg de fécule de pommes de terre et 10 au de cellulose cristalline. On administre 3 capsules par jour, une après chaque repas.Example 14
A mixture of 100 mg of compound # 1, 100 mg of compound # 53, 50 mg of lactose, 50 mg of potato starch and 10 mg of crystalline cellulose is introduced into a gelatin capsule. 3 capsules are administered per day, one after each meal.

Exemple 15
On chauffe 500 g de Witepsol w 35 à 600C, on ajoute peu à peu 100 g du composé n '2 et 100 g du composé nô 8 et on homogénéise. On refroidit le mélange à 400C et on coule dans le récipient de matière plastique d'une machine à remplir les suppositoires en refroidissant à 15 C. La posologie quotidienne est d'environ 300 à 600 mg. Example 15
500 g of Witepsol w 35 are heated to 600C, gradually added 100 g of compound No. 2 and 100 g of compound No. 8 and homogenized. The mixture is cooled to 400 ° C. and poured into the plastic container of a suppository filling machine while cooling to 15 ° C. The daily dosage is about 300 to 600 mg.

Claims

1. Derivatives of 5-fluorouracil substituted in position 1 by a carbamoyl group itself substituted with nitrogen, corresponding to the general formula

in which R1 represents a C1-CX alkyl group,

A represents a saturated or unsaturated ring containing 3 to 7 carbon atoms; each of the symbols R2, R3 and R4 represents, independently, a hydrogen or halogen atom or a group such as a C1-C6 alkoxy, alkyl in

C1-C6, C1-C6 alkylthio, C1-C6 alkoxycarbonyl, carboxyl, carboxamido, sulfonic acid, sulfonamido, acylamino, sulfonylamino, C1-C6 alkylsulfonyl, nitrile, nitro, acyloxy, phenyl or methylene-dioxy and each symbols m and n represent an integer ranging from 0 to 4.

2. Compounds of formula 1 according to claim 1, characterized in that R1 represents an allyl group in

C1-C2; A represents a saturated or unsaturated ring containing 3 to 6 carbon atoms, each of the symbols R2s R3 and R4 represents, independently, a hydrogen or halogen atom or a group such as a C1-C2 alkoxy group, alkyl in

C1-C3 to phenyl, m is an integer ranging from O to 3 and n is equal to O or 1.

3. Compounds of formula 1 according to claim 1, characterized in that A represents a cyclohexyl or phenyl ring, each of the symbols R2, R3 and R4 represents, independently, a group such as a C1-C6 alkoxy or alkyl group. C1-C6.

4. Compounds of formula 1 according to claim 1, characterized in that A represents a cyclohexyl ring, each of the symbols R2 and R3 represents, independently, a group such as an alkoxy group in C1-C6 or lower alkyl in C1-C6 in R4 represents a hydrogen atom.

5. Compounds of formula 1 according to claim 1, characterized in that A represents a cyclohexyl or phenyl ring, R2 represents a group such as an alkoxy group 'in

C1-C6, C1-C6 alkylthio, C1-C6 aicoxycarbonyleen, carboxyl, carboxamido, sulfonic acid, sulfonamido, acylamino, sulfonylamino, C1-C6 aikylsulfonyl, nitrile, nitro, acyloxy, phenyl or a halogen atom and each of symbols R3 and R4 represents a hydrogen atom.

6. Compounds of formula 1 according to claim 1, characterized in that A represents a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, butyrolactone or methylene-dioxycyclohexyl ring.

7. As new medicaments, useful in particular as carcinostatic agents, the compounds of formula 1 according to claim 1.

8. Therapeutic compositions containing as active component at least one compound according to any one of claims 1 to 6.

9. Forms of administration of the therapeutic compositions according to claim 8.