Procédé de séparation des isomères cis et trans d'un mélange d'isomères de cyclohexènes substitués
La présente invention est relative à un procédé de séparation des isomères cis et trans d'un mclange d'isomères de cyclohexènes basiques substitués de formule
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dans laquelle R1 et RS sont chacun un groupe alcoyle inférieur à chaîne linéaire ou ramifiée, par exemple methyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc.
ou bien Rt et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un système cyclique hétérocyclique, par exemple pyridyle, pyrrolidino, morpholino ou pipéridino, et K représente un groupe alcoyle inférieur à chaîne linéaire ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc., procédé selon lequel on fait réagir le mélange isomère de cyclohexènes basiques substitués avec une solution aqueuse de chlorure de zinc. L'isomère cis forme, avec le chlorure de zinc, un complexe qui précipite à partir de la solution. L'isomère trans reste en solution; c'est ainsi qu'on sépare de façon appropriee les fractions d'isomère cis pur et d'isomère trans pur.
Dans le brevet spécial de Médicament en France No 5978 M on a décrit les cyclohexènes basiques substitués nouveaux définis ci-dessus ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
Ce brevet décrit qu'on peut préparer de nouveaux cyclohexènes 'basiques substitués, de formule
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en traitant un composé de formule
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avec un compose de formule
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R1, R2 et RS ayant les significations prscitées.
Cette réaction donne un produit qui est un mélange de deux composés isomères, le 3-cis-R1R2 amino-4-phé nyl-4-cis-COOR3-A9-cyclohexène et le 3-trans-R,R2 ami no-4-phényl-4-trans-COOR3-lli-cyclohexèn
On peut représenter l'isomère cis de ce composé par la formule
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et l'isomère trans par la formule:
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Les composés décrits présentent de puissantes propriétés analgésiques chez les mammifères et sont utiles comme analgésiques. Ils représentent une classe remarquable d'analgésiques à cause de leur toxicité relativement faible et de l'absence de réactions secondaires. Par exemple, ils ne présentent pas d'effets paralysants sur le système gastro-intestinal et n'ont pas d'effet dépresseur sur le système respiratoire.
Ces effets secondaires sont couramment observés lorsqu'on administre des analgésiques narcotiques tels que la mépéridine. Pour utiliser ces composés comme analgésiques, on les associe à des véhicules pharmaceutiques connus, tels que lactose, eau, alcool, etc., afin de préparer des formes dosées telles que comprimés, solutions pour injections, élixirs, etc. Ces composés peuvent être administrés per os à des mammifères tels que rats, lapins, chats, chiens, etc., à une dose d'environ 15 mg/kg à environ 50 mg/kg et, -de préférence, d'environ 24 mg/kg de poids corporel. Par exemple, une dose d'environ 20 à 40 mg/kg produit une analgésie nette chez le chien.
Une méthode éventuelle de séparation et d'isolement des isomères cis et trans à partir du mélange isomère est déjà décrit dans le B.S.M. précité. Cette méthode met en jeu la formation des chlorhydrates des isomères cis et trans. On cristallise les chlorhydrates dans un mélange solvant d'acétate d'éthyle et de méthyl éthyl cétone.
Comme le 1,5 hydrate de l'isomère cis est moins soluble dans le mélange de solvants que l'isomère trans, on ajoute au mélange solvant acétate d'éthyle/méthyl éthyl cétone une quantité suffisante d'eau pour l'obtention du 1,5 hydrate de l'isomère cis. L'isomère cis précipite à partir de la solution sous la forme de son hydrate. L'isomère trans restant dans la solution peut être recueilli en chassant le solvant de la solution. Bien que cette méthode de séparation des isomères soit acceptable, la présente invention decrit un procédé de séparation des isomères qui est plus utile pour la préparation massive des nouveaux composés de cyclohexène.
Ce sont les isomères trans des composés décrits dans le B.S.M. qui présentent l'activité analgésique la plus puissante, ce qui rend impératif de découvrir un procédé approprié de séparation des isomères cis et trans.
La présente invention est donc relative à un nouveau procédé de séparation des isomères cis et trans du mélange réactionnel tel qu'obtenu lors de la mise en oeuvre du procédé décrit dans le B.S.M. précité. Selon ce procédé, le mélange de bases isomériques cis-trans des cyclohexènes basiques substitués est dissous dans un acide minéral fort, l'acide chlorhydrique par exemple, et le pH de la solution est ajusté à une valeur d'environ 2,5 à 3,5. On ajoute progressivement, à cette solution acide, une solution aqueuse contenant de 15 à 40 /o et, de préférence, environ 20 < )/o- de chlorure de zinc, jusqu'à ce que ces cristaux d'un complexe de chlorure de zinc commencent à apparaître.
L'isomère cis réagit spécifiquement avec le chlorure de zinc en donnant un complexe constitué par le chlorure de zinc et l'isomère cis. Ce complexe se sépare par précipitation de la solution isomère cis-trans. L'isomère trans ne réagit pas avec le chlorure de zinc et, en conséquence, reste dissous dans la solution acide. C'est ainsi qu'on peut séparer un complexe insoluble de chlorure de zinc et de l'isomère cis de l'isomère trans soluble, par filtration.
On peut recueillir l'isomère cis pur, à partir du complexe de zinc, en ajoutant au complexe un solvant organique tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, ou du benzène contenant de 10 à 20 t /o d'acétate d'éthyle, le solvant préféré étant le chloroforme. Puis on alcalinise le complexe à l'aide d'une base forte, par exemple à l'aide d'ammoniaque concentrée, afin d'obtenir un pH d'environ 8,5 à 9,5. On obtient l'isomère cis à partir de la phase organique de la solution obtenue, en séparant la phase organique à partir de laquelle on recueille l'isomère cis par fractionnement.
Pour obtenir I'isomère trans pur à partir de la solution acide, on peut ajouter un solvant organique, de préférence le chloroforme, à la solution contenant l'isomère, et on alcalinise la solution, de préférence à l'aide d'ammoniaque aqueuse concentrée. On obtient l'isomère trans pur à partir du mélange alcalin en dissolvant le résidu organique dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diméthyl cétone, en ajoutant une solution concentrée d'acide chlorhydrique gazeux, afin d'obtenir un pH d'environ 3,5 à 4. Le chlorhydrate de l'isomère trans pur se sépare par précipitation de la solution acide, d'où on le recueille par filtration et recristallisation.
On peut appliquer le procédé selon l'invention à la préparation de quantités supplémentaires de l'isomère trans, car il s'est avéré que l'isomère cis peut subir une transposition en un mélange d'isomères cis et trans.
Selon cette application, on transpose en ledit mélange d'isomères l'isomère cis obtenu précédemment et on sépare le mélange, à nouveau, en isomères cis et trans par le procédé selon l'invention. Pour ce faire, on chauffe la base cis pure, pendant un temps pouvant atteindre 3 heures, à une température d'environ 150 à 1600 C, de préférence de 1550 C, sous azote, en présence de dicyclohexylamine, d'hydroquinone ou de a-naphtylamine. Cette réaction donne un mélange qui est constitué à 25 à 30 oxo par l'isomère trans pur. Lorsqu'on effectue cette transposition, il est essentiel d'observer exactement les températures précitées.
A une température inférieure à 1500 C, le rapport d'isomérisation décroît très rapidement vers des valeurs très basses, tandis qu'à une température supérieure à 1600 C il se forme des produits de décomposition à partir du composé trans thermo-sensible.
Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1
Dans un récipient de 250 litres, en acier inoxydable,
on dissout 12,0 kg (44 moles) d'un mélange de bases isomères de 3-cis diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy 81-cyclohexène et de 3 -trans-diméthylamino-4-phényl-4 trans-carbéthoxy-At-cyclohexène dans 50 litres d'HCl
1N; puis on dilue la solution jusqu'à 70 litres, et on l'amène à un pH de 2,5 à 3,5. On ajoute progressivement, en agitant, 25 litres d'une solution de 6 kg de ZnCL2 dans 30 litres d'eau. Puis on ensemence la solution avec des cristaux du complexe de zinc. Dès que la cristallisation débute, on ajoute le restant de la solution de chlorure de zinc. On agite le mélange pendant au moins une heure à température ambiante, et pendant une heure à 00 C.
Puis on le filtre sous une pression élevée. Le complexe de zinc de 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis- carbéthoxy-At-cyclohexène pèse 10,6 kg après séchage à l'air (poids humide 16 kg). Puis on verse la phase aqueuse, en agitant, dans un mélange de 15 litres de solution aqueuse concentrée (25 à 270/o) de NH3 et de 5 litres d'eau, on ajoute 25 litres de chloroforme et on mélange soigneusement la solution.
On lave la phase chloroformique, deux fois, à l'eau, dans une ampoule à décanter, et on sèche avec KBCO3. Après filtration, on sépare le chloroforme par distillation, et on dissout le résidu dans un mélange de 8 litres d'acétate d'éthyle et d'un litre d'acétone, puis on amène à un pH de 3,5 à 4 à l'aide d'une solution 4 molaire d'HCl gazeux dans l'acétate d'éthyle. La précipitation du 3-trans-diméthyl amino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-At-cyclohexène commence au bout d'un court laps de temps. On laisse reposer jusqu'à ce que le mélange atteigne la température ambiante, on sépare les cristaux par filtration, puis on les recristallise dans 35 à 40 litres de toluène. Rendement: 2,6 kg de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-transcarbéthoxy-A1-cyclohexène. P.F. 152-1530 C.
Exemple 71
On ajoute 25 g de dicyclohexylamine à 5 kg de 3-cisdiméthylamino -4-phényl-4-cis-carbéthoxy-At-cyclohexène obtenu selon l'exemple I; après avoir rempli le ballon de réaction avec de l'azote, on chauffe le contenu du ballon, pendant 3 heures, jusqu'à 1550 C. On refroidit le produit de la réaction et on le verse dans 24 litres d'HCl 2N, tout en agitant. On élimine les produits neutres par extraction à l'aide de benzène. Puis on sépare les isomères comme décrit à l'exemple I. Rendement: 1 kg (valeur moyenne) de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-car béthoxy- A1-cyclohexène.HCL P.F. 152-153 C.
Une étude pharmacologique complète sur le 3-trans
diméthylamino - 4 - phényl -4- trans-carbéthoxy-A-cyclo- hexène (éthyl-trans-3-(diméthylamino)-4-phényl-1-cyclo- hexène-4-carboxylate) comprenant les données relatives (1) à la toxicité aiguë, (2) à l'effet analgésique, (3) à l'effet sur la respiràtion et (4) à l'effet sur les muscles
involontaires est incluse dans le B.S.M. précité, particulièrement à l'exemple 4.
REVENDICATION I'
Procédé de séparation des isomères cis et trans d'un mélange d'isomères de cyclohexènes substitués de formule
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dans laquelle RX et R2 sont des groupes alcoyle inférieur ou forment, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un système cyclique hétérocyclique, et R3 est un alcoyle inférieur comprenant les stades suivants:
(a) on prépare une solution du mélange d'isomères ci-dessus dans un acide minéral fort;
(b) on ajoute une solution aqueuse contenant de 15 à 40lao de chlorure de zinc à la solution ainsi formée afin d'obtenir un complexe chlorure de zinc-isomère cis;
(c) on sépare le complexe chlorure de zinc-isomère cis du mélange résultant, et
(d) on recueille l'isomère trans à partir de ladite solution.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que l'acide minéral fort est HCl 1N.
2. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que ladite solution du mélange d'isomères, au stade (a), a un pH d'environ 2,5 à 3,5.
3. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on isole l'isomère cis pur du complexe chlorure de zinc-isomère cis en (a) formant une solution du complexe dans une base forte en présence d'un solvant organique, (b) séparant la phase organique de la solution et (c) séparant l'isomère cis à partir de la phase organique.
4. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que la base forte est de l'ammoniaque concentrée.
5. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce que le solvant organique est le chloroforme.
6. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on recueille l'isomère trans pur à partir de ladite solution en (a) ajoutant une quantité suffisante d'une base forte pour obtenir un pH d'environ 8,5 à 9,5 à la solution contenant l'isomère trans, en présence d'un solvant organique, (b) séparant la phase organique du mélange réactionnel et (c) recueillant l'isomère trans pur à partir de la phase organique.
REVENDICATION II
Application du procédé selon la revendication I à la préparation de quantités supplémentaires de l'isomère trans, caractérisée en ce que l'on transpose en un mélange d'isomères cis et trans l'isomère cis obtenu par le procédé selon la revendication I et qu'on sépare le mélange, à nouveau, en isomères cis et trans par ledit procédé.
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